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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Le Carême est un progestatif indiqué pour réduire le risque de naissance prématurée chez les femmes ayant une grossesse à singleton qui ont des antécédents de naissance spontanée prématurée à singleton. L'efficacité de Lentogest repose sur l'amélioration de la proportion de femmes ayant accouché <37 semaines de gestation. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant un bénéfice clinique direct, comme l'amélioration de la mortalité et de la morbidité néonatales.
Limitation d'utilisation
Bien qu'il existe de nombreux facteurs de risque de naissance prématurée, l'innocuité et l'efficacité de Lentogest n'ont été démontrées que chez les femmes ayant déjà accouché spontanément avant la naissance. Il n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes présentant des gestations multiples ou d'autres facteurs de risque de naissance prématurée.
Dosage
- Administrer par voie intramusculaire à une dose de 250 mg (1 ml) une fois par semaine (tous les 7 jours) par un professionnel de la santé
- Commencez le traitement entre 16 semaines, 0 jour et 20 semaines, 6 jours de gestation
- Poursuivre l'administration une fois par semaine jusqu'à la semaine 37 (pendant 36 semaines, 6 jours) de gestation ou de livraison, selon la première éventualité
Préparation et administration
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Le Carême est une solution limpide et jaune. Ne pas utiliser si des particules solides apparaissent ou si la solution est trouble.
Instructions pour l'administration
- Nettoyez le dessus du flacon avec un tampon d'alcool avant utilisation.
- Aspirez 1 ml de médicament dans une seringue de 3 ml avec une aiguille de calibre 18.
- Changez l'aiguille en une aiguille de calibre 21 1½ pouce.
- Après avoir préparé la peau, injectez dans le quadrant extérieur supérieur du fessier maximus. La solution est visqueuse et grasse. Une injection lente (plus d'une minute ou plus) est recommandée.
- L'application de pression au site d'injection peut minimiser les ecchymoses et les gonflements.
Si le flacon multidose de 5 ml est utilisé, jetez tout produit inutilisé 5 semaines après la première utilisation.
N'utilisez pas Lentogest chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:
- Antécédents actuels ou historiques de thrombose ou de troubles thromboemboliques
- Cancer du sein connu ou suspecté, autre cancer hormonal ou antécédents de ces conditions
- Saignement vaginal anormal non diagnostiqué sans rapport avec la grossesse
- ictère cholestatique de la grossesse
- Tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ou maladie hépatique active
- Hypertension non contrôlée
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Troubles thromboemboliques
Cesser le carême en cas d'événement thrombotique ou thromboembolique veineux artériel ou profond.
Réactions allergiques
Des réactions allergiques, notamment de l'urticaire, du prurit et de l'œdème de Quincke, ont été rapportées avec l'utilisation de Lentogest ou avec d'autres produits contenant de l'huile de ricin. Envisagez d'arrêter le médicament si de telles réactions se produisent.
Diminution de la tolérance au glucose
Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez certains patients sous traitement par progestatif. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Surveillez attentivement les femmes prédiabétiques et diabétiques pendant qu'elles reçoivent du Lentogest.
Conservation des fluides
Étant donné que les médicaments progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique, surveillez attentivement les femmes souffrant de conditions qui pourraient être influencées par cet effet (par ex., prééclampsie, épilepsie, migraine, asthme, dysfonction cardiaque ou rénale).
Dépression
Surveillez les femmes qui ont des antécédents de dépression clinique et arrêtez le Carême si la dépression clinique se reproduit.
Jaunisse
Surveillez attentivement les femmes qui développent une jaunisse tout en recevant Lentogest et examinez si le bénéfice de l'utilisation justifie la poursuite.
Hypertension
Surveillez attentivement les femmes qui développent une hypertension tout en recevant Lentogest et examinez si le bénéfice de l'utilisation justifie la poursuite.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Conseiller les patients que les injections de Lentogest peuvent provoquer des douleurs, des douleurs, un gonflement, des démangeaisons ou des ecchymoses. Informez la patiente de contacter son médecin si elle constate une gêne accrue au fil du temps, une suintement de sang ou de liquide ou des réactions inflammatoires au site d'injection.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Le caproate d'hydroxyprogestérone n'a pas été correctement évalué pour la cancérogénicité.
Aucune toxicité pour la reproduction ou le développement ou altération de la fertilité n'a été observée dans une étude multigénérationnelle chez le rat. Le Carême administré par voie intramusculaire, à des expositions gestationnelles jusqu'à 5 fois la dose humaine recommandée, n'a eu aucun effet indésirable sur les mères parentales (F0), leur progéniture en développement (F1) ou la capacité de cette dernière progéniture à produire une seconde (F2) viable et normale génération.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du Lentogest chez les femmes au cours du premier trimestre de la grossesse. Données d'un essai clinique contrôlé par véhicule (placebo) de 310 femmes enceintes qui ont reçu du Carême à des doses hebdomadaires de 250 mg par injection intramusculaire au cours de leurs deuxième et troisième trimestres1, ainsi que des données de sécurité de suivi à long terme (2-5 ans) sur 194 de leurs nourrissons2, n'a démontré aucun risque tératogène pour les nourrissons d'une exposition in utero au Lentogest.
Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 95 et 5, respectivement, fois la dose humaine et n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice pour le fœtus dû au Lentogest.
L'administration de Lentogest a produit une embryolétalité chez les singes rhésus mais pas chez les singes cynomolgus exposés à 1 et 10 fois l'équivalent de dose humaine tous les 7 jours entre les jours 20 et 146 de gestation. Il n'y a eu aucun effet tératogène chez aucune des espèces.
Travail et livraison
Lentogest n'est pas destiné à être utilisé pour arrêter le travail prématuré actif. L'effet du Carême sur le travail actif est inconnu.
Mères infirmières
Arrêtez le carême à 37 semaines de gestation ou à l'accouchement. Des quantités détectables de progestatifs ont été identifiées dans le lait des mères recevant un traitement par progestatif. De nombreuses études n'ont trouvé aucun effet indésirable des progestatifs sur les performances d'allaitement maternel, ni sur la santé, la croissance ou le développement du nourrisson.
Utilisation pédiatrique
Le Carême n'est pas indiqué chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'ont pas été établies. Un petit nombre de femmes de moins de 18 ans ont été étudiées; l'innocuité et l'efficacité devraient être les mêmes chez les femmes âgées de 16 ans et plus que chez les utilisateurs de 18 ans et plus.
Utilisation gériatrique
Le Carême n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes ménopausées. La sécurité et l'efficacité chez les femmes ménopausées n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée pour examiner la pharmacocinétique de Lentogest chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été menée pour examiner la pharmacocinétique de Lentogest chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Le Carême est largement métabolisé et l'insuffisance hépatique peut réduire l'élimination du Carême.
Pour les effets indésirables les plus graves de l'utilisation des progestatifs, voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans un véhicule (placebo)-essai clinique contrôlé de 463 femmes enceintes à risque d'accouchement spontané prématuré sur la base d'antécédents obstétricaux, 310 ont reçu 250 mg de Lentogest et 153 ont reçu une formulation de véhicule ne contenant aucun médicament par injection intramusculaire hebdomadaire commençant à 16 à 20 semaines de gestation et se poursuivant jusqu'à 37 semaines de gestation ou d'accouchement, selon la première éventualité.1
Certaines complications ou événements fœtaux et maternels liés à la grossesse ont été augmentés numériquement chez les sujets traités par le Lentogest par rapport aux sujets témoins, y compris les fausses couches et les mortinaissances, l'admission pour le travail prématuré, la prééclampsie ou l'hypertension gestationnelle, le diabète gestationnel et les oligohydramnios (tableaux 1 et 2).
Tableau 1: Complications fœtales sélectionnées
Complication de grossesse | Lentogest n / N | Contrôle n / N |
Fausse couche (<20 semaines)1 | 5/209 | 0/107 |
Allaitement (≥ 20 semaines)2 | 6/305 | 2/153 |
1 N = Nombre total de sujets inscrits avant 20 semaines 0 jours 2 N = Nombre total de sujets à risque ≥ 20 semaines |
Tableau 2: Complications maternelles sélectionnées
Complication de grossesse | Lentogest N = 310% | Contrôle N = 153% |
Admission pour le travail prématuré1 | 16.0 | 13.8 |
Preeclampsie ou hypertension gestationnelle | 8.8 | 4.6 |
Diabète gestationnel | 5.6 | 4.6 |
Oligohydramnios | 3.6 | 1.3 |
1 Autre que l'admission à la livraison. |
Effets indésirables courants
L'effet indésirable le plus courant était la douleur au site d'injection, qui a été rapportée après au moins une injection de 34,8% du groupe Lentogest et de 32,7% du groupe témoin. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus chez ≥ 2% des sujets et à un taux plus élevé dans le groupe Lentogest que dans le groupe témoin.
Tableau 3: Effets indésirables survenant chez ≥ 2% des sujets traités par le Carême et à un taux plus élevé que les sujets témoins
Terme préféré | Lentogest N = 310% | Contrôle N = 153% |
Douleur au site d'injection | 34.8 | 32,7 |
Gonflement au site d'injection | 17.1 | 7.8 |
Urticaire | 12.3 | 11.1 |
Prurit | 7.7 | 5.9 |
Prurit au site d'injection | 5.8 | 3.3 |
Nausées | 5.8 | 4.6 |
Nodule au site d'injection | 4.5 | 2.0 |
Diarrhée | 2.3 | 0,7 |
Dans l'essai clinique, 2,2% des sujets recevant du Lentogest ont été signalés comme arrêtant le traitement en raison d'effets indésirables, contre 2,6% des sujets témoins. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt des deux groupes étaient l'urticaire et les douleurs / gonflements au site d'injection (1% chacun).
L'embolie pulmonaire chez un sujet et la cellulite au site d'injection chez un autre sujet ont été signalées comme des effets indésirables graves chez des sujets traités par le Lentogest.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Lentogest. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Corps dans son ensemble : Réactions locales au site d'injection (y compris érythème, urticaire, éruption cutanée, irritation, hypersensibilité, chaleur); fatigue; fièvre; bouffées de chaleur / bouffées de chaleur
- Troubles digestifs: Vomissements
- Infections: Infection des voies urinaires
- Affections du système nerveux: Maux de tête, vertiges
- Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : Incompétence cervicale, rupture prématurée des membranes
- Système reproducteur et troubles mammaires: Dilatation cervicale, col raccourci
- Troubles respiratoires: Dyspnée, gêne thoracique
- Peau: Éruption cutanée
Aucun événement indésirable associé à un surdosage de Lentogest n'a été signalé dans les essais cliniques. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique.
Aucune étude pharmacodynamique spécifique n'a été menée avec Lentogest.
Absorption
Les patientes ayant une grossesse à singleton ont reçu des doses intramusculaires de 250 mg d'hydroxyprogestérone caproate pour la réduction de la naissance prématurée à partir de 16 semaines 0 jour et 20 semaines 6 jours. Tous les patients ont prélevé du sang quotidiennement pendant 7 jours pour évaluer la pharmacocinétique.
Tableau 4: Résumé des paramètres PK moyens (déviation standard) pour le caproate d'hydroxyprogestérone
Groupe (N) | Cmax (ng / mL) | Tmax (jours)a | AUC (1-t)b (ng • h / mL) |
Groupe 1 (N = 6) | 5,0 (1,5) | 5,5 (2,0-7,0) | 571,4 (195,2) |
Groupe 2 (N = 8) | 12,5 (3,9) | 1,0 (0,9-1,9) | 1269,6 (285,0) |
Groupe 3 (N = 11) | 12,3 (4,9) | 2,0 (1,0-3,0) | 1268,0 (511,6) |
Le sang a été prélevé quotidiennement pendant 7 jours (1) à partir de 24 heures après la première dose entre les semaines 1620 (groupe 1), (2) après une dose entre les semaines 24-28 (groupe 2) ou (3) après une dose entre les semaines 32-36 (groupe 3) a Signalé comme médiane (plage) b t = 7 jours |
Pour les trois groupes, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC (1-7 jours)) des métabolites monohydroxylés étaient environ 3 à 8 fois inférieures aux paramètres respectifs du médicament parent, l'hydroxyprogestérone caproate. Alors que des métabolites di-hydroxylés et tri-hydroxylés ont également été détectés dans le plasma humain dans une moindre mesure, aucun résultat quantitatif significatif n'a pu être obtenu en raison de l'absence de normes de référence pour ces multiples métabolites hydroxylés. L'activité relative et l'importance de ces métabolites ne sont pas connues.
La demi-vie d'élimination du caproate d'hydroxyprogestérone, évaluée par 4 patients de l'étude qui ont atteint la pleine durée de leur grossesse, était de 16,4 (± 3,6) jours. La demi-vie d'élimination des métabolites mono-hydroxylés était de 19,7 (± 6,2) jours.
Distribution
Le caproate d'hydroxyprogestérone se lie largement aux protéines plasmatiques, y compris les globulines de liaison à l'albumine et aux corticostéroïdes.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que l'hydroxyprogestérone caproate peut être métabolisée par les hépatocytes humains, à la fois par des réactions de phase I et de phase II. Le caproate d'hydroxyprogestérone subit une réduction, une hydroxylation et une conjugaison étendues. Les métabolites conjugués comprennent les produits sulfatés, glucuronidés et acétylés. Les données in vitro indiquent que le métabolisme du caproate d'hydroxyprogestérone est principalement médié par le CYP3A4 et le CYP3A5. Les données in vitro indiquent que le groupe caproate est conservé pendant le métabolisme du caproate d'hydroxyprogestérone.
Excrétion
Les métabolites conjugués et les stéroïdes libres sont excrétés dans l'urine et les excréments, les métabolites conjugués étant proéminents. Après administration intramusculaire à des femmes enceintes à 10-12 semaines de gestation, environ 50% d'une dose a été récupérée dans les fèces et environ 30% récupérée dans l'urine.