Latuda

Formes posologiques et forces

Les comprimés LATUDA sont disponibles dans la forme et la couleur suivantes (tableau 1) avec un débossage unilatéral respectif.

Tableau 1: Présentations des comprimés LATUDA

Stockage et manutention

Les comprimés LATUDA sont blancs à blanc cassé, ronds (20 mg ou 40 mg), blancs à blanc cassé, oblongs (60 mg), vert pâle, ovales (80 mg) ou blancs à blanc cassé, ovales (120 mg) et identifiés avec un gaufrage unilatéral spécifique à la force, «L20» (20 mg), «L40»). Les comprimés sont fournis dans les forces et configurations de colis suivantes (tableau 33).

Tableau 33: Configuration des emballages pour les comprimés LATUDA

Stockage

Conserver les comprimés LATUDA à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Fabriqué pour: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough, MA 01752 États-Unis. Révisé: janvier 2017

LATUDA est indiqué pour:

• Traitement des patients adultes et adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de schizophrénie.
• Traitement en monothérapie de patients adultes présentant des épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire I (dépression bipolaire).
• Traitement d'appoint au lithium ou au valproate chez les patients adultes présentant des épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire I (dépression bipolaire).

Schizophrénie

Adultes

La dose initiale recommandée de LATUDA est de 40 mg une fois par jour. La titration initiale de la dose n'est pas requise. Le LATUDA s'est révélé efficace dans une plage de doses de 40 mg par jour à 160 mg par jour. La dose maximale recommandée est de 160 mg par jour.

Adolescents

La dose initiale recommandée de LATUDA est de 40 mg une fois par jour. La titration initiale de la dose n'est pas requise. Le LATUDA s'est révélé efficace dans une plage de doses de 40 mg par jour à 80 mg par jour. La dose maximale recommandée est de 80 mg par jour.

Épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I

La dose initiale recommandée de LATUDA chez l'adulte est de 20 mg administrés une fois par jour en monothérapie ou en thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate. La titration initiale de la dose n'est pas requise. Le LATUDA s'est révélé efficace dans une plage de doses de 20 mg par jour à 120 mg par jour en monothérapie ou en thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate. La dose maximale recommandée, en monothérapie ou en thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate, est de 120 mg par jour. Dans l'étude en monothérapie, la plage de doses plus élevée (80 mg à 120 mg par jour) n'a pas fourni d'efficacité supplémentaire, en moyenne, par rapport à la plage de doses plus faible (20 à 60 mg par jour).

L'efficacité de LATUDA dans le traitement de la manie associée au trouble bipolaire n'a pas été établie.

Informations administratives

LATUDA doit être pris avec de la nourriture (au moins 350 calories). L'administration avec des aliments augmente considérablement l'absorption de LATUDA. L'administration avec des aliments augmente l'ASC d'environ 2 fois et augmente la Cmax d'environ 3 fois. Dans les études cliniques, le LATUDA a été administré avec de la nourriture.

L'efficacité de la LATUDA pour une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire depuis plus de 6 semaines, n'a pas été établie dans les études contrôlées. Par conséquent, le médecin qui choisit d'utiliser la LATUDA pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Modifications posologiques pour déficience rénale

Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients modérés (clairance de la créatinine: 30 à <50 ml / min) et présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). La dose initiale recommandée est de 20 mg par jour. La dose chez ces patients ne doit pas dépasser 80 mg par jour.

Modifications posologiques pour insuffisance hépatique

L'ajustement de la dose est recommandé chez les patients modérés (score de Child-Pugh = 7 à 9) et atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh = 10 à 15). La dose initiale recommandée est de 20 mg par jour. La dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ne doit pas dépasser 80 mg par jour et la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses des inhibiteurs du CYP3A4 et des inducteurs du CYP3A4

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4

LATUDA ne doit pas être utilisé en concomitance avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, voriconazole, mibéfradil, etc.).

Si LATUDA est prescrit et un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par ex. diltiazem, atazanavir, érythromycine, fluconazole, vérapamil etc.) est ajoutée au traitement, la dose de LATUDA doit être réduite à la moitié de la dose d'origine. De même, si un inhibiteur modéré du CYP3A4 est prescrit et que la LATUDA est ajoutée au traitement, la dose initiale recommandée de LATUDA est de 20 mg par jour et la dose maximale recommandée de LATUDA est de 80 mg par jour.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités chez les patients prenant LATUDA, car ceux-ci peuvent inhiber le CYP3A4 et modifier les concentrations de LATUDA.

Utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4

LATUDA ne doit pas être utilisé en concomitance avec un puissant inducteur du CYP3A4 (par ex., rifampicine, avasimibe, St. Millepertuis, phénytoïne, carbamazépine, etc.). Si LATUDA est utilisé en concomitance avec un inducteur modéré du CYP3A4, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de LATUDA après un traitement chronique (7 jours ou plus) avec l'inducteur du CYP3A4.

• Hypersensibilité connue à la lurasidone HCl ou à tout composant de la formulation. Un œdème de Quincke a été observé avec de la lurasidone.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, voriconazole, mibéfradil, etc.).
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampicine, avasimibe, St. Millepertuis, phénytoïne, carbamazépine, etc.).

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of between 1.6-to 1.7-times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the causes of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. LATUDA is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Suicidal Thoughts And Behaviors In Pediatric And Young Adult Patients

In pooled analyses of placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and other antidepressant classes) that included approximately 77,000 adult patients, and over 4,400 pediatric patients, the incidence of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients was greater in antidepressant-treated patients than in placebo-treated patients. The drug-placebo differences in the number of cases of suicidal thoughts and behaviors per 1000 patients treated are provided in Table 2.

No suicides occurred in any of the pediatric studies. There were suicides in the adult studies, but the number was not sufficient to reach any conclusion about antidepressant drug effect on suicide.

Table 2: Risk Differences of the Number of Cases of Suicidal Thoughts or Behaviors in the

LATUDA is not approved for use in pediatric patients with depression.

It is unknown whether the risk of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients extends to longer-term use, i.e., beyond four months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance studies in adults with MDD that antidepressants delay the recurrence of depression.

Monitor all antidepressant-treated patients for clinical worsening and emergence of suicidal thoughts and behaviors, especially during the initial few months of drug therapy and at times of dosage changes. Counsel family members or caregivers of patients to monitor for changes in behavior and to alert the healthcare provider. Consider changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing LATUDA, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidal thoughts or behaviors.

Cerebrovascular Adverse Reactions, Including Stroke In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

In placebo-controlled trials with risperidone, aripiprazole, and olanzapine in elderly subjects with dementia, there was a higher incidence of cerebrovascular adverse reactions (cerebrovascular accidents and transient ischemic attacks), including fatalities, compared to placebo-treated subjects. LATUDA is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Neuroleptic Malignant Syndrome

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs, including LATUDA.

Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. It is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system pathology.

The management of NMS should include: 1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; 2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and 3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. If reintroduced, the patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Tardive Dyskinesia

Tardive dyskinesia is a syndrome consisting of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements that can develop in patients treated with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment, itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, LATUDA should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on LATUDA, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with LATUDA despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse events is not completely understood. However, epidemiological studies suggest an increased risk of treatment-emergent hyperglycemia-related adverse events in patients treated with the atypical antipsychotics. Because LATUDA was not marketed at the time these studies were performed, it is not known if LATUDA is associated with this increased risk.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 3.

Table 3: Change in Fasting Glucose in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in glucose of +1.8 mg/dL at week 24 (n=355), +0.8 mg/dL at week 36 (n=299) and +2.3 mg/dL at week 52 (n=307).

Adolescents

In studies of adolescents and adults with schizophrenia, changes in fasting glucose were similar. In the short-term, placebo-controlled study of adolescents, fasting serum glucose mean values were -1.3 for placebo (n=95), +0.1 for 40mg (n=90), and +1.8 for 80mg (n=92).

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy bipolar depression study are presented in Table 4.

Table 4: Change in Fasting Glucose in the Adult Monotherapy Bipolar Depression Study

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in glucose of +1.2 mg/dL at week 24 (n=129).

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 5.

Table 5: Change in Fasting Glucose in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in glucose of +1.7 mg/dL at week 24 (n=88).

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 6.

Table 6: Change in Fasting Lipids in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in total cholesterol and triglycerides of -3.8 (n=356) and -15.1 (n=357) mg/dL at week 24, -3.1 (n=303) and -4.8 (n=303) mg/dL at week 36 and -2.5 (n=307) and -6.9 (n=307) mg/dL at week 52, respectively.

Adolescents

In the adolescent short-term, placebo-controlled study, fasting serum cholesterol mean values were -9.6 for placebo (n=95), -4.4 for 40mg (n=89), and +1.6 for 80mg (n=92), and fasting serum triglyceride mean values were +0.1 for placebo (n=95), -0.6 for 40mg (n=89), and +8.5 for 80mg (n=92).

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled, monotherapy bipolar depression study are presented in Table 7.

Table 7: Change in Fasting Lipids in the Adult Monotherapy Bipolar Depression Study

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term and continued in the longer-term study had a mean change in total cholesterol and triglycerides of -0.5 (n=130) and -1.0 (n=130) mg/dL at week 24, respectively.

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled, adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 8.

Table 8: Change in Fasting Lipids in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA, as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term study and continued in the longer-term study, had a mean change in total cholesterol and triglycerides of -0.9 (n=88) and +5.3 (n=88) mg/dL at week 24, respectively.

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Clinical monitoring of weight is recommended.

Schizophrenia

Adults

Pooled data from short-term, placebo-controlled schizophrenia studies are presented in Table 9. The mean weight gain was +0.43 kg for LATUDA-treated patients compared to -0.02 kg for placebo-treated patients. Change in weight from baseline for olanzapine was +4.15 kg and for quetiapine extended-release was +2.09 kg in Studies 3 and 5 , respectively. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 4.8% for LATUDA-treated patients versus 3.3% for placebo-treated patients.

Table 9: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in Adult Schizophrenia Studies

In the uncontrolled, longer-term schizophrenia studies (primarily open-label extension studies), LATUDA was associated with a mean change in weight of -0.69 kg at week 24 (n=755), -0.59 kg at week 36 (n=443) and -0.73 kg at week 52 (n=377).

Adolescents

Data from the short-term, placebo-controlled adolescent schizophrenia study are presented in Table 10. The mean weight gain was +0.5 kg for LATUDA-treated patients compared to +0.2 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 3.3% for LATUDA-treated patients versus 4.5% for placebo-treated patients.

Table 10: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adolescent Schizophrenia Study

Bipolar Depression

Monotherapy

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled monotherapy bipolar depression study are presented in Table 11. The mean weight gain was +0.29 kg for LATUDA-treated patients compared to -0.04 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 2.4% for LATUDA-treated patients versus 0.7% for placebo-treated patients.

Table 11: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adult Monotherapy Bipolar Depression StudyM

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who received LATUDA as monotherapy in the short-term and continued in the longer-term study had a mean change in weight of -0.02 kg at week 24 (n=130).

Adjunctive Therapy with Lithium or Valproate

Data from the adult short-term, flexible-dosed, placebo-controlled adjunctive therapy bipolar depression studies are presented in Table 12. The mean weight gain was +0.11 kg for LATUDA-treated patients compared to +0.16 kg for placebo-treated patients. The proportion of patients with a ≥7% increase in body weight (at Endpoint) was 3.1% for LATUDA-treated patients versus 0.3% for placebo-treated patients.

Table 12: Mean Change in Weight (kg) from Baseline in the Adult Adjunctive Therapy Bipolar Depression Studies

Patients were randomized to flexibly dosed LATUDA 20 to 120 mg/day or placebo as adjunctive therapy with lithium or valproate.

In the uncontrolled, open-label, longer-term bipolar depression study, patients who were treated with LATUDA, as adjunctive therapy with either lithium or valproate in the short-term and continued in the longer-term study, had a mean change in weight of +1.28 kg at week 24 (n=86).

Hyperprolactinemia

As with other drugs that antagonize dopamine D₂ receptors, LATUDA elevates prolactin levels.

Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains dépendent de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez un patient atteint d'un cancer du sein précédemment détecté. Comme cela est courant avec les composés qui augmentent la libération de prolactine, une augmentation de la néoplasie des glandes mammaires a été observée dans une étude de cancérogénicité menée avec la lurasidone chez le rat et la souris. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration chronique de cette classe de médicaments et la tumorigénèse chez l'homme, mais les preuves disponibles sont trop limitées pour être concluantes.

Schizophrénie

Adultes

Dans les études de schizophrénie à court terme contrôlées contre placebo, le changement médian de la ligne de base au point final des taux de prolactine chez les patients traités par LATUDA était de +0,4 ng / ml et de -1,9 ng / ml chez les patients sous placebo. Le changement médian de la ligne de base au point final pour les hommes était de +0,5 ng / ml et pour les femmes de -0,2 ng / mL. Les changements médians de la prolactine par dose sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13: Changement médian de la prolactine (ng / ml) par rapport aux études de base sur la schizophrénie chez les adultes

La proportion de patients présentant des élévations de prolactine ≥5 × limite supérieure de la normale (LSN) était de 2,8% pour les patients traités par LATUDA contre 1,0% pour les patients sous placebo. La proportion de patientes ayant une élévation de la prolactine ≥5x LSN était de 5,7% pour les patientes traitées par LATUDA contre 2,0% pour les patientes sous placebo. La proportion de patients masculins avec des élévations de prolactine ≥5x LSN était de 1,6% contre 0,6% pour les patients masculins sous placebo.

Dans les études de schizophrénie à plus long terme non contrôlées (principalement des études d'extension en ouvert), le LATUDA a été associé à un changement médian de prolactine de -0,9 ng / mL à la semaine 24 (n = 357), -5,3 ng / mL à la semaine 36 (n = 190) et -2,2 ng / mL à la semaine 32.

Adolescents

Dans l'étude à court terme sur la schizophrénie chez les adolescents contrôlée contre placebo, le changement médian de la ligne de base au point final des taux de prolactine chez les patients traités par LATUDA était de +1,1 ng / ml et de +0,1 ng / ml pour les patients sous placebo. Pour les patients traités par LATUDA, le changement médian de la ligne de base au point final pour les hommes était de +1,0 ng / ml et pour les femmes de +2,6 ng / ml. Les changements médians de la prolactine par dose sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14: Changement médian de la prolactine (ng / ml) par rapport à la référence dans l'étude sur la schizophrénie chez les adolescents

La proportion de patients présentant des élévations de prolactine ≥5x LSN était de 0,5% pour les patients traités par LATUDA contre 1,0% pour les patients sous placebo. La proportion de patientes ayant une élévation de la prolactine 5x LSN était de 1,3% pour les patientes traitées par LATUDA contre 0% pour les patientes sous placebo. La proportion de patients masculins avec des élévations de prolactine 5x LSN était de 0% contre 1,6% pour les patients masculins sous placebo.

Dépression bipolaire

Monothérapie

Le changement médian de la ligne de base au point final des niveaux de prolactine, dans l'étude sur la dépression bipolaire à court terme, à dose flexible et contrôlée contre placebo, était de +1,7 ng / ml et +3,5 ng / ml avec LATUDA 20 à 60 mg / jour et 80 à 120 mg / jour, respectivement contre +0,3 ng / ml avec les patients sous placebo. Le changement médian de la ligne de base au point final f

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4

LATUDA ne doit pas être utilisé en concomitance avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, voriconazole, mibéfradil, etc.).

Si LATUDA est prescrit et un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par ex. diltiazem, atazanavir, érythromycine, fluconazole, vérapamil etc.) est ajoutée au traitement, la dose de LATUDA doit être réduite à la moitié de la dose d'origine. De même, si un inhibiteur modéré du CYP3A4 est prescrit et que la LATUDA est ajoutée au traitement, la dose initiale recommandée de LATUDA est de 20 mg par jour et la dose maximale recommandée de LATUDA est de 80 mg par jour.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse doivent être évités chez les patients prenant LATUDA, car ceux-ci peuvent inhiber le CYP3A4 et modifier les concentrations de LATUDA.

Utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4

LATUDA ne doit pas être utilisé en concomitance avec un puissant inducteur du CYP3A4 (par ex., rifampicine, avasimibe, St. Millepertuis, phénytoïne, carbamazépine, etc.). Si LATUDA est utilisé en concomitance avec un inducteur modéré du CYP3A4, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de LATUDA après un traitement chronique (7 jours ou plus) avec l'inducteur du CYP3A4.

COMMENT FOURNI

Formes posologiques et forces

Les comprimés LATUDA sont disponibles dans la forme et la couleur suivantes (tableau 1) avec un débossage unilatéral respectif.

Tableau 1: Présentations des comprimés LATUDA

Stockage et manutention

Les comprimés LATUDA sont blancs à blanc cassé, ronds (20 mg ou 40 mg), blancs à blanc cassé, oblongs (60 mg), vert pâle, ovales (80 mg) ou blancs à blanc cassé, ovales (120 mg) et identifiés avec un gaufrage unilatéral spécifique à la force, «L20» (20 mg), «L40»). Les comprimés sont fournis dans les forces et configurations de colis suivantes (tableau 33).

Tableau 33: Configuration des emballages pour les comprimés LATUDA

Stockage

Conserver les comprimés LATUDA à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Fabriqué pour: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough, MA 01752 États-Unis. Révisé: janvier 2017

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
• Réflexions et comportements suicidaires
• Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
• Syndrome malin des neuroleptiques
• Dyskinésie tardive
• Changements métaboliques
• Hyperprolactinémie
• Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
• Hypotension orthostatique et syncope
• Chutes
• Convulsions
• Potentiel de déficience cognitive et motrice
• Dysrégulation de la température corporelle
• Activation de la manie / hypomanie
• Dysphagie
• Effets indésirables neurologiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence avec des corps Lewy
.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes

Les informations ci-dessous sont dérivées d'une base de données d'études cliniques intégrée pour LATUDA composée de 3799 patients adultes exposés à une ou plusieurs doses de LATUDA pour le traitement de la schizophrénie et de la dépression bipolaire dans les études contrôlées contre placebo. Cette expérience correspond à une expérience totale de 1250,9 patients-années. Au total, 1106 patients traités par LATUDA avaient au moins 24 semaines et 371 patients traités par LATUDA avaient au moins 52 semaines d'exposition.

Des événements indésirables pendant l'exposition au traitement à l'étude ont été obtenus par enquête générale et des expériences indésirables rapportées volontairement, ainsi que les résultats des examens physiques, des signes vitaux, des ECG, des poids et des investigations de laboratoire. Des expériences indésirables ont été enregistrées par des investigateurs cliniques utilisant leur propre terminologie. Afin de fournir une estimation significative de la proportion de personnes souffrant d'événements indésirables, les événements ont été regroupés dans des catégories normalisées en utilisant la terminologie MedDRA.

Schizophrénie

Les résultats suivants sont basés sur les études à court terme sur les adultes pré-commercialisation contrôlées contre placebo pour la schizophrénie dans lesquelles le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 160 mg (n = 1508).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et au moins le double du taux de placebo) chez les patients traités par LATUDA étaient la somnolence, l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux et les nausées.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 9,5% (143/1508) patients traités par LATUDA et 9,3% (66/708) des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation de LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients atteints de schizophrénie) sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 17: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans les études de schizophrénie à court terme chez adultes

Effets indésirables liés à la dose dans les études sur la schizophrénie

L'akathisie et les symptômes extrapyramidaux étaient liés à la dose. La fréquence de l'akathisie a augmenté avec une dose allant jusqu'à 120 mg / jour (5,6% pour LATUDA 20 mg, 10,7% pour LATUDA 40 mg, 12,3% pour LATUDA 80 mg et 22,0% pour LATUDA 120 mg). Akathisia a été signalé par 7,4% (9/121) des patients recevant 160 mg / jour. Akathisia est survenu chez 3,0% des sujets recevant un placebo. La fréquence des symptômes extrapyramidaux a augmenté avec une dose allant jusqu'à 120 mg / jour (5,6% pour LATUDA 20 mg, 11,5% pour LATUDA 40 mg, 11,9% pour LATUDA 80 mg et 22,0% pour LATUDA 120 mg).

Dépression bipolaire (monothérapie)

Les résultats suivants sont basés sur l'étude pré-commercialisation à court terme contrôlée contre placebo pour la dépression bipolaire chez les adultes dans laquelle le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 120 mg (n = 331).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥5%, dans l'un ou l'autre groupe de dose et au moins le double du taux de placebo) chez les patients traités par LATUDA étaient l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux, la somnolence, les nausées, les vomissements, la diarrhée et l'anxiété.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 6,0% (20/331) des patients traités par LATUDA et 5,4% (9/168) des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation de LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients souffrant de dépression bipolaire) sont présentés dans le tableau 18.

Tableau 18: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans l'étude sur la dépression bipolaire à court terme chez les adultes

Effets indésirables liés à la dose dans l'étude de monothérapie :

Chez l'adulte à court terme, étude contrôlée contre placebo (impliquant des plages de doses de LATUDA inférieures et supérieures) les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à 5% chez les patients traités par LATUDA dans n'importe quel groupe de dose et supérieure au placebo dans les deux groupes étaient des nausées (10,4%, 17,4%) somnolence (7,3%, 13,8%) akathisia (7,9%, 10,8%) et symptômes extrapyramidaux (4,9%, 9,0%) pour LATUDA 20 à 60 mg / jour et LATUDA 80 à 120 mg / jour, respectivement.

Dépression bipolaire

Thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate

Les résultats suivants sont basés sur deux études pré-commercialisation à court terme contrôlées contre placebo pour adultes pour la dépression bipolaire dans lesquelles le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 120 mg en traitement d'appoint avec du lithium ou du valproate (n = 360).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et au moins le double du taux de placebo) chez les sujets traités par LATUDA étaient l'akathisie et la somnolence.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 5,8% (21/360) des patients traités par LATUDA et 4,8% (16/334) des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation du LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients souffrant de dépression bipolaire) sont présentés dans le tableau 19.

Tableau 19: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans les études de dépression bipolaire sur thérapie d'appoint à court terme chez adultes

Adolescents

Les résultats suivants sont basés sur l'étude à court terme sur placebo pour les adolescents atteints de schizophrénie dans laquelle le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 40 (N = 110) à 80 mg (N = 104).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥5% et au moins le double du taux de placebo) chez les patients adolescents (13 à 17 ans) traités par LATUDA étaient la somnolence, les nausées, l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux (non akathisie, 40 mg seulement), les vomissements et rhinorrhée / rhinite (80 mg uniquement).

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

L'incidence de l'arrêt en raison d'effets indésirables entre les patients adolescents traités par LATUDA et placebo (13 à 17 ans) était de 4% et 8%, respectivement.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation du LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les adolescents atteints de schizophrénie) sont présentés dans le tableau 20.

Tableau 20: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans l'étude sur la schizophrénie à court terme chez les adolescents

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie

Adultes

Dans les études de schizophrénie à court terme contrôlées contre placebo, pour les patients traités par LATUDA, l'incidence des événements rapportés liés aux symptômes extrapyramidaux (EPS), à l'exclusion de l'akathisie et de l'agitation, était de 13,5% contre 5,8% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 12,9% contre 3,0% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par dose est fournie dans le tableau 21.

Tableau 21: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans les études sur la schizophrénie chez les adultes

Adolescents

Dans l'étude à court terme, contrôlée contre placebo, de la schizophrénie chez les adolescents, l'incidence de l'EPS, à l'exclusion des événements liés à l'akathisie, pour les patients traités par LATUDA était plus élevée dans les 40 mg (10%) et les 80 mg (7,7%) groupes de traitement vs. placebo (3,6%); et l'incidence des événements liés à l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 8,9% contre. 1,8% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par dose est fournie dans le tableau 22.

Tableau 22: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans l'étude sur la schizophrénie chez les adolescents

Dépression bipolaire

Monothérapie

Dans l'étude sur la dépression bipolaire à court terme contrôlée contre placebo, pour les patients traités par LATUDA, l'incidence des événements rapportés liés à l'EPS, à l'exclusion de l'akathisie et de l'agitation, était de 6,9% contre 2,4% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 9,4% contre 2,4% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par groupe de dose est fournie dans le tableau 23.

Tableau 23: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans l'étude sur la dépression bipolaire en monothérapie chez l'adulte

Registre d'exposition de grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au LATUDA pendant la grossesse. Pour plus d'informations, contactez le Registre national des grossesses pour les antipsychotiques atypiques au 1-866-961-2388 ou visitez http://womensmentalhealth.org/clinical-andresearch-programs/pregnancyregistry/.

Résumé des risques

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement [voir Considérations cliniques]. Il n'y a aucune étude sur l'utilisation de LATUDA chez la femme enceinte. Les données disponibles limitées ne sont pas suffisantes pour éclairer un risque associé à un médicament de malformations congénitales ou de fausse couche. Dans les études de reproduction animale, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates gravides et les lapines ayant reçu de la lurasidone pendant la période d'organogenèse à des doses d'environ 1,5 et 6 fois, la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 160 mg / jour, respectivement basée sur mg / m² surface corporelle [voir Données].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la ou les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage, notamment une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles de l'alimentation ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômes ont une gravité variée. Certains nouveau-nés se sont rétablis en quelques heures ou jours sans traitement spécifique; d'autres ont nécessité une hospitalisation prolongée. Surveillez les nouveau-nés pour détecter les symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage et gérez les symptômes de manière appropriée.

Données

Données animales

Les rats gravides ont été traités avec de la lurasidone orale à des doses de 3, 10 et 25 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Ces doses sont de 0,2, 0,6 et 1,5 fois le MRHD de 160 mg / jour sur la base de mg / m² surface corporelle. Aucun effet tératogène ou embryo-fœtal n'a été observé jusqu'à 1,5 fois le MHRD de 160 mg / jour, sur la base de mg / m².

Les lapins gravides ont été traités avec de la lurasidone orale à des doses de 2, 10 et 50 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Ces doses sont de 0,2, 1,2 et 6 fois le MRHD de 160 mg / jour sur la base de mg / m² Aucun effet tératogène ou embryo-fœtal n'a été observé jusqu'à 6 fois le MHRD de 160 mg / jour sur la base de mg / m.².

Les rats gravides ont été traités avec de la lurasidone orale à des doses de 0,4, 2 et 10 mg / kg / jour pendant les périodes d'organogenèse et de lactation. Ces doses sont de 0,02, 0,1 et 0,6 fois le MRHD de 160 mg / jour sur la base de mg / m² Aucun effet sur le développement pré et postnatal n'a été observé jusqu'à. 0,6 fois le MRHD de 160 mg / jour, sur la base de mg / m².

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
• Réflexions et comportements suicidaires
• Effets indésirables cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
• Syndrome malin des neuroleptiques
• Dyskinésie tardive
• Changements métaboliques
• Hyperprolactinémie
• Leucopénie, neutropénie et agranulocytose
• Hypotension orthostatique et syncope
• Chutes
• Convulsions
• Potentiel de déficience cognitive et motrice
• Dysrégulation de la température corporelle
• Activation de la manie / hypomanie
• Dysphagie
• Effets indésirables neurologiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence avec des corps Lewy
.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes

Les informations ci-dessous sont dérivées d'une base de données d'études cliniques intégrée pour LATUDA composée de 3799 patients adultes exposés à une ou plusieurs doses de LATUDA pour le traitement de la schizophrénie et de la dépression bipolaire dans les études contrôlées contre placebo. Cette expérience correspond à une expérience totale de 1250,9 patients-années. Au total, 1106 patients traités par LATUDA avaient au moins 24 semaines et 371 patients traités par LATUDA avaient au moins 52 semaines d'exposition.

Des événements indésirables pendant l'exposition au traitement à l'étude ont été obtenus par enquête générale et des expériences indésirables rapportées volontairement, ainsi que les résultats des examens physiques, des signes vitaux, des ECG, des poids et des investigations de laboratoire. Des expériences indésirables ont été enregistrées par des investigateurs cliniques utilisant leur propre terminologie. Afin de fournir une estimation significative de la proportion de personnes souffrant d'événements indésirables, les événements ont été regroupés dans des catégories normalisées en utilisant la terminologie MedDRA.

Schizophrénie

Les résultats suivants sont basés sur les études à court terme sur les adultes pré-commercialisation contrôlées contre placebo pour la schizophrénie dans lesquelles le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 160 mg (n = 1508).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et au moins le double du taux de placebo) chez les patients traités par LATUDA étaient la somnolence, l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux et les nausées.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 9,5% (143/1508) patients traités par LATUDA et 9,3% (66/708) des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation de LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients atteints de schizophrénie) sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 17: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans les études de schizophrénie à court terme chez adultes

Effets indésirables liés à la dose dans les études sur la schizophrénie

L'akathisie et les symptômes extrapyramidaux étaient liés à la dose. La fréquence de l'akathisie a augmenté avec une dose allant jusqu'à 120 mg / jour (5,6% pour LATUDA 20 mg, 10,7% pour LATUDA 40 mg, 12,3% pour LATUDA 80 mg et 22,0% pour LATUDA 120 mg). Akathisia a été signalé par 7,4% (9/121) des patients recevant 160 mg / jour. Akathisia est survenu chez 3,0% des sujets recevant un placebo. La fréquence des symptômes extrapyramidaux a augmenté avec une dose allant jusqu'à 120 mg / jour (5,6% pour LATUDA 20 mg, 11,5% pour LATUDA 40 mg, 11,9% pour LATUDA 80 mg et 22,0% pour LATUDA 120 mg).

Dépression bipolaire (monothérapie)

Les résultats suivants sont basés sur l'étude pré-commercialisation à court terme contrôlée contre placebo pour la dépression bipolaire chez les adultes dans laquelle le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 120 mg (n = 331).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥5%, dans l'un ou l'autre groupe de dose et au moins le double du taux de placebo) chez les patients traités par LATUDA étaient l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux, la somnolence, les nausées, les vomissements, la diarrhée et l'anxiété.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 6,0% (20/331) des patients traités par LATUDA et 5,4% (9/168) des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation de LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients souffrant de dépression bipolaire) sont présentés dans le tableau 18.

Tableau 18: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans l'étude sur la dépression bipolaire à court terme chez les adultes

Effets indésirables liés à la dose dans l'étude de monothérapie :

Chez l'adulte à court terme, étude contrôlée contre placebo (impliquant des plages de doses de LATUDA inférieures et supérieures) les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à 5% chez les patients traités par LATUDA dans n'importe quel groupe de dose et supérieure au placebo dans les deux groupes étaient des nausées (10,4%, 17,4%) somnolence (7,3%, 13,8%) akathisia (7,9%, 10,8%) et symptômes extrapyramidaux (4,9%, 9,0%) pour LATUDA 20 à 60 mg / jour et LATUDA 80 à 120 mg / jour, respectivement.

Dépression bipolaire

Thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate

Les résultats suivants sont basés sur deux études pré-commercialisation à court terme contrôlées contre placebo pour adultes pour la dépression bipolaire dans lesquelles le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 20 à 120 mg en traitement d'appoint avec du lithium ou du valproate (n = 360).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et au moins le double du taux de placebo) chez les sujets traités par LATUDA étaient l'akathisie et la somnolence.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

Au total, 5,8% (21/360) des patients traités par LATUDA et 4,8% (16/334) des patients sous placebo ont arrêté en raison d'effets indésirables. Aucun effet indésirable associé à l'arrêt chez les sujets traités par LATUDA n'était d'au moins 2% et au moins le double du taux placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation du LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients souffrant de dépression bipolaire) sont présentés dans le tableau 19.

Tableau 19: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans les études de dépression bipolaire sur thérapie d'appoint à court terme chez adultes

Adolescents

Les résultats suivants sont basés sur l'étude à court terme sur placebo pour les adolescents atteints de schizophrénie dans laquelle le LATUDA a été administré à des doses quotidiennes allant de 40 (N = 110) à 80 mg (N = 104).

Effets indésirables couramment observés:

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥5% et au moins le double du taux de placebo) chez les patients adolescents (13 à 17 ans) traités par LATUDA étaient la somnolence, les nausées, l'akathisie, les symptômes extrapyramidaux (non akathisie, 40 mg seulement), les vomissements et rhinorrhée / rhinite (80 mg uniquement).

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement:

L'incidence de l'arrêt en raison d'effets indésirables entre les patients adolescents traités par LATUDA et placebo (13 à 17 ans) était de 4% et 8%, respectivement.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par LATUDA :

Les effets indésirables associés à l'utilisation du LATUDA (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche et incidence de LATUDA supérieure au placebo) survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les adolescents atteints de schizophrénie) sont présentés dans le tableau 20.

Tableau 20: Effets indésirables chez 2% ou plus des patients traités par LATUDA et qui se sont produits à une incidence plus importante que chez les patients traités par placebo dans l'étude sur la schizophrénie à court terme chez les adolescents

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie

Adultes

Dans les études de schizophrénie à court terme contrôlées contre placebo, pour les patients traités par LATUDA, l'incidence des événements rapportés liés aux symptômes extrapyramidaux (EPS), à l'exclusion de l'akathisie et de l'agitation, était de 13,5% contre 5,8% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 12,9% contre 3,0% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par dose est fournie dans le tableau 21.

Tableau 21: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans les études sur la schizophrénie chez les adultes

Adolescents

Dans l'étude à court terme, contrôlée contre placebo, de la schizophrénie chez les adolescents, l'incidence de l'EPS, à l'exclusion des événements liés à l'akathisie, pour les patients traités par LATUDA était plus élevée dans les 40 mg (10%) et les 80 mg (7,7%) groupes de traitement vs. placebo (3,6%); et l'incidence des événements liés à l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 8,9% contre. 1,8% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par dose est fournie dans le tableau 22.

Tableau 22: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans l'étude sur la schizophrénie chez les adolescents

Dépression bipolaire

Monothérapie

Dans l'étude sur la dépression bipolaire à court terme contrôlée contre placebo, pour les patients traités par LATUDA, l'incidence des événements rapportés liés à l'EPS, à l'exclusion de l'akathisie et de l'agitation, était de 6,9% contre 2,4% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 9,4% contre 2,4% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS par groupe de dose est fournie dans le tableau 23.

Tableau 23: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans l'étude sur la dépression bipolaire en monothérapie chez l'adulte

Thérapie d'appoint au lithium ou au valproate

Dans les études sur la dépression bipolaire de thérapie d'appoint à court terme contrôlées contre placebo, chez les patients traités par LATUDA, l'incidence de l'EPS, à l'exclusion de l'akathisie et de l'agitation, était de 13,9% contre 8,7% pour le placebo. L'incidence de l'akathisie chez les patients traités par LATUDA était de 10,8% contre 4,8% pour les patients sous placebo. L'incidence de l'EPS est fournie dans le tableau 24.

Tableau 24: Incidence de l'EPS par rapport au placebo dans les études de dépression bipolaire de thérapie d'adjudication chez l'adulte

Dans les études à court terme sur la schizophrénie et la dépression bipolaire contrôlées contre placebo, des données ont été objectivement collectées sur l'échelle de notation Simpson Angus (SAS) pour les symptômes extrapyramidaux (EPS), l'échelle Barnes Akathisia (BAS) pour l'akathisie et l'échelle anormale du mouvement involontaire (AIMS) pour les dyskinésies.

Schizophrénie

Adultes

Le changement moyen par rapport à la ligne de base pour les patients traités par LATUDA pour le SAS, le BAS et l'AIMS était comparable à celui des patients sous placebo, à l'exception du score global Barnes Akathisia Scale (LATUDA, 0,1; placebo, 0,0). Le pourcentage de patients qui sont passés de la normale à l'anormal était plus élevé chez les patients traités par LATUDA que chez le placebo pour le BAS (LATUDA, 14,4%; placebo, 7,1%), le SAS (LATUDA, 5,0%; placebo, 2,3%) et l'AIMS (LATUDA, 7,4%; placebo, 5,8%).

Adolescents

Le changement moyen par rapport à la ligne de base pour les patients traités par LATUDA atteints de schizophrénie adolescente pour les SAS, BAS et AIMS était comparable à celui des patients sous placebo. Le pourcentage de patients qui sont passés de la normale à l'anormal était plus élevé chez les patients traités par LATUDA que chez le placebo pour le BAS (LATUDA, 7,0%; placebo, 1,8%), le SAS (LATUDA, 8,3%; placebo, 2,7%) et l'AIMS (LATUDA, 2,8%; placebo, 0,9%).

Dépression bipolaire

en othérapie

Le changement moyen par rapport à la ligne de base pour les patients adultes traités par LATUDA pour le SAS, le BAS et l'AIMS était comparable à celui des patients sous placebo. Le pourcentage de patients qui sont passés de la normale à l'anormal était plus élevé chez les patients traités par LATUDA que chez le placebo pour le BAS (LATUDA, 8,4%; placebo, 5,6%), le SAS (LATUDA, 3,7%; placebo, 1,9%) et l'AIMS (LATUDA, 3,4%; placebo, 1,2%).

Thérapie d'appoint au lithium ou au valproate

Le changement moyen par rapport à la ligne de base pour les patients adultes traités par LATUDA pour le SAS, le BAS et l'AIMS était comparable à celui des patients sous placebo. Le pourcentage de patients qui sont passés de la normale à l'anormal était plus élevé chez les patients traités par LATUDA que chez le placebo pour le BAS (LATUDA, 8,7%; placebo, 2,1%), le SAS (LATUDA, 2,8%; placebo, 2,1%) et l'AIMS (LATUDA, 2,8%; placebo, 0,6%).

Dystonie

Effet de classe

Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et plus élevée

Expérience humaine

Dans les études cliniques de pré-commercialisation, un surdosage accidentel ou intentionnel de LATUDA a été identifié chez un patient qui a ingéré environ 560 mg de LATUDA. Ce patient s'est rétabli sans séquelles. Ce patient a repris le traitement par LATUDA pendant deux mois supplémentaires.

Gestion de l'overdosage

Aucun antidote spécifique pour LATUDA n'est connu. Dans la gestion des surdoses, fournir des soins de soutien, y compris une surveillance et un suivi médicaux étroits, et envisager la possibilité d'une implication multiple de médicaments. En cas de surdosage, consultez un centre de contrôle des poisons certifié (1-800-222-1222 ou www.poison.org).

La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement, y compris la surveillance électrocardiographique continue des arythmies possibles. Si un traitement antiarythmique est administré, le disopyramide, le procaïnamide et la quinidine présentent un risque théorique d'effets prolongeurs QT additifs lorsqu'ils sont administrés chez des patients présentant un surdosage aigu de LATUDA. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium peuvent être additives à celles de LATUDA, ce qui entraîne une hypotension problématique.

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées. L'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, ni d'autres sympathomimétiques avec une activité bêta-agoniste, car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le réglage du blocage alpha induit par LATUDA. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré.

Un lavage gastrique (après intubation si le patient est inconscient) et l'administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés.

La possibilité d'obtention, de convulsions ou de réaction dystonique de la tête et du cou après un surdosage peut créer un risque d'aspiration avec des vomissements induits.

La lurasidone est un antagoniste à forte liaison d'affinité à la dopamine D₂ récepteurs (Ki de 1 nM) et sérotonine 5-HT_2A (Ki de 0,5 nM) et 5-HT₇ Récepteurs (Ki de 0,5 nM). Il se lie également avec une affinité modérée à l'α humain₂Les récepteurs adrénergiques C (Ki de 11 nM), sont un agoniste partiel à la sérotonine 5-HT_1A (Ki de 6,4 nM) récepteurs, et est un antagoniste de l'α₂Récepteurs adrénergiques (Ki de 41 nM). La lurasidone présente peu ou pas d'affinité pour l'histamine H₁ et muscarinique M₁ récepteurs (IC₅₀ > 1000 nM).

Modifications ECG

Les effets du LATUDA sur l'intervalle QTc ont été évalués dans une étude QT approfondie randomisée, en double aveugle, à doses multiples et dédiée en parallèle chez 43 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, qui ont été traités avec des doses de LATUDA de 120 mg par jour, 600 mg par jour et terminé l'étude. L'augmentation moyenne maximale (IC supérieur à 1 face et 95%) des intervalles QTc ajustés au départ en fonction de la méthode de correction individuelle (QTcI) était de 7,5 (11,7) ms et 4,6 (9,5) ms, pour les groupes de dose de 120 mg et 600 mg respectivement, observé 2 à 4 heures après l'administration. Dans cette étude, il n'y avait aucune relation dose-réponse apparente (exposition).

Dans les études à court terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie et la dépression bipolaire, aucune prolongation de l'intervalle QT post-base supérieure à 500 ms n'a été rapportée chez les patients traités par LATUDA ou placebo.

Figure 2: Impact du LATUDA sur d'autres médicaments

Études dans des populations spécifiques

L'effet des facteurs intrinsèques du patient sur la pharmacocinétique de LATUDA est présenté à la figure 3.

Patients pédiatriques

Exposition LATUDA (c.-à-d., la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre) chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) était généralement similaire à celle des adultes dans la plage de doses de 40 à 160 mg, sans ajustement pour le poids corporel.

Figure 3: Impact d'autres facteurs pour les patients sur la pharmacocinétique de LATUDA

Études cliniques

Schizophrénie

Adultes

L'efficacité de LATUDA pour le traitement de la schizophrénie a été établie dans cinq études à court terme (6 semaines) contrôlées contre placebo chez des patients adultes (âge moyen de 38,4 ans, entre 18 et 72 ans) qui répondaient aux critères DSM-IV pour la schizophrénie. Un bras à contrôle actif (olanzapine ou quétiapine à libération prolongée) a été inclus dans deux études pour évaluer la sensibilité du test.

Plusieurs instruments ont été utilisés pour évaluer les signes et symptômes psychiatriques dans ces études:

1. L'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) est un inventaire multi-éléments de la psychopathologie générale utilisé pour évaluer les effets du traitement médicamenteux dans la schizophrénie. Les scores totaux PANSS peuvent varier de 30 à 210.
2. L'échelle de notation psychiatrique (BPRSd), dérivée du PANSS, est un inventaire multi-éléments se concentrant principalement sur les symptômes positifs de la schizophrénie, tandis que le PANSS comprend une plus large gamme de symptômes positifs, négatifs et autres de la schizophrénie. Le BPRSd se compose de 18 éléments classés sur une échelle de 1 (non présent) à 7 (sévère). Les scores BPRSd peuvent varier de 18 à 126.
3. L'échelle de gravité de l'impression clinique mondiale (CGI-S) est une échelle notée par le clinicien qui mesure l'état actuel de la maladie du sujet sur une échelle de 1 à 7 points.

Le critère d'évaluation associé à chaque instrument passe de la ligne de base du score total à la fin de la semaine 6. Ces changements sont ensuite comparés aux changements de placebo pour le médicament et les groupes témoins.

Les résultats des études suivent :

1. Étude 1: Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (N = 145) impliquant deux doses fixes de LATUDA (40 ou 120 mg / jour), les deux doses de LATUDA à Endpoint étaient supérieures au placebo sur le score total BPRSd, et le CGI-S .
2. Étude 2: Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (N = 180) impliquant une dose fixe de LATUDA (80 mg / jour), le LATUDA à Endpoint était supérieur au placebo sur le score total BPRSd et le CGI-S .
3. Étude 3: Dans un essai contrôlé par placebo et actif de 6 semaines (N = 473) impliquant deux doses fixes de LATUDA (40 ou 120 mg / jour) et un contrôle actif (olanzapine), les doses de LATUDA et le contrôle actif à Endpoint était supérieur au placebo sur le score total PANSS et le CGI-S
4. Étude 4: Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines (N = 489) impliquant trois doses fixes de LATUDA (40, 80 ou 120 mg / jour), seule la dose de 80 mg / jour de LATUDA à Endpoint était supérieure à placebo sur le score total PANSS, et le CGI-S .
5. Étude 5: Dans un essai contrôlé par placebo et actif de 6 semaines (N = 482) impliquant deux doses fixes de LATUDA (80 ou 160 mg / jour) et un contrôle actif (débit étendu de la quétiapine), les deux doses de LATUDA et le contrôle actif à Endpoint étaient supérieurs au placebo sur le score total PANSS et le CGI-S

Ainsi, l'efficacité de LATUDA à des doses de 40, 80, 120 et 160 mg / jour a été établie (tableau 30).

Tableau 30: Résultats d'efficacité primaire pour les études chez les patients adultes atteints de schizophrénie (scores BPRSd ou PANSS)

L'examen des sous-groupes de population en fonction de l'âge (il y avait peu de patients de plus de 65 ans), du sexe et de la race n'a révélé aucune preuve claire de réactivité différentielle.

Adolescents

L'efficacité de LATUDA a été établie dans une étude multicentrique de 6 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo sur des adolescents (13 à 17 ans) qui répondaient aux critères DSM-IV-TR pour la schizophrénie (N = 326). Les patients ont été randomisés pour l'une des deux doses fixes de LATUDA (40 ou 80 mg / jour) ou de placebo.

Le principal instrument de notation utilisé pour évaluer les signes et symptômes psychiatriques était le PANSS. L'instrument secondaire clé était le CGI-S .

Pour les deux groupes de doses, LATUDA était supérieur au placebo en réduction des scores PANSS et CGI-S à la semaine 6. En moyenne, la dose de 80 mg / jour n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 40 mg / jour.

Les principaux résultats d'efficacité sont fournis dans le tableau 31.

Tableau 31: Résultats de l'efficacité primaire (score total PANSS) pour l'étude sur la schizophrénie chez les adolescents

Épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I

Monothérapie

L'efficacité de LATUDA, en monothérapie, a été créé en 6 semaines, multicentrique, randomisé, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo de patients adultes (âge moyen de 41,5 ans, plage 18 à 74) qui répondait aux critères DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire I, avec ou sans vélo rapide, et sans traits psychotiques (N = 485). Les patients ont été randomisés dans l'une des deux gammes de doses flexibles de LATUDA (20 à 60 mg / jour, ou 80 à 120 mg / jour) ou de placebo.

Le principal instrument de notation utilisé pour évaluer les symptômes dépressifs dans cette étude était l'échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), une échelle notée 10 éléments pour les cliniciens avec des scores totaux allant de 0 (pas de caractéristiques dépressives) à 60 (score maximum) . Le critère d'évaluation principal était le changement par rapport à la ligne de base du score MADRS à la semaine 6. L'instrument secondaire clé était l'échelle Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness (CGI-BP-S), une échelle classée par clinicien qui mesure l'état actuel de la maladie du sujet sur une échelle de 7 points, où un score plus élevé est associé à une plus grande gravité de la maladie.

Pour les deux groupes de dose, LATUDA était supérieur au placebo en réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6. Les principaux résultats d'efficacité sont fournis dans le tableau 32. La plage de doses élevée (80 à 120 mg par jour) n'a pas fourni d'efficacité supplémentaire en moyenne, par rapport à la plage de doses faibles (20 à 60 mg par jour).

Thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate

L'efficacité de LATUDA, comme thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate, a été créé en 6 semaines, multicentrique, randomisé, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo de patients adultes (âge moyen de 41,7 ans, plage 18 à 72) qui répondait aux critères DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire I, avec ou sans vélo rapide, et sans traits psychotiques (N = 340). Les patients qui sont restés symptomatiques après un traitement au lithium ou au valproate ont été randomisés pour recevoir une dose flexible de LATUDA 20 à 120 mg / jour ou un placebo.

Le principal instrument de notation utilisé pour évaluer les symptômes dépressifs dans cette étude était le MADRS. Le critère principal était le changement par rapport à la ligne de base du score MADRS à la semaine 6. L'instrument secondaire clé était l'échelle CGI-BP-S.

LATUDA était supérieur au placebo dans la réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6, en tant que thérapie d'appoint avec du lithium ou du valproate (tableau 32).

Tableau 32: Résultats d'efficacité primaire pour les études chez les adultes sur les épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire I (scores MADRS)