Mylefan

Myelefan (busulfan) est indiqué pour le traitement palliatif de la leucémie myéloïde chronique (myéloïde, myélocytaire, granulocytaire).

Busulfan est administré par voie orale. La plage de doses habituelle pour les adultes induction de rémission est de 4 à 8 mg, dose totale, par jour. La posologie en fonction du poids est la même pour les patients pédiatriques et les adultes, environ 60 mcg / kg de poids corporel ou 1,8 mg / m de surface corporelle par jour. Étant donné que le taux de chute du nombre de leucocytes dépend de la dose, des doses quotidiennes de plus de 4 mg par jour doivent être réservées aux patients présentant les symptômes les plus convaincants; plus la dose quotidienne totale est importante, plus la possibilité de déclencher une aplasie de la moelle osseuse est grande.

Une diminution du nombre de leucocytes n'est normalement pas observée au cours des 10 à 15 premiers jours de traitement; le nombre de leucocytes peut effectivement augmenter au cours de cette période et ne doit pas être interprété comme une résistance au médicament, ni augmenter la dose. Étant donné que le nombre de leucocytes peut continuer de diminuer pendant plus d'un mois après l'arrêt du médicament, il est important que le busulfan devant est annulé jusqu'à ce que le nombre total de leucocytes se situe dans la plage normale. Si le nombre total de leucocytes est tombé à environ 15 000 / mcL, le médicament doit être retenu.

À dose constante de busulfan, le nombre total de leucocytes diminue de façon exponentielle; un diagramme hebdomadaire du nombre de leucocytes sur du papier graphique semi-blogarithmique aide à prédire le moment auquel le traitement doit être interrompu. Avec la dose recommandée de busulfan, un nombre normal de leucocytes est généralement atteint en 12 à 20 semaines.

Pendant la rémission, le patient est examiné à intervalles mensuels et le traitement avec la dose d'induction se poursuit lorsque le nombre total de leucocytes atteint environ 50 000 / mcL. Si la rémission est inférieure à 3 mois, un traitement d'entretien de 1 à 3 mg par jour peut être conseillé pour garder le statut hématologique sous contrôle et prévenir une rechute rapide.

Des procédures pour la manipulation et l'élimination appropriées des médicaments contre le cancer doivent être envisagées. Plusieurs lignes directrices sur le sujet ont été publiées._1-8

Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.

Mylefan est contre-indiqué chez les patients chez lesquels un diagnostic définitif de leucémie myéloïde chronique n'est pas fermement établi.

Le myulfan est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà eu une réaction d'hypersensibilité au busulfan ou à un autre composant de la préparation.

AVERTISSEMENTS

L'effet secondaire le plus courant et le plus grave du traitement par le busulfan est l'induction d'une insuffisance médullaire (qui peut ou non être anatomiquement hypoplasique), ce qui entraîne une pancytopénie sévère. La pancytopénie causée par le busulfan peut prendre plus de temps que celle induite par d'autres agents alkylants. On pense généralement que la cause commune de la pancytopénie induite par le busulfan est le fait de ne pas arrêter l'administration du médicament assez tôt; la nature individuelle du médicament ne semble pas être un facteur important. Mylefan doit être utilisé avec une extrême prudence et une vigilance exceptionnelle chez les patients dont la réserve de moelle osseuse a été affectée par une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure ou dont la fonction de moelle se remet d'un traitement cytotoxique précédent. Bien que la récupération de la pancytopénie induite par le busulfan puisse prendre de 1 mois à 2 ans, cette complication peut être réversible et le patient doit être vigoureusement soutenu pendant une pancytopénie sévère.

Une complication rare et importante du traitement par busulfan est le développement d'une dysplasie bronchopulmonaire avec fibrose pulmonaire. Des symptômes se sont produits dans les 8 mois à 10 ans suivant le début du traitement - la durée moyenne du traitement 4 ans. Les résultats histologiques liés aux «poumons du busulfan» imitent ceux observés après le rayonnement pulmonaire. Cliniquement, les patients ont signalé l'apparition insidieuse de toux, de dyspnée et de fièvre inférieure. Dans certains cas, cependant, les symptômes peuvent être aigus. Les études sur la fonction pulmonaire ont montré une capacité de diffusion réduite et une conformité pulmonaire réduite. Il est important d'exclure des maladies plus courantes (telles que des infections opportunistes ou une infiltration leucémique des poumons) en utilisant des techniques de diagnostic appropriées. Si des mesures telles que des cultures d'expectorations, des études virologiques et une cytologie exfoliative ne détectent pas l'étiologie des infiltrats pulmonaires, une biopsie pulmonaire peut être nécessaire pour établir le diagnostic. Le traitement de la fibrose pulmonaire induite par le busulfan établi n'est pas satisfaisant; dans la plupart des cas, les patients sont décédés dans les 6 mois suivant la détermination du diagnostic. Il n'y a pas de thérapie spécifique pour cette complication. Mylefan doit être arrêté si cette toxicité pulmonaire se développe. L'administration de corticostéroïdes a été suggérée, mais les résultats n'ont pas été impressionnants ou ont également réussi.

En plus des poumons, le busulfan peut également provoquer une dysplasie cellulaire dans de nombreux organes. Des anomalies cytologiques caractérisées par d'énormes noyaux hyperchromatiques ont été rapportées dans les ganglions lymphatiques, le pancréas, la thyroïde, les glandes surrénales, le foie et la moelle osseuse. Cette dysplasie cytologique peut être suffisamment sévère pour entraîner des difficultés à interpréter les examens cytologiques exfoliatifs des poumons, de la vessie, de la poitrine et du col de l'utérus.

En plus de la dysplasie épithéliale généralisée observée pendant le traitement par busulfan, des aberrations chromosomiques ont été rapportées dans les cellules de patients recevant du busulfan.

Le busulfan est mutagène chez la souris et peut-être chez l'homme.

Des tumeurs malignes et une leucémie aiguë ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par busulfan, et ce médicament peut être cancérogène pour l'homme. L'Organisation mondiale de la santé a conclu qu'il existe un lien de causalité entre l'exposition au busulfan et le développement de tumeurs malignes secondaires. Quatre cas de leucémie aiguë sont survenus chez 243 patients traités par busulfan comme chimiothérapie adjuvante après résection chirurgicale du carcinome bronchogène. Les 4 cas provenaient d'un sous-ensemble de 19 de ces 243 patients qui ont développé une pancytopénie 5 à 8 ans avant la leucémie clinique pendant la prise de busulfan. Ces résultats suggèrent que le busulfan est leucémogène, bien que son mode d'action soit incertain.

La suppression ovarienne et l'aménorrhée avec des problèmes de ménopause surviennent souvent pendant le traitement par busulfan chez les patients préménopausés. Le busulfan a été associé à une défaillance du stock d'œufs, y compris une défaillance de la puberté chez les femmes. Le busulfan perturbe la spermatogenèse chez les animaux de laboratoire et des cas cliniques de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été signalés chez des patients de sexe masculin.

Une maladie hépatique potentiellement mortelle a été rapportée chez des patients qui ont généralement reçu du busulfan en association avec du cyclophosphamide ou d'autres médicaments de chimiothérapie avant la transplantation de moelle osseuse. Les facteurs de risque possibles pour le développement d'une maladie veino-occlusive hépatique sont: la dose totale de busulfan de plus de 16 mg / kg sur la base du poids corporel idéal et l'utilisation simultanée de plusieurs agents alkylants (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Aucune relation claire de cause à effet avec le busulfan n'a été établie. Une mesure périodique des transaminases sériques, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine est indiquée pour la détection précoce de l'hépatotoxicité. Une incidence réduite de maladies hépatiques-occlusives et d'autres toxicités liées à la thérapie a été observée chez les patients traités par des doses élevées de mylefan et de cyclophosphamide lorsque la première dose de cyclophosphamide a été retardée> 24 heures après la dernière dose de busulfan (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Une tamponnade cardiaque a été rapportée chez un petit nombre de patients atteints de thalassémie (2% de suite) qui ont reçu du busulfan et du cyclophosphamide comme schéma de préparation à la transplantation de moelle osseuse. Dans cette série, la tamponnade cardiaque était souvent mortelle. Des douleurs et des vomissements abdominaux ont précédé la tamponnade chez la plupart des patients.

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Le busulfan peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bien qu'un certain nombre de cas aient été signalés dans lesquels des enfants apparemment normaux sont nés après le traitement par busulfan pendant la grossesse, un cas a été cité dans lequel un bébé mal formé est né d'une mère traitée au busulfan. Pendant la grossesse, qui a conduit à l'enfant mal formé, la mère a reçu une radiothérapie au début du premier trimestre, la mercaptopurine jusqu'au troisième mois, puis le busulfan jusqu'à l'accouchement. Chez les rates gravides, le busulfan produit une stérilité chez les descendants mâles et femelles en raison du manque de cellules germinales dans les testicules et les ovaires. L'aplasie des cellules germinales ou la stérilité chez la progéniture des mères qui reçoivent du busulfan pendant la grossesse n'a pas été rapportée chez l'homme. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes.

PRÉCAUTIONS

général

La toxicité liée à la dose la plus cohérente est la suppression de la moelle osseuse. Cela peut se manifester par une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une combinaison de ceux-ci. Il est impératif que les patients soient informés de signaler immédiatement le développement de la fièvre, des maux de gorge, des signes d'infection locale, des saignements à tout moment ou des symptômes suggérant une anémie. Chacun de ces résultats peut indiquer une toxicité du busulfan; Cependant, vous pouvez également signaler une conversion de la maladie sous une forme «blastique» aiguë. Le busulfan pouvant avoir un effet différé, il est important de retirer temporairement le médicament au premier signe d'une chute inhabituellement importante ou exceptionnellement rapide de l'un des éléments sanguins formés. Les patients ne devraient jamais être autorisés à prendre le médicament sans surveillance médicale.

Des saisies ont été rapportées chez des patients recevant du busulfan. Comme pour tout médicament potentiellement épileptogène, la prudence s'impose lorsque le busulfan est administré à des patients ayant des antécédents de trouble convulsif, de copftraumatisme ou d'autres médicaments potentiellement épileptogènes. Certains chercheurs ont utilisé un traitement anticonvulsivant prophylactique dans cet environnement.

Tests de laboratoire

Il est recommandé de recevoir l'évaluation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, le nombre total de globules blancs et le nombre différentiel, ainsi que le nombre quantitatif de plaquettes par semaine, pendant que le patient suit un traitement par busulfan. Dans les cas où la cause de la fluctuation dans les éléments formés du sang périphérique n'est pas claire, un examen de la moelle osseuse peut être utile pour évaluer l'état de la marque. La décision d'augmenter, de diminuer, de continuer ou d'arrêter une certaine dose de busulfan doit non seulement être basée sur les valeurs hématologiques absolues, mais également sur la vitesse à laquelle les changements se produisent. Il peut être nécessaire de réduire la dose de busulfan lorsque ce produit est associé à d'autres médicaments dont la toxicité primaire est la myélosuppression. Les patients peu fréquents peuvent être inhabituellement sensibles au busulfan, qui est administré à des doses standard, et souffrir de neutropénie ou de thrombocytopénie après une exposition relativement courte au médicament. Le busulfan ne doit pas être utilisé lorsque les installations pour la numération formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire quantitative, ne sont pas disponibles à des intervalles hebdomadaires (ou plus fréquents).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Voir section AVERTISSEMENTS L'Organisation mondiale de la santé a conclu qu'il existe un lien de causalité entre l'exposition au busulfan et le développement de tumeurs malignes secondaires.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse D. Voir section AVERTISSEMENTS.

Effets non tératogènes

La littérature a rapporté que les tout-petits sont nés après que les mères ont reçu du busulfan pendant la grossesse, en particulier pendant le troisième trimestre. Un cas a été signalé dans lequel un nourrisson souffrait d'anémie légère et de neutropénie à la naissance après l'administration du busulfan de la mère de la huitième semaine de grossesse à l'âge de la majorité.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel de tumeur démontré dans les études animales et humaines du busulfan, il convient de décider si la période d'allaitement doit être arrêtée ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Veuillez vous référerINDICATIONS et UTILISATION etDOSAGE et ADMINISTRATION Sections.

Application gériatrique

Les essais cliniques avec le busulfan n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.

Pour signaler les BY-SECAUTIONS MOUVÉES, contactez As pen Global Inc. Sans frais au 1-855-800-8165 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Effets hématologiques

L'effet toxique le plus courant et le plus grave du busulfan est la myélosuppression liée à la dose, qui conduit à la leucopénie, à la thrombocytopénie et à l'anémie. La myélosuppression est le plus souvent le résultat d'une incapacité à arrêter le dosage en raison d'une diminution non détectée du nombre de leucocytes ou de plaquettes.

Une anémie aplasique (parfois irréversible) a rarement été rapportée, souvent après des doses conventionnelles à long terme et des doses élevées de myuléfan.

>

La fibrose pulmonaire interstitielle a été rarement rapportée, mais il s'agit d'un effet indésirable cliniquement significatif lorsqu'il est observé et nécessite l'arrêt immédiat de l'administration ultérieure du médicament. Le rôle des corticostéroïdes dans l'arrestation ou l'inversion de la fibrose aurait été inefficace dans certains cas et dans d'autres cas.

Cœur

Une tamponnade cardiaque a été rapportée chez un petit nombre de patients atteints de thalassémie qui ont reçu du busulfan et du cyclophosphamide comme schéma de préparation à la transplantation de moelle osseuse (voir AVERTISSEMENTS).

Un cas de fibrose endocardique a été signalé chez une femme de 79 ans qui a reçu une dose totale de 7 200 mg de busulfan pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique sur une période de 9 ans. Pendant l'autopsie, il a été constaté qu'en plus de la fibrose pulmonaire interstitielle, vous aviez une fibrose endocardique du ventricule gauche.

Pièce oculaire

Le busulfan est capable d'induire des cataractes chez le rat, et plusieurs rapports suggèrent qu'il s'agit d'une complication rare chez l'homme.

Dermatologique

L'hyperpigmentation est la réaction indésirable la plus fréquente de la peau et survient chez 5% à 10% des patients, en particulier chez les patients présentant des teints foncés.

Métabolique

Dans certains cas, après un traitement prolongé par busulfan, un syndrome clinique s'est développé qui ressemble à une insuffisance surrénale et se caractérise par une faiblesse, une fatigue sévère, une anorexie, une perte de poids, des nausées et des vomissements et une mélanodermie. Les symptômes étaient parfois réversibles lorsque le busulfan a été retiré. La réponse surrénale à l'ACTH exogène était généralement normale. Cependant, des tests de la fonction hypophysaire avec du métyrapon ont montré une excrétion émoussée de 17-hydroxycorticostéroïdes dans l'urine chez 2 patients. Après l'arrêt du busulfan (qui s'est accompagné d'une amélioration clinique), le défi avec le métyrapon a montré une fonction hypophyso-adrénale normale.

L'hyperuricémie et / ou l'hyperuricosurie ne sont pas rares chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Une destruction rapide supplémentaire des granulocytes peut accompagner le début de la chimiothérapie et augmenter le pool d'urate. Les effets secondaires peuvent être minimisés par une hydratation accrue, une alcalinisation urinaire et l'administration prophylactique d'un inhibiteur de la xanthine oxydase tel que l'allopurinol.

Effets hépatiques

Des varices œsophagiennes ont été rapportées chez des patients recevant un traitement continu par busulfan et thioguanine pour traiter la leucémie myéloïde chronique (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT). Une maladie hépatique a été observée chez les patients recevant du busulfan (voir AVERTISSEMENTS).

Divers

Les autres effets indésirables signalés sont: urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyrie coupanea tarda, sécheresse excessive et fragilité de la peau avec anhidrose, sécheresse des muqueuses buccales et cheilose, gynécomastie, jaunisse cholestatique et myasthénie grave. La plupart d'entre eux sont des rapports de cas et, dans de nombreux cas, aucune relation claire de cause à effet avec le busulfan n'a été établie.

Convulsions (voir PRÉCAUTIONS: général) ont été observés chez des patients recevant des doses de busulfan supérieures aux doses recommandées.

Observé en pratique clinique

Les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation du busulfan après approbation. Puisqu'ils sont volontairement signalés par une population de taille inconnue, aucune estimation de fréquence ne peut être faite. Ces événements ont été sélectionnés pour être inclus en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence des rapports ou de lien de causalité potentiel avec le busulfan.

Sang et lymphe : Anémie aplasique.

Oeil: Cataracte, amincissement de la cornée, modifications de la lentille.

Tractus hépatobiliaire et pancréas: Fibrose sinusoïdale centrilobulaire, maladie veino-occlusive hépatique, atrophie hépatocellulaire, nécrose hépatocellulaire, hyperbilirubinémie (voir AVERTISSEMENTS).

pas spécifique à l'emplacement: Infection, mucite, septicémie.

Tractus respiratoire: Pneumonie.

Peau: Éruption cutanée. Une augmentation de la réaction cutanée locale a été observée chez les patients qui ont reçu une radiothérapie peu de temps après le busulfan.

Aucun antidote au busulfan n'est connu. Les principaux effets toxiques sont la dépression de la moelle osseuse et la pancytopénie. L'état hématologique doit être étroitement surveillé et, si nécessaire, des mesures de soutien vigoureuses doivent être prises. L'induction de vomissements ou de lavages gastriques, suivie de l'administration de charbon de bois, serait appropriée si l'apport avait eu lieu récemment. La dialyse peut être envisagée lors du traitement d'une surdose car il y a 1 rapport de dialyse réussie du busulfan (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Une toxicité gastro-intestinale avec une mucite, des nausées, des vomissements et de la diarrhée a été observée lorsque le mylefan a été utilisé en association avec une greffe de moelle osseuse.

Les doses uniques de LD par voie orale chez la souris sont de 120 mg / kg. Deux types différents de réactions toxiques sont observés par voie intrapéritonéale à des doses létales modérées. En quelques heures, il y a des signes de stimulation du système nerveux central avec des crampes et la mort le premier jour. Les souris sont plus sensibles à cet effet que les rats. Les doses sur le LD entraînent également un retard de mort en raison de dommages à la moelle osseuse. À 3 fois la DL, une atrophie de la muqueuse du côlon est trouvée après une semaine, tandis que celle de l'intestin grêle n'est pas affectée. Après que des doses de l'ordre de 10 fois la thérapeutique utilisée ont été incluses dans l'alimentation des rats, des cataractes irréversibles ont été produites après plusieurs semaines. De petites doses n'ont pas eu un tel effet.