Movantik

Formes posologiques et forces

MOVANTIK (naloxegol) est disponible en deux forces:

• Comprimés: 12,5 mg fournis sous forme de mauve, ovale, biconvexe, pelliculé, intaglié avec «nGL» sur une face et «12,5» sur l'autre face.
• Comprimés: 25 mg fournis sous forme de mauve, ovale, biconvexe, pelliculé, intaglié avec «nGL» sur une face et «25» sur l'autre face.

Stockage et manutention

MOVANTIK (naloxégol) les comprimés sont fournis comme:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, flacon de 30 comprimés
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, flacon de 90 comprimés
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, boîte de plaquettes thermoformées de 100 comprimés (pour HUD uniquement)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, flacon de 30 comprimés
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, flacon de 90 comprimés
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, boîte de plaquettes thermoformées de 100 comprimés (pour HUD uniquement)

Stockage

Conserver MOVANTIK à 20-25 ° C (68-77 ° F). Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F).

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: août 2017

MOVANTIK^® est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes (OCI) chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses, y compris les patients souffrant de douleurs chroniques liées au cancer antérieur ou à son traitement qui ne nécessitent pas de fréquentation (par ex., hebdomadaire) escalade de la posologie des opioïdes.

Instructions d'administration

• Arrêtez tout traitement laxatif d'entretien avant le début du MOVANTIK. Le ou les laxatifs peuvent être utilisés au besoin s'il y a une réponse sous-optimale au MOVANTIK après trois jours.
• Une modification du schéma posologique analgésique avant le début du MOVANTIK n'est pas requise.
• Les patients recevant des opioïdes pendant moins de 4 semaines peuvent être moins sensibles au MOVANTIK
• Prenez MOVANTIK à jeun au moins 1 heure avant le premier repas de la journée ou 2 heures après le repas.
• Pour les patients incapables d'avaler le comprimé MOVANTIK entier, le comprimé peut être écrasé en poudre, mélangé à 4 onces (120 ml) d'eau et bu immédiatement. Le verre doit être rempli avec 4 onces (120 ml) d'eau, agité et le contenu bu.
• MOVANTIK peut également être administré via un tube nasogastrique (NG), comme suit:
  1. Rincer le tube NG avec 1 once (30 ml) d'eau à l'aide d'une seringue de 60 ml.
  2. Écraser le comprimé en poudre dans un récipient et mélanger avec environ 2 onces (60 ml) d'eau.
  3. Aspirez le mélange à l'aide de la seringue de 60 ml et administrez le contenu de la seringue à travers le tube NG.
  4. Ajouter environ 2 onces (60 ml) d'eau dans le même récipient utilisé pour préparer la dose de MOVANTIK
  5. Aspirez l'eau à l'aide de la même seringue de 60 ml et utilisez toute l'eau pour rincer le tube NG et tout médicament restant du tube NG dans l'estomac.
• Évitez la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse pendant le traitement par MOVANTIK
• Cesser MOVANTIK si le traitement par le médicament contre la douleur aux opioïdes est également interrompu.

Posologie adulte

La posologie recommandée de MOVANTIK est de 25 mg une fois par jour le matin. Si les patients ne sont pas en mesure de tolérer le MOVANTIK, réduisez la posologie à 12,5 mg une fois par jour.

Posologie chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale

La posologie initiale pour les patients avec une clairance de la créatinine (CLcr) <60 ml / min (c.-à-d., patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale) est de 12,5 mg une fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée mais que les symptômes de l'OCI se poursuivent, la posologie peut être augmentée à 25 mg une fois par jour en tenant compte du potentiel d'exposition nettement accrue chez certains patients atteints d'insuffisance rénale et du risque accru d'effets indésirables avec des expositions plus élevées.

Recommandations posologiques dues aux interactions médicamenteuses

Évitez l'utilisation concomitante de MOVANTIK avec des médicaments inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., diltiazem, érythromycine, vérapamil). Si l'utilisation simultanée est inévitable, réduisez la posologie de MOVANTIK à 12,5 mg une fois par jour et surveillez les effets indésirables.

MOVANTIK est contre-indiqué dans:

• Patients présentant une obstruction gastro-intestinale connue ou suspectée et patients présentant un risque accru d'obstruction récurrente, en raison du potentiel de perforation gastro-intestinale.
• Patients utilisant simultanément de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., clarithromycine, kétoconazole) car ces médicaments peuvent augmenter considérablement l'exposition au naloxégol qui peut précipiter les symptômes de sevrage aux opioïdes tels que l'hyperhidrose, les frissons, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'anxiété, l'irritabilité et le bâillement.
• Patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité grave ou sévère connue au MOVANTIK ou à l'un de ses excipients.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Retrait des opioïdes

Grappes de symptômes compatibles avec le sevrage des opioïdes, y compris l'hyperhidrose, frissons, diarrhée, douleur abdominale, anxiété, irritabilité, et le bâillement s'est produit chez des patients traités par MOVANTIK. De plus, des patients recevant de la méthadone en traitement de leur état de douleur ont été observés dans les essais cliniques comme ayant une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux qui peuvent avoir été liés au sevrage des opioïdes que les patients recevant d'autres opioïdes. Les patients présentant des perturbations de la barrière hémato-encéphalique peuvent présenter un risque accru de sevrage aux opioïdes ou de réduction de l'analgésie. Tenez compte du profil risque-bénéfice global lors de l'utilisation de MOVANTIK chez ces patients. Surveiller les symptômes du sevrage aux opioïdes chez ces patients.

Douleur abdominale sévère et / ou diarrhée

Des rapports de douleurs abdominales sévères et / ou de diarrhée ont été rapportés, dont certains ont entraîné une hospitalisation. La plupart des cas de douleurs abdominales sévères ont été rapportés chez des patients prenant la posologie de 25 mg. Les symptômes sont généralement survenus quelques jours après le début du MOVANTIK. Surveillez les patients pour le développement de douleurs abdominales et / ou de diarrhée avec le MOVANTIK et arrêtez le traitement en cas de symptômes graves. Envisagez de redémarrer MOVANTIK à 12,5 mg une fois par jour, le cas échéant.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés avec l'utilisation d'un autre antagoniste des opioïdes à action périphérique chez des patients présentant des conditions pouvant être associées à une réduction localisée ou diffuse de l'intégrité structurelle dans la paroi du tractus gastro-intestinal (par ex., ulcère gastro-duodénal, syndrome d'Ogilvie, maladie diverticulaire, tumeurs malignes infiltrantes du tractus gastro-intestinal ou métastases péritonéales). Tenez compte du profil bénéfice / risque global lors de l'utilisation de MOVANTIK chez des patients présentant ces conditions ou d'autres conditions susceptibles d'entraîner une altération de l'intégrité de la paroi du tractus gastro-intestinal (par ex., Maladie de Crohn). Surveiller le développement de douleurs abdominales sévères, persistantes ou qui s'aggravent; arrêter MOVANTIK chez les patients qui développent ce symptôme.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).

Administration

Conseillez aux patients de:

• Arrêtez tout traitement laxatif d'entretien avant le début du MOVANTIK. Le ou les laxatifs peuvent être utilisés au besoin s'il y a une réponse sous-optimale au MOVANTIK après trois jours.
• Prenez MOVANTIK à jeun au moins 1 heure avant le premier repas de la journée ou 2 heures après le repas.
• Cesser MOVANTIK si le traitement par le médicament contre la douleur aux opioïdes est également interrompu.
• Évitez la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse pendant le traitement par MOVANTIK
• Informez leur fournisseur de soins de santé si leur médicament contre la douleur aux opioïdes est interrompu.
• Informez leur professionnel de la santé s'il n'est pas en mesure de tolérer le MOVANTIK, afin qu'un ajustement posologique puisse être envisagé.
• Si les patients sont incapables d'avaler le comprimé MOVANTIK entier, le comprimé peut être écrasé en poudre, mélangé avec l'eau et administré par voie orale ou via un tube nasogastrique (NG), comme décrit dans le Guide de médicaments.

Interactions médicamenteuses

Conseillez aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé quand ils commencent ou arrêtent de prendre des médicaments concomitants. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., la clarithromycine, le kétoconazole) sont contre-indiqués avec le MOVANTIK, et d'autres médicaments modulateurs en enzyme CYP3A4 peuvent altérer l'exposition au MOVANTIK.

Retrait des opioïdes

Informez les patients que des grappes de symptômes compatibles avec le sevrage aux opioïdes peuvent survenir lors de la prise de MOVANTIK, y compris la transpiration, les frissons, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'anxiété, l'irritabilité et le bâillement. Informez les patients prenant de la méthadone comme traitement de leur affection douloureuse qu'ils peuvent être plus susceptibles d'avoir des effets indésirables gastro-intestinaux tels que des douleurs abdominales et de la diarrhée pouvant être liées au sevrage aux opioïdes que les patients recevant d'autres opioïdes.

Douleur abdominale sévère et / ou diarrhée

Informez les patients que des symptômes peuvent survenir après le début du traitement. Le patient doit interrompre MOVANTIK et contacter son professionnel de la santé s'il développe de graves douleurs abdominales et / ou diarrhée.

Perforation gastro-intestinale

Conseiller aux patients d'arrêter le MOVANTIK et de consulter rapidement un médecin s'ils développent des douleurs abdominales inhabituellement sévères, persistantes ou qui s'aggravent.

Grossesse

Conseiller les femmes en âge de procréer, qui tombent enceintes ou prévoient de devenir enceintes que l'utilisation de MOVANTIK pendant la grossesse peut précipiter le sevrage aux opioïdes chez un fœtus en raison de la barrière hémato-encéphalique non développée.

Soins infirmiers

Conseiller les femmes qui allaitent contre l'allaitement maternel pendant le traitement par MOVANTIK en raison du potentiel de sevrage aux opioïdes chez les nourrissons allaités.

MOVANTIK est une marque déposée du groupe de sociétés AstraZeneca.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez des souris CD-1, le naloxégol n'était pas tumorigène à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour chez les mâles et 160 mg / kg / jour chez les femelles (43 et 27 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée pour les souris mâles et femelles, respectivement). Dans une étude de cancérogénicité chez des rats Sprague-Dawley, le naloxégol a été administré par voie orale à des doses de 40, 120 et 400 mg / kg / jour pendant au moins 93 semaines. Le naloxégol n'a pas provoqué d'augmentation des tumeurs chez les rats femelles. Chez les rats mâles, une augmentation des adénomes cellulaires interstitiels (Leydig) dans les testicules a été observée à 400 mg / kg / jour (818 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée). Le niveau sans effet observé pour l'augmentation de l'incidence des tumeurs était de 120 mg / kg / jour chez les rats mâles et de 400 mg / kg / jour chez les rats femelles (246 et 1030 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée pour les rats mâles et femelles, respectivement) . Les néoplasmes cellulaires de Leydig chez le rat sont considérés comme peu pertinents pour l'homme.

Mutagenèse

Le naloxégol n'était pas génotoxique dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames), lymphome de souris TK^+/-test de mutation, ou le in vivo test du micronoyau de souris.

Insuffisance de la fertilité

Le naloxégol s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (plus de 1000 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec MOVANTIK chez la femme enceinte. L'utilisation de MOVANTIK pendant la grossesse peut précipiter le sevrage des opioïdes chez un fœtus en raison de la barrière immature du cerveau du sang fœtal. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé après l'administration de naloxégol chez les rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 1452 fois l'ASC humaine (zone sous la courbe concentration-temps plasmatique) à la dose humaine maximale recommandée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé après l'administration de naloxégol chez le lapin enceinte pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 409 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée. MOVANTIK ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données animales

Administration orale jusqu'à 750 mg / kg / jour de naloxégol chez le rat (1452 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée) et 450 mg / kg / jour de naloxégol chez le lapin (409 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée) pendant la période d'organogenèse n'a produit aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal. L'administration orale jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat (195 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle) pendant la période d'organogenèse par lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la parturition ou la progéniture.

Mères infirmières

On ne sait pas si le MOVANTIK est présent dans le lait maternel; cependant, le naloxégol est présent dans le lait de rat et est absorbé dans les chiots allaitants. En raison du risque d'effets indésirables graves, y compris le sevrage aux opioïdes, chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'arrêter d'allaiter ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de MOVANTIK n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de MOVANTIK, 11% étaient 65 ans et plus, tandis que 2% étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

L'exposition au MOVANTIK était plus élevée chez les sujets japonais sains âgés que chez les jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Certains sujets avec des valeurs de clairance de la créatinine (CLcr) <60 ml / minute (c.-à-d., maladie rénale modérée, sévère ou terminale) s'est avérée présenter une exposition systémique nettement plus élevée au naloxégol par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. La raison de ces expositions élevées n'est pas comprise. Cependant, à mesure que le risque d'effets indésirables augmente avec l'exposition systémique, une posologie initiale plus faible de 12,5 mg une fois par jour est recommandée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été évalué. Évitez d'utiliser MOVANTIK chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, car la posologie chez ces patients n'a pas été déterminée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Évitez l'utilisation concomitante de MOVANTIK avec des médicaments inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., diltiazem, érythromycine, vérapamil). Si l'utilisation simultanée est inévitable, réduisez la posologie de MOVANTIK à 12,5 mg une fois par jour et surveillez les effets indésirables.

COMMENT FOURNI

Formes posologiques et forces

MOVANTIK (naloxegol) est disponible en deux forces:

• Comprimés: 12,5 mg fournis sous forme de mauve, ovale, biconvexe, pelliculé, intaglié avec «nGL» sur une face et «12,5» sur l'autre face.
• Comprimés: 25 mg fournis sous forme de mauve, ovale, biconvexe, pelliculé, intaglié avec «nGL» sur une face et «25» sur l'autre face.

Stockage et manutention

MOVANTIK (naloxégol) les comprimés sont fournis comme:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, flacon de 30 comprimés
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, flacon de 90 comprimés
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, boîte de plaquettes thermoformées de 100 comprimés (pour HUD uniquement)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, flacon de 30 comprimés
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, flacon de 90 comprimés
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, boîte de plaquettes thermoformées de 100 comprimés (pour HUD uniquement)

Stockage

Conserver MOVANTIK à 20-25 ° C (68-77 ° F). Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F).

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: août 2017

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables graves et importants décrits ailleurs dans l'étiquetage comprennent:

• Retrait des opioïdes
• Douleurs abdominales sévères et / ou diarrhée
• Perforation gastro-intestinale

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au MOVANTIK chez 1497 patients dans les essais cliniques, dont 537 patients exposés pendant plus de six mois et 320 patients exposés pendant 12 mois.

Les données de sécurité décrites dans le tableau 1 sont dérivées de deux essais contrôlés contre placebo en double aveugle (études 1 et 2) chez des patients souffrant de douleurs liées à l'OCI et au non-cancer. L'étude 3 (n = 302) était une étude d'extension de sécurité qui a permis aux patients de l'étude 1 de poursuivre le même traitement aveugle pendant 12 semaines supplémentaires. Les données de sécurité des patients de l'étude 3 sont similaires à celles répertoriées dans le tableau 1. L'étude 4 (n = 844) était une étude de phase 3, 52 semaines, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupe parallèle, de sécurité et de tolérabilité du naloxégol par rapport au traitement de soins habituel pour l'OCI (tel que déterminé par l'investigateur et à l'exclusion antagonistes des opioïdes périphériques) chez les patients souffrant de douleur non liée au cancer. La population inscrite à l'étude 4 était similaire à celle des autres études. Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir soit du naloxégol 25 mg une fois par jour ou un traitement de soins habituel pour l'OCI. Les laxatifs les plus couramment utilisés dans le groupe de soins habituel étaient les stimulants rectaux (par ex., bisacodyl), stimulants oraux (par ex., séné) et osmotique orale (par ex., macrogol, magnésium). Les données de sécurité des patients de l'étude 4 sont similaires à celles répertoriées dans le tableau 1.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables dans les études regroupées 1 et 2 survenant chez ≥ 3% des patients recevant 12,5 mg ou 25 mg de MOVANTIK et à une incidence supérieure au placebo.

Tableau 1. Effets indésirables * chez les patients atteints de douleur à l'OCI et non cancéreuse (études 1 et 2)

Retrait des opioïdes

Retrait possible des opioïdes, définis comme au moins trois effets indésirables potentiellement liés au sevrage aux opioïdes survenus le même jour et qui n'étaient pas tous liés au système gastro-intestinal, survenu en moins de 1% (1/444) des sujets placebo, 1% (5/441) recevant MOVANTIK 12,5 mg, et 3% (14/446) recevoir 25 mg de MOVANTIK dans les études 1 et 2, quel que soit le traitement opioïde d'entretien. Les symptômes comprenaient, mais sans s'y limiter, l'hyperhidrose, les frissons, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'anxiété, l'irritabilité et le bâillement. Les patients recevant de la méthadone en traitement de leur état de douleur ont été observés dans les études 1 et 2 pour avoir une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux que les patients recevant d'autres opioïdes [39% (7/18) vs. 26% (110/423) dans le groupe 12,5 mg; 75% (24/32) contre. 34% (142/414) dans le groupe 25 mg].

INTERACTIONS DE DROGUES

Effets d'autres drogues sur MOVANTIK

Le tableau 2 présente les effets d'autres médicaments sur MOVANTIK

Tableau 2. Effets d'autres drogues sur MOVANTIK

Catégorie de grossesse C

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec MOVANTIK chez la femme enceinte. L'utilisation de MOVANTIK pendant la grossesse peut précipiter le sevrage des opioïdes chez un fœtus en raison de la barrière immature du cerveau du sang fœtal. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé après l'administration de naloxégol chez les rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 1452 fois l'ASC humaine (zone sous la courbe concentration-temps plasmatique) à la dose humaine maximale recommandée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé après l'administration de naloxégol chez le lapin enceinte pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 409 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée. MOVANTIK ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données animales

Administration orale jusqu'à 750 mg / kg / jour de naloxégol chez le rat (1452 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée) et 450 mg / kg / jour de naloxégol chez le lapin (409 fois l'ASC humaine à la dose humaine maximale recommandée) pendant la période d'organogenèse n'a produit aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal. L'administration orale jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat (195 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle) pendant la période d'organogenèse par lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la parturition ou la progéniture.

Les effets indésirables graves et importants décrits ailleurs dans l'étiquetage comprennent:

• Retrait des opioïdes
• Douleurs abdominales sévères et / ou diarrhée
• Perforation gastro-intestinale

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au MOVANTIK chez 1497 patients dans les essais cliniques, dont 537 patients exposés pendant plus de six mois et 320 patients exposés pendant 12 mois.

Les données de sécurité décrites dans le tableau 1 sont dérivées de deux essais contrôlés contre placebo en double aveugle (études 1 et 2) chez des patients souffrant de douleurs liées à l'OCI et au non-cancer. L'étude 3 (n = 302) était une étude d'extension de sécurité qui a permis aux patients de l'étude 1 de poursuivre le même traitement aveugle pendant 12 semaines supplémentaires. Les données de sécurité des patients de l'étude 3 sont similaires à celles répertoriées dans le tableau 1. L'étude 4 (n = 844) était une étude de phase 3, 52 semaines, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupe parallèle, de sécurité et de tolérabilité du naloxégol par rapport au traitement de soins habituel pour l'OCI (tel que déterminé par l'investigateur et à l'exclusion antagonistes des opioïdes périphériques) chez les patients souffrant de douleur non liée au cancer. La population inscrite à l'étude 4 était similaire à celle des autres études. Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir soit du naloxégol 25 mg une fois par jour ou un traitement de soins habituel pour l'OCI. Les laxatifs les plus couramment utilisés dans le groupe de soins habituel étaient les stimulants rectaux (par ex., bisacodyl), stimulants oraux (par ex., séné) et osmotique orale (par ex., macrogol, magnésium). Les données de sécurité des patients de l'étude 4 sont similaires à celles répertoriées dans le tableau 1.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables dans les études regroupées 1 et 2 survenant chez ≥ 3% des patients recevant 12,5 mg ou 25 mg de MOVANTIK et à une incidence supérieure au placebo.

Tableau 1. Effets indésirables * chez les patients atteints de douleur à l'OCI et non cancéreuse (études 1 et 2)

Retrait des opioïdes

Retrait possible des opioïdes, définis comme au moins trois effets indésirables potentiellement liés au sevrage aux opioïdes survenus le même jour et qui n'étaient pas tous liés au système gastro-intestinal, survenu en moins de 1% (1/444) des sujets placebo, 1% (5/441) recevant MOVANTIK 12,5 mg, et 3% (14/446) recevoir 25 mg de MOVANTIK dans les études 1 et 2, quel que soit le traitement opioïde d'entretien. Les symptômes comprenaient, mais sans s'y limiter, l'hyperhidrose, les frissons, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'anxiété, l'irritabilité et le bâillement. Les patients recevant de la méthadone en traitement de leur état de douleur ont été observés dans les études 1 et 2 pour avoir une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux que les patients recevant d'autres opioïdes [39% (7/18) vs. 26% (110/423) dans le groupe 12,5 mg; 75% (24/32) contre. 34% (142/414) dans le groupe 25 mg].

Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'OCI, une dose quotidienne de 50 mg (deux fois la posologie recommandée), administrée sur 4 semaines, a été associée à une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales, diarrhée et nausées. Ces effets indésirables se sont fréquemment produits dans les 1 à 2 jours suivant l'administration.

Aucun antidote n'est connu pour le naloxégol. La dialyse s'est révélée inefficace comme moyen d'élimination dans une étude clinique chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

Si un patient sous traitement aux opioïdes reçoit une surdose de naloxégol, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe potentiel de symptômes de sevrage aux opioïdes tels que frissons, rhinorrhée, diaphorèse ou inversion de l'effet analgésique central. Baser le traitement sur le degré de symptômes de sevrage des opioïdes, y compris les changements de pression artérielle et de fréquence cardiaque, et sur le besoin d'analgésie.

L'utilisation d'opioïdes induit un ralentissement de la motilité gastro-intestinale et du transit. L'antagonisme des récepteurs gastro-intestinaux des mu-opioïdes par le naloxégol inhibe le retard induit par les opioïdes du temps de transit gastro-intestinal.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Dans une étude d'allongement de QTc croisé randomisé, en double aveugle et à 4 voies avec la moxifloxacine comme témoin positif, une dose thérapeutique unique de 25 mg ou une dose de 150 mg (6 fois la dose maximale recommandée) de naloxégol, n'a pas eu d'effet sur l'intervalle QTc par rapport au placebo. Les changements dans les intervalles de fréquence cardiaque, de RR, de PR et d'ECG QRS étaient similaires entre le placebo et le naloxégol 25 ou 150 mg.

Analyse de la réponse à l'exposition

L'analyse exposition-réponse pour les événements indésirables a montré que la probabilité de ressentir des douleurs abdominales augmentait avec l'augmentation de l'exposition au naloxégol sur la plage de doses de 12,5 mg à 25 mg une fois par jour. L'analyse exposition-réponse pour l'efficacité réalisée en utilisant la définition de la réponse dans les essais cliniques a indiqué que la réponse était similaire sur cette plage de doses.

Absorption

Après administration orale, le MOVANTIK est absorbé avec des concentrations maximales (Cmax) atteintes à moins de 2 heures. Chez la majorité des sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Dans la plage de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe concentration-temps plasmatique (ASC) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou presque proportionnelle à la dose. L'accumulation était minime après plusieurs doses quotidiennes de naloxégol.

MOVANTIK sous forme de comprimé broyé mélangé à de l'eau, administré par voie orale ou administré par un tube nasogastrique dans l'estomac, fournit des concentrations systémiques de naloxégol comparables à l'ensemble du comprimé, avec un tmax médian de 0,75 et 1,5 heure (0,25 à 5 heures) pour le comprimé concassé administré par voie orale et le comprimé concassé administré par nasogastrique (NG) tube, respectivement.

Effets alimentaires

Un repas riche en graisses a augmenté l'étendue et le taux d'absorption du naloxégol. La Cmax et l'ASC ont augmenté d'environ 30% et 45%, respectivement. Dans les essais cliniques, le naloxégol a été dosé à jeun environ 1 heure avant le premier repas du matin.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen pendant la phase terminale (Vz / F) chez des volontaires sains variait de 968 L à 2140 L dans les groupes posologiques et les études. La liaison aux protéines plasmatiques du naloxégol chez l'homme était faible (˜4,2%).

Métabolisme

Le naloxégol est métabolisé principalement par le système enzymatique CYP3A. Dans une étude de bilan massique chez l'homme, un total de 6 métabolites ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les excréments. Ces métabolites se sont formés par N-désalkylation, Odéméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne PEG. Les données sur le métabolisme humain suggèrent l'absence de métabolites majeurs. L'activité des métabolites au niveau du récepteur opioïde n'a pas été déterminée.

Excrétion

Après administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été récupérés dans les excréments et l'urine, respectivement. Le naloxégol parent excrété dans l'urine représentait moins de 6% de la dose totale administrée. Environ 16% de la radioactivité dans les matières fécales était considérée comme inchangée par le naloxégol, tandis que le reste était attribué aux métabolites. Ainsi, l'excrétion rénale est une voie de clairance mineure pour le naloxégol. Dans une étude de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol à des doses thérapeutiques variait de 6 à 11 heures.