Modulex

Constipation idiopathique chronique

Modulex® est indiqué pour le traitement de la constipation idiopathique chronique chez l'adulte.

Constipation induite par les opioïdes

Modulex est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes (OCI) chez les adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses.

Limitations d'utilisation

• Efficacité de Modulex dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients prenant des opioïdes diphénylheptanes (par ex., la méthadone) n'a pas été établie.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Modulex est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C) chez les femmes de ≥ 18 ans.

Prenez Modulex par voie orale avec de la nourriture et de l'eau. Avalez les gélules entières et ne vous séparez pas et ne mâchez pas. Les médecins et les patients doivent évaluer périodiquement la nécessité d'une thérapie continue.

Constipation idiopathique chronique et constipation induite par les opioïdes

La dose recommandée est de 24 mcg par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture et de l'eau.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), la dose initiale recommandée est de 16 mcg deux fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la dose initiale recommandée est de 8 mcg deux fois par jour. Si cette dose est tolérée et qu'une réponse adéquate n'a pas été obtenue après un intervalle approprié, les doses peuvent ensuite être étendues à l'administration complète avec une surveillance appropriée de la réponse du patient.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

La dose recommandée est de 8 mcg par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture et de l'eau.

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la dose initiale recommandée est de 8 mcg une fois par jour. Si cette dose est tolérée et qu'une réponse adéquate n'a pas été obtenue après un intervalle approprié, les doses peuvent ensuite être étendues à l'administration complète avec une surveillance appropriée de la réponse du patient. Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B).

Modulex est contre-indiqué chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Nausées

Les patients prenant Modulex peuvent ressentir des nausées. L'administration concomitante d'aliments avec Modulex peut réduire les symptômes de nausées.

Diarrhée

Modulex ne doit pas être prescrit aux patients souffrant de diarrhée sévère. Les patients doivent être conscients de l'apparition possible de diarrhée pendant le traitement. Les patients doivent être informés de l'arrêt de Modulex et informer leur médecin en cas de diarrhée sévère.

Dyspnée

Dans les essais cliniques, la dyspnée a été rapportée par 3%, 1% et <1% des populations de CIC, d'OCI et de SCI-C traitées recevant Modulex, respectivement, contre 0%, 1% et <1% des patients sous placebo. . Il y a eu des rapports post-commercialisation de dyspnée lors de l'utilisation de Modulex 24 mcg deux fois par jour. Certains patients ont arrêté le traitement en raison de la dyspnée. Ces événements ont généralement été décrits comme une sensation d'étanchéité thoracique et de difficulté à respirer, et ont généralement une apparition aiguë dans les 30 à 60 minutes après la prise de la première dose. Ils disparaissent généralement quelques heures après la prise de la dose, mais une récidive a été fréquemment rapportée avec les doses suivantes.

Obstruction intestinale

Chez les patients présentant des symptômes évoquant une obstruction gastro-intestinale mécanique, effectuez une évaluation approfondie pour confirmer l'absence d'obstruction avant d'initier un traitement par Modulex.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Deux études de cancérogénicité orale (gavage) de 2 ans (une chez des souris Crl: B6C3F1 et une chez des rats Sprague-Dawley) ont été menées avec du lubiprostone. Dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, des doses de lubiprostone de 25, 75, 200 et 500 mcg / kg / jour (environ 2, 6, 17 et 42 fois la dose humaine recommandée la plus élevée, respectivement, en fonction de la surface corporelle) ont été utilisés. Dans l'étude de cancérogénicité sur 2 ans chez le rat, des doses de lubiprostone de 20, 100 et 400 mcg / kg / jour (environ 3, 17 et 68 fois la dose humaine recommandée la plus élevée, respectivement, en fonction de la surface corporelle) ont été utilisées. Dans l'étude de cancérogénicité chez la souris, il n'y a eu aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs. Il y a eu une augmentation significative de l'incidence de l'adénome cellulaire interstitiel des testicules chez les rats mâles à la dose de 400 mcg / kg / jour. Chez les rats femelles, le traitement par lubiprostone a produit un adénome hépatocellulaire à la dose de 400 mcg / kg / jour.

Mutagenèse

Lubiprostone n'était pas génotoxique dans le in vitro Ames test de mutation inverse, le in vitro lymphome de souris (L5178Y TK^+/-) test de mutation vers l'avant, le in vitro Dosage d'aberration chromosomique du poumon de hamster chinois (CHL / UI) et test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Insuffisance de la fertilité

Lubiprostone, à des doses orales allant jusqu'à 1000 mcg / kg / jour, n'a eu aucun effet sur la fertilité et la fonction reproductrice des rats mâles et femelles. Cependant, le nombre de sites d'implantation et d'embryons vivants a été considérablement réduit chez le rat à la dose de 1000 mcg / kg / jour par rapport au témoin. Le nombre d'embryons morts ou résorbés dans le groupe de 1000 mcg / kg / jour était plus élevé que dans le groupe témoin, mais n'était pas statistiquement significatif. La dose de 1000 mcg / kg / jour chez le rat est environ 169 fois la dose humaine recommandée la plus élevée de 48 mcg / jour, en fonction de la surface corporelle.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C - Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Modulex chez la femme enceinte. Une augmentation dose-dépendante de la perte fœtale a été observée chez les cobayes gravides qui ont reçu des doses de lubiprostone équivalentes à 0,2 à 6 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en fonction de la surface corporelle (mg / m²). Les études animales n'ont pas montré d'augmentation des malformations structurelles. Modulex ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Considérations cliniques

Les données disponibles actuelles suggèrent que la fausse couche survient dans 15 à 18% des grossesses cliniquement reconnues, quelle que soit l'exposition au médicament. Considérez les risques et les avantages des thérapies disponibles lors du traitement d'une femme enceinte pour constipation idiopathique chronique, constipation induite par les opioïdes ou syndrome du côlon irritable avec constipation.

Données animales

Dans les études de toxicité sur le développement, des rates et des lapines gravides ont reçu du lubiprostone oral pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à environ 338 fois (rats) et environ 34 fois (lapins) la dose humaine maximale recommandée (MHRD) en fonction de la surface corporelle (mg / m²). Les doses maximales d'animaux étaient de 2000 mcg / kg / jour (rats) et 100 mcg / kg / jour (lapins). Chez le rat, il y a eu une augmentation des incidences de résorptions précoces et de malformations des tissus mous (situs inversus, fente palatine) à la dose de 2000 mcg / kg / jour; cependant, ces effets étaient probablement secondaires à la toxicité maternelle. Une augmentation dose-dépendante de la perte fœtale s'est produite lorsque des cobayes ont reçu du lubiprostone après la période d'organogenèse, aux jours 40 à 53 de la gestation, à des doses orales quotidiennes de 1, 10 et 25 mcg / kg / jour (environ 0,2, 2 et 6 fois le MRHD basé sur la surface corporelle (m²))). Le potentiel de lubiprostone à provoquer une perte fœtale a également été examiné chez les singes rhésus gravides. Les singes ont reçu une post-organogenèse de lubiprostone les jours de gestation 110 à 130 à des doses orales quotidiennes de 10 et 30 mcg / kg / jour (environ 3 et 10 fois le MHRD en fonction de la surface corporelle (mg / m²)). Une perte fœtale a été notée chez un singe du groupe de dose de 10 mcg / kg, qui se situe dans les taux historiques normaux pour cette espèce. Aucun effet indésirable lié à la drogue n'a été observé chez les singes.

Mères infirmières

On ne sait pas si le lubiprostone est excrété dans le lait maternel. Chez le rat, ni le lubiprostone ni ses métabolites actifs n'étaient détectables dans le lait maternel après administration orale de lubiprostone. Étant donné que le lubiprostone augmente la sécrétion de liquide dans l'intestin et la motilité intestinale, les nourrissons nourris au lait maternel doivent être surveillés pour détecter la diarrhée. La prudence s'impose lorsque Modulex est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Constipation idiopathique chronique

L'efficacité de Modulex dans la sous-population âgée (≥ 65 ans) était cohérente avec l'efficacité de la population globale de l'étude. Sur le nombre total de patients constipés traités dans les études de détermination de la dose, d'efficacité et à long terme de Modulex, 15,5% avaient ≥ 65 ans et 4,2% avaient ≥ 75 ans. Les patients âgés prenant Modulex 24 mcg deux fois par jour ont connu un taux de nausées associé plus faible que la population globale de l'étude prenant Modulex (19% contre. 29%, respectivement).

Constipation induite par les opioïdes

Le profil d'innocuité de Modulex dans la sous-population âgée (≥ 65 ans) (8,8% avaient ≥ 65 ans et 1,6% avaient ≥ 75 ans) était cohérent avec le profil d'innocuité de la population globale de l'étude. Les études cliniques de Modulex n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Le profil d'innocuité de Modulex dans la sous-population âgée (≥ 65 ans) (8,0% avaient ≥ 65 ans et 1,8% avaient ≥ 75 ans) était cohérent avec le profil d'innocuité de la population globale de l'étude. Les études cliniques de Modulex n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ont connu une exposition systémique nettement plus élevée du métabolite actif de lubiprostone M3, par rapport aux sujets normaux. Les résultats de sécurité clinique ont démontré une incidence et une gravité accrues des événements indésirables chez les sujets présentant une plus grande gravité de l'insuffisance hépatique.

En cas de constipation idiopathique chronique ou d'indications de constipation induites par les opioïdes, la posologie initiale de Modulex doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La dose initiale de Modulex doit être réduite chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, quelle que soit l'indication. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A).

Les effets indésirables suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Nausées
• Diarrhée
• Dyspnée

Expérience en études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au cours du développement clinique de Modulex pour CIC, l'OCI et le SCI-C, 1234 patients ont été traités par Modulex pendant 6 mois et 524 patients ont été traités pendant 1 an (ne s'excluant pas mutuellement).

Constipation idiopathique chronique

Effets indésirables dans la détermination de la dose, l'efficacité et les études cliniques à long terme: Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Modulex 24 mcg deux fois par jour chez 1113 patients atteints de constipation idiopathique chronique sur des périodes de traitement de 3 ou 4 semaines, 6 mois et 12 mois; et de 316 patients recevant un placebo sur une exposition de courte durée (≤ 4 semaines). La population placebo (N = 316) avait un âge moyen de 47,8 ans (fourchette 21–81) ans; était de 87,3% de femmes; 80,7% de race blanche, 10,1% d'afro-américaine, 7,3% d'hispanique, 0,9% d'asiatiques; et 11,7% de personnes âgées (≥ 65 ans). Parmi les patients traités par Modulex 24 mcg deux fois par jour (N = 1113), l'âge moyen était de 50,3 ans (entre 19 et 86 ans); 86,9% étaient des femmes; 86,1% de race blanche, 7,6% d'afro-américaine, 4,7% d'hispanique, 1,0% d'asiatique; et 16 ans (16). Le tableau 1 présente les données sur les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour et survenus plus fréquemment avec le médicament à l'étude qu'avec le placebo.

Tableau 1: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables (constipation chronique idiopathique)

Les effets indésirables les plus courants (incidence> 4%) chez CIC étaient les nausées, la diarrhée, les maux de tête, les douleurs abdominales, la distension abdominale et les flatulences.

Nausées: Environ 29% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour ont eu des nausées; 4% des patients avaient des nausées sévères et 9% des patients ont arrêté le traitement en raison de nausées. Le taux de nausées associé à Modulex 24 mcg deux fois par jour était plus faible chez les patients masculins (8%) et âgés (19%). Aucun patient dans les études cliniques n'a été hospitalisé en raison de nausées.

Diarrhée: Environ 12% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour ont subi une diarrhée; 2% des patients avaient une diarrhée sévère et 2% des patients ont arrêté le traitement en raison d'une diarrhée.

Électrolytes: Aucun effet indésirable grave du déséquilibre électrolytique n'a été signalé dans les études cliniques et aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans les taux d'électrolytes sériques chez les patients recevant Modulex.

Effets indésirables moins fréquents: Les effets indésirables suivants (évalué par l'investigateur comme probablement ou définitivement lié au traitement) survenu chez moins de 1% des patients recevant Modulex 24 mcg deux fois par jour dans les études cliniques, survenu chez au moins deux patients, et est survenu plus fréquemment chez les patients recevant un médicament à l'étude que chez ceux recevant un placebo: incontinence fécale, crampe musculaire, urgence de défécation, selles fréquentes, hyperhidrose, douleur pharyngolaryngée, trouble fonctionnel intestinal, anxiété, sueur froide, constipation, toux, dysgueusie, éructation, grippe, gonflement des articulations, myalgie, douleur, syncope, tremblement, diminution de l'appétit.

Constipation induite par les opioïdes

Effets indésirables de l'efficacité et études cliniques à long terme: Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Modulex 24 mcg deux fois par jour chez 860 patients atteints d'OCI pendant 12 mois maximum et chez 632 patients recevant un placebo deux fois par jour pendant 12 semaines maximum. La population totale (N = 1492) avait un âge moyen de 50,4 ans (de 20 à 89 ans); était de 62,7% de femmes; 82,7% de race blanche, 14,2% d'afro-américaine, 0,8% d'indiens / alaska, 0,8% d'origine asiatique; 5,2%. Le tableau 2 présente les données sur les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour et survenus plus fréquemment avec le médicament à l'étude qu'avec le placebo.

Tableau 2: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables (études de l'OCI)

Les effets indésirables les plus courants (incidence> 4%) de l'OCI étaient les nausées et la diarrhée.

Nausées: Environ 11% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour ont eu des nausées; 1% des patients avaient des nausées sévères et 2% des patients ont arrêté le traitement en raison de nausées.

Diarrhée: Environ 8% des patients ayant reçu Modulex 24 mcg deux fois par jour ont souffert de diarrhée; 2% des patients avaient une diarrhée sévère et 1% des patients ont arrêté le traitement en raison de la diarrhée.

Effets indésirables moins fréquents: Les effets indésirables suivants (évalué par l'investigateur comme probablement ou définitivement lié au traitement) survenu chez moins de 1% des patients recevant Modulex 24 mcg deux fois par jour dans les études cliniques, survenu chez au moins deux patients, et est survenu plus fréquemment chez les patients recevant un médicament à l'étude que chez ceux recevant un placebo: incontinence fécale, le potassium sanguin a diminué.

Syndrome du côlon irritable avec constipation

Effets indésirables dans la détermination de la dose, l'efficacité et les études cliniques à long terme: Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Modulex 8 mcg deux fois par jour chez 1011 patients atteints d'IBS-C pendant 12 mois maximum et chez 435 patients recevant un placebo deux fois par jour pendant 16 semaines maximum. La population totale (N = 1267) avait un âge moyen de 46,5 ans (de 18 à 85 ans); était de 91,6% de femmes; 77,5% de race blanche, 12,9% d'afro-américaine, 8,6% d'hispanique, 0,4% d'asiatiques; et 8,0% de personnes âgées (≥ 65 ans). Le tableau 3 présente les données sur les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Modulex 8 mcg deux fois par jour et survenus plus fréquemment avec le médicament à l'étude qu'avec le placebo.

Tableau 3: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables (études IBS-C)

Les effets indésirables les plus courants (incidence> 4%) dans le SCI-C étaient les nausées, la diarrhée et les douleurs abdominales.

Nausées: Environ 8% des patients ayant reçu Modulex 8 mcg deux fois par jour ont eu des nausées; 1% des patients avaient des nausées sévères et 1% des patients ont arrêté le traitement en raison de nausées.

Diarrhée: Environ 7% des patients ayant reçu Modulex 8 mcg deux fois par jour ont souffert de diarrhée; <1% des patients avaient une diarrhée sévère et <1% des patients ont arrêté le traitement en raison de la diarrhée.

Effets indésirables moins fréquents: Les effets indésirables suivants (évalué par l'investigateur comme probablement lié au traitement) survenu chez moins de 1% des patients recevant Modulex 8 mcg deux fois par jour dans les études cliniques, survenu chez au moins deux patients, et est survenu plus fréquemment chez les patients recevant un médicament à l'étude que chez ceux recevant un placebo: dyspepsie, tabourets lâches, vomissements, fatigue, bouche sèche, œdème, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, constipation, éructation, reflux gastro-œsophagien, dyspnée, érythème, gastrite, poids accru, palpitations, infection des voies urinaires, anorexie, anxiété, dépression, incontinence fécale, fibromyalgie, excréments durs, léthargie, hémorragie rectale, pollakiurie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Modulex. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les rapports volontaires d'effets indésirables survenus avec l'utilisation de Modulex sont les suivants: syncope, colite ischémique, hypersensibilité / réactions de type allergique (y compris éruption cutanée, gonflement et oppression de la gorge), malaise, tachycardie, crampes musculaires ou spasmes musculaires et asthénie.

Deux rapports confirmés de surdosage avec Modulex ont été confirmés. Le premier rapport concernait un enfant de 3 ans qui a accidentellement ingéré 7 ou 8 gélules de 24 mcg de Modulex et s'est complètement rétabli. Le deuxième rapport était un patient de l'étude qui s'est auto-administré un total de 96 mcg de Modulex par jour pendant 8 jours. Le patient n'a présenté aucun effet indésirable pendant cette période. De plus, dans une étude de repolarisation cardiaque de phase 1, 38 des 51 volontaires sains ayant reçu une dose orale unique de 144 mcg de Modulex (6 fois la dose recommandée la plus élevée) ont connu un événement indésirable qui était au moins possiblement lié au médicament à l'étude. Les effets indésirables survenus chez au moins 1% de ces volontaires étaient les suivants: nausées (45%) diarrhée (35%) vomissements (27%) vertiges (14%) mal de crâne (12%) douleur abdominale (8%) bouffées vasomotrices / flash chaud (8%) vomissements (8%) dyspnée (4%) pâleur (4%) gêne gastrique (4%) anorexie (2%) asthénie (2%) gêne thoracique (2%) bouche sèche (2%) hyperhidrose (2%) et syncope (2%).