Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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NAMZARIC est indiqué pour le traitement de la démence modérée à sévère du type d'Alzheimer chez les patients stabilisés à 10 mg de chlorhydrate de dodépézil une fois par jour.
Dosage recommandé
La dose recommandée de NAMZARIC est de 28 mg / 10 mg une fois par jour.
Pour les patients stabilisés sous Donepezil et non actuellement sous Memantine
Pour les patients stabilisés sous dopézil chlorhydrate 10 mg et non actuellement sous chlorhydrate de mémantine, la dose initiale recommandée de NAMZARIC est de 7 mg / 10 mg, prise une fois par jour le soir. La dose doit être augmentée par incréments de 7 mg du composant chlorhydrate de mémantine jusqu'à la dose d'entretien recommandée de 28 mg / 10 mg une fois par jour. L'intervalle minimum recommandé entre les augmentations de dose est d'une semaine. La dose ne doit être augmentée que si la dose précédente a été bien tolérée. La dose maximale est de 28 mg / 10 mg une fois par jour.
Pour les patients stabilisés à la fois sur Donepezil et Memantine
Les patients se sont stabilisés sous chlorhydrate de mémantine (10 mg deux fois par jour ou 28 mg à libération prolongée une fois par jour) et le chlorhydrate de donépézil 10 mg une fois par jour peut être remplacé par NAMZARIC 28 mg / 10 mg, pris une fois par jour le soir. Les patients doivent commencer NAMZARIC le jour suivant la dernière dose de chlorhydrate de mémantine et de chlorhydrate de donépézil administrés séparément.
Si un patient manque une seule dose de NAMZARIC, la dose suivante doit être prise comme prévu, sans doubler la dose.
Informations administratives
NAMZARIC peut être pris avec ou sans nourriture. Les gélules de NAMZARIC peuvent être prises intactes ou peuvent être ouvertes, saupoudrées sur de la compote de pommes et avalées sans mâcher. Le contenu entier de chaque capsule NAMZARIC doit être consommé; la dose ne doit pas être divisée.
Sauf lorsqu'elles sont ouvertes et saupoudrées sur de la compote de pommes, comme décrit ci-dessus, les gélules NAMZARIC doivent être avalées entières. Les gélules NAMZARIC ne doivent pas être divisées, mâchées ou écrasées.
Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
Pour les patients stabilisés sous Donepezil et non actuellement sous Memantine
Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 5-29 ml / min, basée sur l'équation de Cockcroft-Gault) stabilisée sur le chlorhydrate de donépézil 10 mg une fois par jour et non actuellement sur le chlorhydrate de mémantine, la dose initiale recommandée de NAMZARIC est de 7 mg / 10 mg pris une fois par jour le soir. La dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 14 mg / 10 mg une fois par jour le soir après un minimum d'une semaine.
Pour les patients stabilisés à la fois sur Donepezil et Memantine
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère, stabilisés sous chlorhydrate de mémantine (5 mg deux fois par jour ou 14 mg à libération prolongée une fois par jour) et chlorhydrate de donépézil 10 mg une fois par jour, peuvent être passés à NAMZARIC 14 mg / 10 mg, pris une fois par jour le soir.
NAMZARIC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de mémantine, au chlorhydrate de dodépézil, aux dérivés de pipéridine ou à tout excipient utilisé dans la formulation.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Anesthésie
Le chlorhydrate de donepezil, un ingrédient actif de NAMZARIC, en tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d'exagérer la relaxation musculaire de type succinylcholine pendant l'anesthésie.
Conditions cardiovasculaires
En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vaginaux sur les nœuds sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire. Cet effet peut se manifester par une bradycardie ou un bloc cardiaque chez les patients présentant et sans anomalies connues de conduction cardiaque sous-jacente. Des épisodes syncopaux ont été rapportés en association avec l'utilisation du chlorhydrate de dodépézil, un ingrédient actif de NAMZARIC
Maladie d'Ulcère Peptique et saignement gastro-intestinal
Grâce à leur action primaire, les inhibiteurs de la cholinestérase devraient augmenter la sécrétion d'acide gastrique en raison de l'augmentation de l'activité cholinergique. Les études cliniques sur le chlorhydrate de dodépézil à une dose de 5 mg / jour à 10 mg / jour n'ont montré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l'incidence de l'ulcère gastro-duodénal ou des saignements gastro-intestinaux. Les patients traités par NAMZARIC doivent être étroitement surveillés pour détecter les symptômes de saignement gastro-intestinal actif ou occulte, en particulier ceux à risque accru de développer des ulcères, par ex., ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux qui reçoivent des anti-inflammatoires non stéroïdiens concomitants (AINS).
Nausées et vomissements
Il a été démontré que le chlorhydrate de donepezil, un ingrédient actif de NAMZARIC, lorsqu'il est initié, en raison prévisible de ses propriétés pharmacologiques, produit de la diarrhée, des nausées et des vomissements. Bien que dans la plupart des cas, ces effets aient été légers et transitoires, durant parfois une à trois semaines, et se soient résolus lors de l'utilisation continue du chlorhydrate de dodépézil, les patients doivent être étroitement surveillés au début du traitement.
Conditions génito-urinaires
Bien qu'il n'ait pas été observé dans les essais cliniques sur le chlorhydrate de dodépézil, un ingrédient actif de NAMZARIC, les cholinomimétiques peuvent provoquer une obstruction de l'écoulement de la vessie.
Les conditions qui augmentent le pH urinaire peuvent diminuer l'élimination urinaire de la mémantine, un ingrédient actif de NAMZARIC, entraînant une augmentation des taux plasmatiques de mémantine.
Convulsions
Les cholinomimétiques, y compris le chlorhydrate de dodépézil, un ingrédient actif de NAMZARIC, auraient un certain potentiel de provoquer des convulsions généralisées. Cependant, l'activité convulsive peut également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
Conditions pulmonaires
En raison de leurs actions cholinomimétiques, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec soin aux patients ayant des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Informations posologiques
- Demandez aux patients et aux soignants de ne prendre NAMZARIC qu'une fois par jour le soir, comme prescrit.
- Si un patient manque une seule dose de NAMZARIC, ce patient ne doit pas doubler la dose suivante. La prochaine dose doit être prise comme prévu.
- Demandez aux patients et aux soignants que les gélules NAMZARIC doivent être avalées entières. Alternativement, les capsules NAMZARIC peuvent être ouvertes et saupoudrées sur de la compote de pommes et tout le contenu doit être consommé. Les gélules ne doivent pas être divisées, mâchées ou écrasées. Avertir les patients et les soignants de ne pas utiliser de capsules de NAMZARIC endommagées ou présentant des signes de falsification.
Effets indésirables courants
Informez les patients et les soignants que NAMZARIC peut provoquer des maux de tête, de la diarrhée, des étourdissements, de l'anorexie, des vomissements, des nausées et une ecchymose.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Memantine
Il n'y avait aucun signe de cancérogénicité dans une étude orale de 113 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (7 fois la dose de mémantine à la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de NAMZARIC [28 mg / 10 mg] sur une base mg / m²). Il n'y avait également aucun signe de cancérogénicité chez le rat administré par voie orale jusqu'à 40 mg / kg / jour pendant 71 semaines, suivi de 20 mg / kg / jour (14 et 7 fois le MRHD sur une base de mg / m², respectivement) à 128 semaines.
La mémantine n'a produit aucune preuve de potentiel génotoxique lorsqu'elle a été évaluée dans le in vitro S. typhimurium ou E. coli test de mutation inverse, an in vitro test d'aberration chromosomique chez les lymphocytes humains, test cytogénétique in vivo pour les dommages chromosomiques chez le rat et test du micronoyau chez la souris in vivo. Les résultats étaient équivoques dans un in vitro test de mutation génique utilisant des cellules chinoises de hamster V79.
Aucune altération de la fertilité ou des performances de reproduction n'a été observée chez les rats administrés jusqu'à 18 mg / kg / jour (6 fois la dose de mémantine au MRHD de NAMZARIC en mg / m²) par voie orale à partir de 14 jours avant l'accouplement par gestation et lactation chez les femelles, ou pendant 60 jours avant l'accouplement chez les mâles.
Donepezil
Aucun signe de potentiel cancérogène n'a été obtenu dans une étude de cancérogénicité de 88 semaines sur le donépézil menée chez la souris à des doses orales allant jusqu'à 180 mg / kg / jour (environ 90 fois la dose de donépézil au MRHD de NAMZARIC en mg / m²) ou dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 30 mg / kg / jour (environ 30 fois la dose de donépézil au MRHD de NAMZARIC en mg / m²).
Donepezil était négatif dans une batterie de tests de génotoxicité (in vitro mutation inverse bactérienne, in vitro lymphome de souris tk, aberration chromosomique in vitro et micronoyau de souris in vivo).
Donepezil n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 10 fois la dose de donépézil au MRHD de NAMZARIC en mg / m²) lorsqu'il a été administré à des mâles et des femelles avant et pendant l'accouplement et se poursuivant chez les femelles par implantation.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de NAMZARIC ou de ses principes actifs (chlorhydrate de mémantine et chlorhydrate de donépézil) chez la femme enceinte. Des effets sur le développement (mortalité et diminution du poids corporel et ossification squelettique) ont été observés chez la progéniture de rats ayant reçu de la mémantine ou du donépézil pendant la grossesse à des doses associées à une toxicité maternelle minimale. Ces doses sont plus élevées que celles utilisées chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de NAMZARIC
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Données
Données animales
Chlorhydrate de mémantine
L'administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) à des rats pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution de l'ossification squelettique chez les fœtus à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg) est de 2 fois la dose de mémantine à la dose quotidienne humaine recommandée (RHD) de NAMZARIC (28 mg de mémantine / 10 mg de donépézil) sur une surface corporelle ( mg / m²).
L'administration orale de mémantine à des lapins (3, 10 ou 30 mg / kg / jour) pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun effet néfaste sur le développement. La dose la plus élevée testée est d'environ 20 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m. Chez le rat, la mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) a été administrée par voie orale avant et tout l'accouplement et, chez la femelle, pendant la période d'organogenèse ou tout au long de la lactation jusqu'au sevrage. Une diminution de l'ossification squelettique chez les fœtus et une diminution du poids corporel chez les chiots ont été observées à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée pour les effets indésirables sur le développement (6 mg / kg / jour) est de 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m².
L'administration orale de mémantine (2, 6 ou 18 mg / kg / jour) à des rats, de la gestation tardive tout au long de la lactation au sevrage, a entraîné une diminution du poids des petits à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (6 mg / kg / jour) est d'environ 2 fois la dose de mémantine au RHD de NAMZARIC en mg / m².
Chlorhydrate de Donepezil
L'administration orale de donépézil à des rats et des lapins pendant la période d'organogenèse n'a entraîné aucun effet néfaste sur le développement. Les doses les plus élevées (16 et 10 mg / kg / jour, respectivement) étaient d'environ 15 et 7 fois, respectivement, la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC en mg / m².
L'administration orale de donépézil (1, 3 ou 10 mg / kg / jour) à des rats pendant la gestation tardive et tout au long de la lactation au sevrage a entraîné une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité de la progéniture à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet plus élevée (3 mg / kg / jour) est d'environ 3 fois la dose de donépézil au RHD de NAMZARIC en mg / m².
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a pas de données sur la présence de mémantine ou de donépézil dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du NAMZARIC ou de ses métabolites sur la production laitière.
Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour NAMZARIC et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de NAMZARIC ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de NAMZARIC chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
La mémantine n'a pas démontré son efficacité dans deux études cliniques contrôlées de 12 semaines sur 578 patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans souffrant de troubles du spectre autistique (TSA), y compris l'autisme, le trouble d'Asperger et le trouble de développement pervasif - Non spécifié ailleurs (PDD-NOS). La mémantine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou de plus de 12 ans. Le traitement par la mémantine a été initié à 3 mg / jour et la dose a été augmentée à la dose cible (en fonction du poids) à la semaine 6. Des doses orales de gélules de mémantine 3, 6, 9 ou 15 mg à libération prolongée ont été administrées une fois par jour à des patients ayant des poids <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg et ≥ 60 kg, respectivement.
Dans une étude parallèle randomisée en double aveugle de 12 semaines contrôlée contre placebo (étude A) chez des patients autistes, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans le score brut total de l'échelle de réactivité sociale (SRS) entre les patients randomisés en mémantine (n = 54) et ceux randomisés pour le placebo (n = 53). Dans une étude de sevrage randomisé enrichi en répondeurs de 12 semaines (étude B) chez 471 patients atteints de TSA, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la perte des taux de réponse thérapeutique entre les patients randomisés pour rester sous mémantine à dose complète (n = 153) et ceux randomisés pour passer au placebo (n = 158).
Le profil de risque global de la mémantine chez les patients pédiatriques était généralement cohérent avec le profil de risque connu chez les adultes.
Dans l'étude A, les effets indésirables du groupe mémantine (n = 56) qui ont été rapportés chez au moins 5% des patients et au moins le double de la fréquence du groupe placebo (N = 58) sont répertoriés dans le tableau 3:
Tableau 3: Étude A Effets indésirables fréquemment rapportés avec une fréquence ≥ 5% et deux fois celle de Placebo
Réaction indésirable | Memantine N = 56 | Placebo N = 58 |
Toux | 8,9% | 3,4% |
Grippe | 7,1% | 3,4% |
Rhinorrhée | 5,4% | 0% |
Agitation | 5,4% | 1,7% |
Arrêts dus à des effets indésirablesa | ||
Agression | 3,6% | 1,7% |
Irritabilité | 1,8% | 3,4% |
a Effets indésirables signalés entraînant l'arrêt de la traitement chez plus d'un patient dans l'un ou l'autre groupe de traitement. |
Les effets indésirables signalés chez au moins 5% des patients dans l'étude ouverte de 12 à 48 semaines pour identifier les intervenants à s'inscrire à l'étude B sont répertoriés dans le tableau 4:
Tableau 4: Étude de plomb-in à étiquette ouverte de 12 à 48 semaines pour étudier B Effets indésirables fréquemment rapportés avec une fréquence ≥ 5%
Réaction indésirable | Memantine N = 903 |
Maux de tête | 8,0% |
Nasopharyngite | 6,3% |
Pyrexia | 5,8% |
Irritabilité | 5,4% |
Arrêts dus à des effets indésirablesa | |
Irritabilité | 1,2% |
Agression | 1,0% |
aIncidence d'au moins 1% des effets indésirables conduisant à un arrêt prématuré. |
Dans l'étude de sevrage randomisée (étude B), l'effet indésirable chez les patients randomisés vers le placebo (n = 160) et signalé chez au moins 5% des patients et au double de la fréquence du groupe de traitement par mémantine à dose complète (n = 157) était irritabilité (5,0% contre 2,5%).
Dans une étude sur des animaux juvéniles, des rats juvéniles mâles et femelles ont reçu de la mémantine (15, 30 et 45 mg / kg / jour) à partir du jour postnatal (PND) 14 à PND 70. Le poids corporel a été réduit à 45 mg / kg / jour. Des retards dans la maturation sexuelle ont été notés chez les rats mâles et femelles à des doses ≥ 30 mg / kg / jour. La mémantine a induit des lésions neuronales dans plusieurs zones du cerveau à PND 15 et 17 à des doses ≥ 30 mg / kg / jour. Une toxicité comportementale (diminution du pourcentage de l'habituation auditive au sursaut) a été observée chez les animaux du groupe de dose de 45 mg / kg / jour. La dose de 15 mg / kg / jour a été considérée comme le niveau sans effet nocif observé (NOAEL) pour cette étude.
Dans une deuxième étude de toxicité chez le rat juvénile, des rats juvéniles mâles et femelles ont reçu de la mémantine (1, 3, 8, 15, 30 et 45 mg / kg / jour) à partir du jour postnatal (PND) 7 à PND 70. En raison de la mortalité précoce liée à la mémantine, les groupes de dose de 30 et 45 mg / kg / jour ont été arrêtés sans autre évaluation. L'apoptose induite par la mémantine ou la dégénérescence neuronale dans plusieurs zones du cerveau sur PND 8, 10 et 17 à une dose de 15 mg / kg / jour. La DSENO pour l'apoptose et la dégénérescence neuronale était de 8 mg / kg / jour. Une toxicité comportementale (effets sur l'activité motrice, l'habituation auditive au sursaut, l'apprentissage et la mémoire) a été notée à des doses ≥ 3 mg / kg / jour pendant le traitement, mais n'a pas été observée après l'arrêt du médicament. Par conséquent, la dose de 1 mg / kg / jour a été considérée comme la DSENO pour l'effet neurocomportemental dans cette étude.
Utilisation gériatrique
Chlorhydrate de mémantine
La majorité des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont 65 ans et plus. Dans l'étude clinique sur le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée, l'âge moyen des patients était d'environ 77 ans; plus de 91% des patients avaient 65 ans et plus, 67% avaient 75 ans et plus et 14% avaient 85 ans et plus. Les données d'efficacité et d'innocuité présentées dans la section des essais cliniques ont été obtenues auprès de ces patients. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la plupart des événements indésirables rapportés par les patients ≥ 65 ans et <65 ans.
Chlorhydrate de Donepezil
L'âge moyen des patients inscrits aux études cliniques avec le chlorhydrate de donépézil était de 73 ans; 80% de ces patients avaient entre 65 et 84 ans et 49% des patients de 75 ans et plus. Les données d'efficacité et d'innocuité présentées dans la section des essais cliniques ont été obtenues auprès de ces patients. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la plupart des événements indésirables rapportés par les patients ≥ 65 ans et <65 ans.
Insuffisance rénale
Une réduction de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. NAMZARIC n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage.
- Conditions cardiovasculaires
- Maladie d'Ulcère Peptique et saignement gastro-intestinal
- Nausées et vomissements
- Conditions génito-urinaires
- Convulsions
- Conditions pulmonaires
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Chlorhydrate de mémantine
Le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée a été évalué dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo chez 676 patients atteints de démence modérée à sévère du type Alzheimer (341 patients traités par la dose de mémantine 28 mg / jour et 335 patients traités par placebo) pour un traitement période jusqu'à 24 semaines. Parmi les patients randomisés, 236 traités avec de la mémantine 28 mg / jour et 227 traités avec un placebo étaient sous une dose stable de donépézil pendant 3 mois avant le dépistage.
Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec le chlorhydrate de mémantine
Dans l'essai clinique contrôlé par placebo de chlorhydrate de mémantine à libération prolongée, la proportion de patients dans le groupe de dose de 28 mg / jour de chlorhydrate de mémantine et dans le groupe placebo qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 10% et 6%, respectivement. L'effet indésirable le plus courant dans le groupe traité par chlorhydrate de mémantine à libération prolongée qui a conduit à l'arrêt du traitement était des étourdissements, à un taux de 1,5%.
Effets indésirables les plus courants avec le chlorhydrate de mémantine
Les effets indésirables les plus courants avec le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère, définis comme ceux survenant à une fréquence d'au moins 5% dans le groupe de chlorhydrate de mémantine à libération prolongée et à une fréquence plus élevée que le placebo, étaient maux de tête , diarrhée et étourdissements.
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus à une incidence ≥ 2% dans le groupe traité à libération prolongée du chlorhydrate de mémantine et survenus à un taux supérieur au placebo.
Tableau 1: Effets indésirables avec chlorhydrate de mémantine à libération prolongée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère
Réaction indésirable | Placebo (n = 335)% | Chlorhydrate de mémantine à libération prolongée 28 mg (n = 341)% |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 4 | 5 |
Constipation | 1 | 3 |
Douleur abdominale | 1 | 2 |
Vomissements | 1 | 2 |
Infections et infestations | ||
Grippe | 3 | 4 |
Enquêtes | ||
Augmentation du poids | 1 | 3 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||
Douleurs au dos | 1 | 3 |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 5 | 6 |
Vertiges | 1 | 5 |
Somnolence | 1 | 3 |
Troubles psychiatriques | ||
Anxiété | 3 | 4 |
Dépression | 1 | 3 |
Agression | 1 | 2 |
Troubles rénaux et urinaires | ||
Incontinence urinaire | 1 | 2 |
Troubles vasculaires | ||
Hypertension | 2 | 4 |
Hypotension | 1 | 2 |
Chlorhydrate de Donepezil
Effets indésirables conduisant à l'arrêt avec le chlorhydrate de Donepezil
Dans les essais cliniques contrôlés sur le chlorhydrate de dodépézil, le taux d'arrêt dû aux effets indésirables chez les patients traités par le chlorhydrate de dodépézil était d'environ 12%, contre 7% pour les patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt, définis comme ceux survenant chez au moins 2% des patients atteints de chlorhydrate de donépézil et deux fois ou plus l'incidence observée avec le placebo, étaient l'anorexie (2%), les nausées (2%), la diarrhée (2%) et infection des voies urinaires (2%).
Effets indésirables les plus courants avec le chlorhydrate de Donepezil
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le chlorhydrate de dodépézil dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer sévère, définis comme ceux survenant à une fréquence d'au moins 5% dans le groupe de chlorhydrate de dodépézil et deux fois ou plus le taux de placebo, étaient de la diarrhée, anorexie, vomissements, nausée, et l'ecchymose. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le chlorhydrate de dodépézil dans les essais cliniques contrôlés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée étaient l'insomnie, les crampes musculaires et la fatigue.
Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus à une incidence ≥ 2% dans le groupe chlorhydrate de dodépézil et à un taux supérieur au placebo dans les essais contrôlés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sévère.
Tableau 2: Effets indésirables du chlorhydrate de dodépézil chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer sévère
Système corporel / événement indésirable | Placebo (n = 392)% | Chlorhydrate de donepezil 10 mg / jour (n = 501)% |
Pourcentage de patients présentant un événement indésirable | 73 | 81 |
Corps dans son ensemble | ||
Accident | 12 | 13 |
Infection | 9 | 11 |
Maux de tête | 3 | 4 |
Douleur | 2 | 3 |
Douleurs au dos | 2 | 3 |
Fièvre | 1 | 2 |
Douleur thoracique | <1 | 2 |
Système cardiovasculaire | ||
Hypertension | 2 | 3 |
Hémorragie | 1 | 2 |
Syncope | 1 | 2 |
Système digestif | ||
Diarrhée | 4 | 10 |
Vomissements | 4 | 8 |
Anorexie | 4 | 8 |
Nausées | 2 | 6 |
Système hémicolique et lymphatique | ||
Ecchymose | 2 | 5 |
Systèmes métaboliques et nutritionnels | ||
Augmentation de la créatine phosphokinase | 1 | 3 |
Déshydratation | 1 | 2 |
Hyperlipemia | <1 | 2 |
Système nerveux | ||
Insomnie | 4 | 5 |
Hostilité | 2 | 3 |
Nervosité | 2 | 3 |
Hallucinations | 1 | 3 |
Somnolence | 1 | 2 |
Vertiges | 1 | 2 |
Dépression | 1 | 2 |
Confusion | 1 | 2 |
Lacune émotionnelle | 1 | 2 |
Trouble de la personnalité | 1 | 2 |
Peau et appendices | ||
Eczéma | 2 | 3 |
Système urogénital | ||
Incontinence urinaire | 1 | 2 |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorhydrate de mémantine et du chlorhydrate de donépézil. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Chlorhydrate de mémantine
Insuffisance rénale aiguë, agranulocytose, insuffisance cardiaque congestive, hépatite, leucopénie (y compris neutropénie), pancréatite, pancytopénie, syndrome de Stevens-Johnson, idées suicidaires, thrombocytopénie et purpura thrombocytopénique thrombotique.
Chlorhydrate de Donepezil
Douleurs abdominales, agitation, cholécystite, confusion, convulsions, hallucinations, bloc cardiaque (tous types), anémie hémolytique, hépatite, hyponatrémie, syndrome malin des neuroleptiques, pancréatite et éruption cutanée.
Le chlorhydrate de mémantine et le chlorhydrate de donépézil sont les deux ingrédients actifs de NAMZARIC. Aucun antidote spécifique pour le surdosage de chlorhydrate de mémantine n'est connu; cependant, l'élimination de la mémantine peut être augmentée par acidification de l'urine. Les anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote pour le surdosage de chlorhydrate de donépézil. Dans la gestion des cas de surdosage, envisagez la possibilité d'une implication multiple de médicaments. En cas de surdosage, appelez le Poison Control Center au 1-800-222-1222 pour la dernière recommandation. En général, des mesures de soutien devraient être utilisées et le traitement devrait être symptomatique.
Chlorhydrate de mémantine
Signes et symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec d'autres formulations de mémantine dans les essais cliniques et de l'expérience marketing mondiale, seul ou en combinaison avec d'autres drogues et / ou alcool, inclure l'agitation, asthénie, bradycardie, confusion, coma, vertiges, ECG change, augmentation de la pression artérielle, léthargie, perte de conscience, psychose, agitation, ralenti le mouvement, somnolence, stupeur, démarche instable, hallucinations visuelles, vertige, vomissements, et la faiblesse. La plus grande ingestion connue de mémantine dans le monde était de 2 grammes chez un individu qui prenait de la mémantine en association avec des médicaments antidiabétiques non spécifiés. Cette personne a connu le coma, la diplopie et l'agitation, mais s'est ensuite rétablie.
Un patient participant à un essai clinique à libération prolongée de chlorhydrate de mémantine a involontairement pris 112 mg de chlorhydrate de mémantine à libération prolongée quotidiennement pendant 31 jours et a connu une élévation de l'acide urique sérique, une élévation de la phosphatase alcaline sérique et un faible nombre de plaquettes.
Aucun décès n'a été constaté avec des surdoses de mémantine seule. Une issue fatale a été très rarement rapportée lorsque la mémantine a été ingérée dans le cadre d'un surdosage de plusieurs médicaments; dans ces cas, la relation entre la mémantine et une issue fatale n'est pas claire.
Chlorhydrate de Donepezil
Un surdosage avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un effondrement et des convulsions. Une augmentation de la faiblesse musculaire est une possibilité et peut entraîner la mort si des muscles respiratoires sont impliqués. Les anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote pour le surdosage de chlorhydrate de donépézil. Un sulfate d'atropine intraveineux titré à l'effet est recommandé: une dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV avec des doses ultérieures basées sur la réponse clinique. Des réponses atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été rapportées avec d'autres cholinomimétiques lorsqu'ils sont co-administrés avec des anticholinergiques quaternaires tels que le glycopyrrolate. On ne sait pas si le chlorhydrate de dodépézil et / ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
Les signes de toxicité liés à la dose chez les animaux comprenaient un mouvement spontané réduit, une position couchée, une démarche stupéfiante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une respiration déprimée, une salivation, un myosis, des tremblements, une fasciculation et une température de surface corporelle inférieure.
NAMZARIC
NAMZARIC était bioéquivalent à la co-administration de chlorhydrate de mémantine individuel à libération prolongée et de chlorhydrate de donépézil.
L'exposition (ASC et Cmax) de la mémantine et du donépézil après l'administration de NAMZARIC à l'état nourri ou à jeun était similaire. De plus, l'exposition à la mémantine et au donépézil après l'administration de NAMZARIC sous forme de gélules ou de gélules intactes saupoudrées de compote de pommes était similaire chez les sujets sains.
Chlorhydrate de mémantine
La mémantine est bien absorbée après administration orale et présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques. Il est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 à 80 heures. Dans une étude comparant 28 mg de chlorhydrate de mémantine une fois par jour à 10 mg de chlorhydrate de mémantine deux fois par jour, les valeurs de Cmax et d'ASC0-24 étaient respectivement de 48% et 33% plus élevées pour le schéma posologique à libération prolongée du chlorhydrate de mémantine.
Absorption
Après administration de doses multiples de chlorhydrate de mémantine à libération prolongée, les concentrations maximales de mémantine se produisent environ 9 à 12 heures après l'administration. Il n'y a pas de différence dans l'absorption du chlorhydrate de mémantine à libération prolongée lorsque la capsule est prise intacte ou lorsque le contenu est saupoudré de compote de pommes.
Après administration d'une dose unique, il n'y a pas de différence dans l'exposition à la mémantine, basée sur la Cmax ou l'ASC, pour le chlorhydrate de mémantine à libération prolongée lorsque le produit médicamenteux est administré avec de la nourriture ou à jeun. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 18 heures après l'administration avec de la nourriture contre environ 25 heures après l'administration à jeun.
Distribution
Le volume moyen de distribution de la mémantine est de 9 à 11 L / kg et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (45%).
Métabolisme
La mémantine subit un métabolisme hépatique partiel. Le système enzymatique microsomal hépatique CYP450 ne joue pas un rôle significatif dans le métabolisme de la mémantine.
Élimination
La mémantine est excrétée principalement dans l'urine, inchangée, et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 à 80 heures. Environ 48% du médicament administré est excrété sous forme inchangée dans l'urine; le reste est converti principalement en trois métabolites polaires qui possèdent une activité antagoniste minimale du récepteur NMDA: le conjugué N-glucuronide, la 6-hydroxy mémantine et la mémantine 1-nitroso-déaminée. Au total, 74% de la dose administrée est excrétée sous forme de somme du médicament parent et du conjugué N-glucuronide. La clairance rénale implique une sécrétion tubulaire active modérée par une réabsorption tubulaire dépendante du pH.