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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Ifos ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Keimzellen-Hodenkrebs der Dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit mesna zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis verwendet werden.
IFEX ist zur Verwendung in Kombination mit bestimmten anderen zugelassenen antineoplastischen Mitteln zur Chemotherapie von Keimzellen-Hodenkrebs der Dritten Linie indiziert. Es sollte in Kombination mit mesna zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis verwendet werden.
Ifos doit être par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m pendant 5 jours consécutifs2 être administré par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération de la toxicité hématologique.
Pour prévenir la toxicité de la vessie, Ifos doit être administré avec une hydratation étendue composée d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. Ifos doit être administré en perfusion intraveineuse lente d'au moins 30 minutes. Aucune étude sur Ifos chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été réalisée.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale par Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), est placé dans le flacon et secoué pour se dissoudre. La substance doit être complètement dissoute avant l'administration parentérale. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour composer le produit :
Force posologique | Quantité de diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être encore diluées à des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L peut être atteint dans les liquides suivants:
Injection de 5% de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9% USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Parce que des résultats de stabilité essentiellement identiques pour les additifs d'eau stériles comme pour les autres mélanges (Injection de 5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de lutteur de lactate) l'utilisation d'un grand volume de bouteilles en verre parentéral, Sacs VIAFLEX ou sacs PAB, qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges de substances auxiliaires (Par exemple, Injection de 2,5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,45%, ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées d'Ifos doivent être refroidies et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
L'IFEX doit être par voie intraveineuse à une dose de 1,2 gramme par m pendant 5 jours consécutifs2 être administré par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines ou après récupération de la toxicité hématologique.
Pour prévenir la toxicité de la vessie, l'IFEX doit être administré avec une hydratation étendue d'au moins 2 litres de liquide oral ou intraveineux par jour. Mesna doit être utilisé pour réduire l'incidence de la cystite hémorragique. L'IFEX doit être administré en perfusion intraveineuse lente pendant au moins 30 minutes. Aucune étude IFEX n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les injections sont préparées pour une utilisation parentérale par Eau stérile pour injection, USP ou Eau bactériostatique pour injection, USP (alcool benzylique ou parabènes conservés), est placé dans le flacon et secoué pour se dissoudre. La substance doit être complètement dissoute avant l'administration parentérale. Utilisez la quantité de diluants indiquée ci-dessous pour composer le produit :
Force posologique | Quantité de diluant | Concentration finale |
1 gramme | 20 ml | 50 mg par ml |
3 grammes | 60 ml | 50 mg par ml |
Les solutions d'ifosfamide peuvent être encore diluées à des concentrations de 0,6 à 20 mg / m2L peut être atteint dans les liquides suivants:
Injection de 5% de dextrose, USP
Injection de chlorure de sodium à 0,9% USP
Injections de Ringer lacté, USP
Eau stérile pour injection, USP
Parce que des résultats de stabilité essentiellement identiques pour les additifs d'eau stériles comme pour les autres mélanges (Injection de 5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,9% et injection de lutteur de lactate) l'utilisation d'un grand volume de bouteilles en verre parentéral, Sacs VIAFLEX ou sacs PAB, qui contiennent des concentrations intermédiaires ou des mélanges de substances auxiliaires (Par exemple, Injection de 2,5% de dextrose, Injection de chlorure de sodium à 0,45%, ou 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium) est également acceptable.
Les solutions constituées ou constituées et diluées supplémentaires de l'IFEX doivent être refroidies et utilisées dans les 24 heures. Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l'ifosfamide.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
Ifos est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de drainage urinaire.
IFEX est contre-indiqué chez les patients avec:
- Hypersensibilité connue à l'administration d'ifosfamide.
- Obstruction de drainage urinaire.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit ifosfamid kann zu myelosuppression und signifikanter Unterdrückung der Immunantwort führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Tödliche Ergebnisse der ifosfamid-assoziierten myelosuppression wurden berichtet. Ifosfamid-induzierte myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Das nadir der Leukozytenzahl neigt dazu, ungefähr in der zweiten Woche nach der Verabreichung erreicht zu werden. Wenn Ifos in Kombination mit anderen chemotherapeutischen/hämatotoxischen Wirkstoffen und/oder Strahlentherapie verabreicht Wird, wird Häufig eine schwere myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer myelosuppression ist dosisabhängig und ist bei Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
Schwere Immunsuppression hat zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen geführt. Sepsis und septischer Schock wurden ebenfalls berichtet. Zu den mit ifosfamid gemeldeten Infektionen gehören Pneumonien sowie andere bakterielle, pilzliche, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung bei verschiedenen Virusinfektionen berichtet. Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des leitenden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und / oder Antimykotika verabreicht werden. Eine enge hämatologische überwachung wird empfohlen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Thrombozytenzahl und das Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und in geeigneten Intervallen nach der Verabreichung erhalten werden. Sofern klinisch nicht wesentlich, sollte Ifos nicht an Patienten mit einer WBC-Zahl unter 2000/μL und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000/μL verabreicht Werden.
Ifos sollte, wenn überhaupt, vorsichtig an Patienten mit einer Infektion, schwerer Immunsuppression oder eingeschränkter knochenmarksreserve verabreicht werden, wie dies durch Leukopenie, granulozytopenie, ausgedehnte knochenmarkmetastasen, Vorherige Strahlentherapie oder Vorherige Therapie mit anderen zytotoxischen Mitteln angezeigt wird.
Toxizität des zentralen Nervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige überwachung des Patienten. Neurologische Manifestationen, die aus Somnolenz, Verwirrung, Halluzinationen, verschwommenem sehen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Anfällen und in einigen Fällen Koma bestehen, wurden nach Ifos-Therapie berichtet. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit ifosfamid.
Die Neurotoxizität von ifosfamid kann sich innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der ersten Verabreichung manifestieren und löst sich in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach absetzen von ifosfamid auf. Die Symptome können über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Unterstützende Therapie sollte bis zu Ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Genesung unvollständig. Tödliche Folgen der ZNS-Toxizität wurden berichtet. Ein Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungszyklen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund der möglichen Additiven Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Sedativa, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können einen Patienten beeinträchtigen’s Fähigkeit, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu betreiben.
Nieren-und Urotheliale Toxizität und Wirkungen
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung beurteilt werden. Überwachen Sie das harnsediment regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von uro/nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig serum-und urinchemikalien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie eine geeignete Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über nierenparenchymale und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen als Folge der ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und es wurde ein tödlicher Ausgang aufgrund von nephrotoxizität dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach Verabreichung von ifosfamid sind sehr Häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhte serumkreatinin, Proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoazidurie, phosphaturie und glykosurie sowie tubuläre Azidose. Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurden ebenfalls berichtet. Die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH (Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion) ähnelt, wurde mit ifosfamid berichtet.
Tubuläre Schäden können während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktion kann mit der Zeit lösen, stabil bleiben, oder Fortschritte über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren, auch nach Abschluss der ifosfamid Behandlung.
Das Risiko und der erwartete nutzen der ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von ifosfamid bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder verminderter nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Zystitis, wurden sehr Häufig mit der Verwendung von Ifos in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von mesna reduziert werden.
Hämorrhagische Zystitis, die eine Bluttransfusion erfordert, wurde mit ifosfamid berichtet. Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig und erhöht sich bei Verabreichung von hohen Einzeldosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis ifosfamid wurde berichtet. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder eine busulfan-Behandlung kann das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen harnwegsinstruktionen ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um die dierese zu erzwingen, um das Risiko einer harnwegstoxizität zu verringern. Erhalten Sie eine Urinanalyse vor jeder Dosis von Ifos. Wenn mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 RBCs pro hochleistungsfeld) vorhanden ist, sollte die nachfolgende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von Ifos sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit ifosfamid berichtet werden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte QRS-Spannung UND st-segment-oder T-wellenänderungen
- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Stauung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis, und epikardiale Fibrose
Es wurde über einen tödlichen Ausgang der ifosfamid-assoziierten kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Bestrahlung der herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen erhöht.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der lungentoxizität wurden mit ifosfamid-Behandlung berichtet. Lungentoxizität, die zu atemversagen sowie tödlichem Ausgang führt, wurde ebenfalls berichtet. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome einer lungentoxizität und behandeln Sie Sie klinisch indiziert.
Sekundäre Malignome
Die Behandlung mit ifosfamid birgt das Risiko von sekundärtumoren und deren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien Fortschreiten, ist erhöht. Andere Malignome, die nach der Anwendung von ifosfamid oder Therapien mit ifosfamid berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich mehrere Jahre nach absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-Okklusive Lebererkrankung
Veno-okklusive Lebererkrankung wurde mit Chemotherapie berichtet, die ifosfamid enthielt.
Schwangerschaft
Ifos kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist genotoxisch und mutagen in männlichen und weiblichen Keimzellen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,05 bis 0,075 mal der menschlichen Dosis beobachtet.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von ifosfamid, der Dauer der Therapie und dem Zustand der gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapiereduzierte Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, können anschließend möglicherweise nicht Schwanger werden, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Funktion der Eierstöcke behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Männer, die mit ifosfamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie haben. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität für mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftreten kann. Sexuelle Funktion und libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen ungehindert. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / Anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzsensitivität
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit ifosfamid berichtet.
Kreuzempfindlichkeit zwischen oxazaphosphorinzytotoxischen Mitteln wurde berichtet.
Beeinträchtigung Der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Pflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt , dass ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion mit 6 mg/kg (37 mg/m2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf mg/m2 - basis) dreimal wöchentlich für 52 Wochen verabreicht wird. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterus-leiomyosarkomen und brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das Mutagene Potenzial von ifosfamid wurde in bakteriellen Systemen in vitro und Säugetierzellen in vivodokumentiert. in vivo hat ifosfamid Mutagene Wirkungen bei Mäusen und Drosophila melanogaster Keimzellen induziert und einen signifikanten Anstieg dominanter letaler Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive geschlechtsgebundene letale Mutationen bei Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen beagle-Hunden in Dosen von 1 verabreicht.00 Uhr oder 4.64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg/m2 ) oral 6 Tage pro Woche für 26 Wochen. Männliche Hunde bei 4.64 mg / kg (ca..7% der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis) hatten eine Hodenatrophie mit degeneration des samenkörperepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg/kg (0, 150, 300 oder 600 mg/m2 ) ifosfamid intraperitoneal einmal alle 3 Wochen für 6 Monate. Eine verminderte Spermatogenese wurde bei den meisten männlichen Ratten beobachtet, denen 100 mg/kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
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Ifos kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass ifosfamid Genmutationen und chromosomenschäden verursachen kann in vivo. Bei schwangeren Mäusen nahmen die resorptionen zu und Anomalien waren am Tag 19 vorhanden, nachdem am Tag 11 der Schwangerschaft eine 30 mg/m2 - Dosis ifosfamid verabreicht wurde. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach der Verabreichung von 54 mg/m2 Dosen von ifosfamid vom 6. bis zum 15.. Ifosfamid ist embryotoxisch für Kaninchen, die 88 mg / m2 / Tagesdosen vom 6. bis zum 18.. Die Anzahl der Anomalien wurde auch in der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der tumorigenität, die ifosfamid in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Diese offensichtliche Zunahme der Halbwertszeit schien mit einer Zunahme des verteilungsvolumens von ifosfamid mit dem Alter zusammenzuhängen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der gesamten plasmaclearance oder der renalen oder nicht-renalen clearance mit zunehmendem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten im wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig auf Toxizität überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar.
Anwendung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. Ifos sollte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Myelosuppression, Immunsuppression und Infektionen
Die Behandlung mit ifosfamid kann zu myelosuppression und signifikanter Unterdrückung der Immunantwort führen, was zu schweren Infektionen führen kann. Tödliche Ergebnisse der ifosfamid-assoziierten myelosuppression wurden berichtet. Ifosfamid-induzierte myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (verbunden mit einem höheren Risiko für blutungsereignisse) und Anämie verursachen. Das nadir der Leukozytenzahl neigt dazu, ungefähr in der zweiten Woche nach der Verabreichung erreicht zu werden. Wenn IFEX in Kombination mit anderen chemotherapeutischen/hämatotoxischen Wirkstoffen und/oder Strahlentherapie verabreicht wird, wird Häufig eine schwere myelosuppression beobachtet. Das Risiko einer myelosuppression ist dosisabhängig und ist bei Verabreichung einer einzelnen hohen Dosis im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung erhöht. Das Risiko einer myelosuppression ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht.
IFEX sollte, wenn überhaupt, vorsichtig an Patienten mit einer Infektion, schwerer Immunsuppression oder eingeschränkter knochenmarksreserve verabreicht werden, wie dies durch Leukopenie, granulozytopenie, ausgedehnte knochenmarkmetastasen, Vorherige Strahlentherapie oder Vorherige Therapie mit anderen zytotoxischen Mitteln angezeigt wird.
Toxizität des zentralen Nervensystems, Neurotoxizität
Die Verabreichung von ifosfamid kann ZNS-Toxizität und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Das Risiko einer ZNS-Toxizität und anderer neurotoxischer Wirkungen erfordert eine sorgfältige überwachung des Patienten. Neurologische Manifestationen, die aus Somnolenz, Verwirrung, Halluzinationen, verschwommenem sehen, psychotischem Verhalten, extrapyramidalen Symptomen, Harninkontinenz, Anfällen und in einigen Fällen Koma bestehen, wurden nach IFEX-Therapie berichtet. Es gab auch Berichte über periphere Neuropathie im Zusammenhang mit ifosfamid.
Die Neurotoxizität von ifosfamid kann sich innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen nach der ersten Verabreichung manifestieren und löst sich in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach absetzen von ifosfamid auf. Die Symptome können über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Unterstützende Therapie sollte bis zu Ihrer vollständigen Auflösung beibehalten werden. Gelegentlich war die Genesung unvollständig. Tödliche Folgen der ZNS-Toxizität wurden berichtet. Ein Wiederauftreten der ZNS-Toxizität nach mehreren ereignislosen Behandlungszyklen wurde berichtet. Wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt, sollte die Verabreichung von ifosfamid abgebrochen werden.
Aufgrund der möglichen Additiven Wirkungen müssen auf das ZNS wirkende Arzneimittel (wie Antiemetika, Sedativa, Betäubungsmittel oder Antihistaminika) mit besonderer Vorsicht angewendet oder bei ifosfamid-induzierter Enzephalopathie gegebenenfalls abgesetzt werden.
Manifestationen der ZNS-Toxizität können einen Patienten beeinträchtigen’s Fähigkeit, ein Automobil oder andere schwere Maschinen zu betreiben.
Nieren-und Urotheliale Toxizität und Wirkungen
Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion muss vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Behandlung beurteilt werden. Überwachen Sie das harnsediment regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und anderen Anzeichen von uro/nephrotoxizität.
Überwachen Sie regelmäßig serum-und urinchemikalien, einschließlich Phosphor und Kalium. Verabreichen Sie eine geeignete Ersatztherapie wie angegeben. Bei Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, wurde über nierenparenchymale und tubuläre Nekrose berichtet. Akute tubuläre Nekrose, akutes Nierenversagen und chronisches Nierenversagen als Folge der ifosfamid-Therapie wurden berichtet, und es wurde ein tödlicher Ausgang aufgrund von nephrotoxizität dokumentiert.
Störungen der Nierenfunktion (glomerulär und tubulär) nach Verabreichung von ifosfamid sind sehr Häufig. Manifestationen umfassen eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, erhöhte serumkreatinin, Proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoazidurie, phosphaturie und glykosurie sowie tubuläre Azidose. Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurden ebenfalls berichtet. Die Entwicklung eines Syndroms, das SIADH (Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion) ähnelt, wurde mit ifosfamid berichtet.
Tubuläre Schäden können während der Therapie, Monate oder sogar Jahre nach Beendigung der Behandlung auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Dysfunktion kann mit der Zeit lösen, stabil bleiben, oder Fortschritte über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren, auch nach Abschluss der ifosfamid Behandlung.
Das Risiko und der erwartete nutzen der ifosfamid-Therapie sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn die Anwendung von ifosfamid bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder verminderter nephronreserve in Betracht gezogen wird.
Urotoxische Nebenwirkungen, insbesondere hämorrhagische Zystitis, wurden sehr Häufig mit der Anwendung von IFEX in Verbindung gebracht. Diese urotoxischen Wirkungen können durch prophylaktische Anwendung von mesna reduziert werden.
Hämorrhagische Zystitis, die eine Bluttransfusion erfordert, wurde mit ifosfamid berichtet. Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig und erhöht sich bei Verabreichung von hohen Einzeldosen im Vergleich zur fraktionierten Verabreichung. Hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis ifosfamid wurde berichtet. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder eine busulfan-Behandlung kann das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Vor Beginn der Behandlung müssen harnwegsinstruktionen ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um die dierese zu erzwingen, um das Risiko einer harnwegstoxizität zu verringern. Erhalten Sie eine Urinanalyse vor jeder Dosis von IFEX. Wenn mikroskopische Hämaturie (mehr als 10 RBCs pro hochleistungsfeld) vorhanden ist, sollte die nachfolgende Verabreichung bis zur vollständigen Auflösung zurückgehalten werden. Die weitere Verabreichung von IFEX sollte mit starker oraler oder parenteraler Hydratation erfolgen.
Ifosfamid sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiotoxizität
Manifestationen der kardiotoxizität, die bei der Behandlung mit ifosfamid berichtet werden, umfassen:
- Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardie
- Verminderte QRS-Spannung UND st-segment-oder T-wellenänderungen
- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzinsuffizienz mit Stauung und Hypotonie führt
- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis, und epikardiale Fibrose
Es wurde über einen tödlichen Ausgang der ifosfamid-assoziierten kardiotoxizität berichtet.
Das Risiko, kardiotoxische Wirkungen zu entwickeln, ist dosisabhängig. Es ist bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln oder Bestrahlung der herzregion und möglicherweise Nierenfunktionsstörungen erhöht.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ifosfamid bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird.
Pulmonale Toxizität
Interstitielle pneumonitis, Lungenfibrose und andere Formen der lungentoxizität wurden mit ifosfamid-Behandlung berichtet. Lungentoxizität, die zu atemversagen sowie tödlichem Ausgang führt, wurde ebenfalls berichtet. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome einer lungentoxizität und behandeln Sie Sie klinisch indiziert.
Sekundäre Malignome
Die Behandlung mit ifosfamid birgt das Risiko von sekundärtumoren und deren Vorläufern als späte Folgen. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu akuten Leukämien Fortschreiten, ist erhöht. Andere Malignome, die nach der Anwendung von ifosfamid oder Therapien mit ifosfamid berichtet wurden, umfassen Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome.
Die sekundäre Malignität kann sich mehrere Jahre nach absetzen der Chemotherapie entwickeln.
Veno-Okklusive Lebererkrankung
Veno-okklusive Lebererkrankung wurde mit Chemotherapie berichtet, die ifosfamid enthielt.
Schwangerschaft
IFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet. Ifosfamid ist genotoxisch und mutagen in männlichen und weiblichen Keimzellen. Embryotoxische und teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosen von 0,05 bis 0,075 mal der menschlichen Dosis beobachtet.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Ifosfamid stört die oogenese und Spermatogenese. Amenorrhoe, Azoospermie und Sterilität bei beiden Geschlechtern wurden berichtet. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Dosis von ifosfamid, der Dauer der Therapie und dem Zustand der gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein.
Patientinnen
Amenorrhoe wurde bei Patienten berichtet, die mit ifosfamid behandelt wurden. Das Risiko einer dauerhaften chemotherapiereduzierte Amenorrhoe steigt mit zunehmendem Alter. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, können anschließend möglicherweise nicht Schwanger werden, und diejenigen, die nach Abschluss der Behandlung die Funktion der Eierstöcke behalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige menopause zu entwickeln.
Männliche Patienten
Männer, die mit ifosfamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Pädiatrische Patienten, die während der präpubeszenz mit ifosfamid behandelt wurden, entwickeln möglicherweise normalerweise keine sekundären Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie haben. Azoospermie kann bei einigen Patienten reversibel sein, obwohl die Reversibilität für mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftreten kann. Sexuelle Funktion und libido sind bei diesen Patienten im Allgemeinen ungehindert. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Patienten, die mit ifosfamid behandelt wurden, haben anschließend Kinder gezeugt.
Anaphylaktische / Anaphylaktoide Reaktionen und Kreuzsensitivität
Anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen wurden in Verbindung mit ifosfamid berichtet.
Kreuzempfindlichkeit zwischen oxazaphosphorinzytotoxischen Mitteln wurde berichtet.
Beeinträchtigung Der Wundheilung
Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Pflege
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurde gezeigt , dass ifosfamid bei Ratten krebserregend ist, wenn es durch intraperitoneale Injektion mit 6 mg/kg (37 mg/m2 oder etwa 3% der täglichen menschlichen Dosis auf mg/m2 - basis) dreimal wöchentlich für 52 Wochen verabreicht wird. Weibliche Ratten hatten eine signifikant höhere Inzidenz von Uterus-leiomyosarkomen und brustfibroadenomen als Fahrzeugkontrollen.
Das Mutagene Potenzial von ifosfamid wurde in bakteriellen Systemen in vitro und Säugetierzellen in vivodokumentiert. in vivo hat ifosfamid Mutagene Wirkungen bei Mäusen und Drosophila melanogaster Keimzellen induziert und einen signifikanten Anstieg dominanter letaler Mutationen bei männlichen Mäusen sowie rezessive geschlechtsgebundene letale Mutationen bei Drosophila induziert.
Ifosfamid wurde männlichen und weiblichen beagle-Hunden in Dosen von 1 verabreicht.00 Uhr oder 4.64 mg / kg / Tag (20 oder 93 mg/m2 ) oral 6 Tage pro Woche für 26 Wochen. Männliche Hunde bei 4.64 mg / kg (ca..7% der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis) hatten eine Hodenatrophie mit degeneration des samenkörperepithels. In einer zweiten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten 0, 25, 50 oder 100 mg/kg (0, 150, 300 oder 600 mg/m2 ) ifosfamid intraperitoneal einmal alle 3 Wochen für 6 Monate. Eine verminderte Spermatogenese wurde bei den meisten männlichen Ratten beobachtet, denen 100 mg/kg verabreicht wurden (etwa die Hälfte der klinischen Tagesdosis auf mg / m2 - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
.
IFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Fetale wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach Exposition gegenüber ifosfamid-haltigen Chemotherapien während der Schwangerschaft berichtet.
Tierstudien zeigen, dass ifosfamid Genmutationen und chromosomenschäden verursachen kann in vivo. Bei schwangeren Mäusen nahmen die resorptionen zu und Anomalien waren am Tag 19 vorhanden, nachdem am Tag 11 der Schwangerschaft eine 30 mg/m2 - Dosis ifosfamid verabreicht wurde. Embryo-letale Wirkungen wurden bei Ratten nach der Verabreichung von 54 mg/m2 Dosen von ifosfamid vom 6. bis zum 15.. Ifosfamid ist embryotoxisch für Kaninchen, die 88 mg / m2 / Tagesdosen vom 6. bis zum 18.. Die Anzahl der Anomalien wurde auch in der Kontrollgruppe signifikant erhöht.
Frauen sollten nicht Schwanger werden und Männer sollten während der Therapie mit ifosfamid kein Kind Zeugen. Außerdem sollten Männer bis zu 6 Monate nach therapieende kein Kind Zeugen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments oder nach der Behandlung Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Ifosfamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und der tumorigenität, die ifosfamid in Tierversuchen gezeigt hat, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Frauen dürfen während der Behandlung mit ifosfamid nicht stillen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Eine Studie an Patienten im Alter von 40 bis 71 Jahren zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit mit zunehmendem Alter zuzunehmen scheint. Diese offensichtliche Zunahme der Halbwertszeit schien mit einer Zunahme des verteilungsvolumens von ifosfamid mit dem Alter zusammenzuhängen. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der gesamten plasmaclearance oder der renalen oder nicht-renalen clearance mit zunehmendem Alter berichtet.
Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten im wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Anwendung Bei Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es ist bekannt, dass ifosfamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden und sich im plasma mit verminderter Nierenfunktion ansammeln können. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig auf Toxizität überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar.
Anwendung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Ifosfamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert und bildet sowohl wirksame als auch toxische Metaboliten. IFEX sollte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden.
Effets secondaires des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les effets secondaires et les fréquences suivants sont basés sur 30 publications dans lesquelles l'expérience clinique avec l'administration fractionnée d'ifosfamid en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m2 être décrit par cours.
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Classe de système d'organes (SOC) | Effets secondaires | Pourcentage |
INFECTIONS ET maladies PARASITAIRES | Infection | 9,9% (112/1128) |
MALADIES DU SANG et DU LYMPHSYSTÈME | Leucopénie (tout) | - † |
Leucopénie <1 x 103 / μL | 43,5% (267/614) | |
Thrombocytopénie & Dague ; (tout) | - & sect; | |
Thrombocytopénie, 50 x 103 / μL | 4,8% (35/729) | |
Anémie¶ | 37,9% (202/533) | |
CHANGEMENT DE TISSU ET troubles nutritionnels | Anorexie | 1,1% (15/1317) |
Dysfonctionnements NERVEUX SYSTÈMES | Toxicité du système nerveux central#, Þ | 15,4% (154/1001) |
Neuropathie périphérique | 0,4% (5/1317) | |
Maladie cardiaque | Cardiotoxinesß | 0,5% (7/1317) |
MALADIES VASCULAIRES | Hypotentionà | 0,3% (4/1317) |
MALADIES GAMP-Darm | Nausées / vomissements | 46,8% (443/964) |
< | 0,7% (9/1317) | |
Stomatite | 0,3% (4/1317) | |
Troubles hépatiques et biliaires | Hépatotoxicitéè | 1,8% (22/1190) |
Troubles HAUT ET ENTREPRIS | Alopécie | 89,6% (540/603) |
Eczéma | 0,08% (1/1317) | |
Éruption cutanée | 0,08% (1/1317) | |
MALADIES CLÉS et DE CHAUFFAGE | Cystite hémorragique | - & eth; |
Hématurie | ||
- sans mesna | 44,1% (282/640) | |
- avec mesna | 21,3% (33/155) | |
Macro hématurie | ||
- sans mesna | 11,1% (66/594) | |
- avec mesna | 5,2% (5/97) | |
Insuffisance rénaleø | - | |
Bouffées rénales | - | |
MALADIES GÉNÉRALES ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES avant L'EMPLOI | Phlébiteý | 2,8% (37/1317) |
Fièvre neutropénique & Livres ; | 1,0% (13/1317) | |
Fatigue | 0,3% (4/1317) | |
Être malade | ||
ne peut pas être calculé | ||
* Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la leucopénie: neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous. & poignard;la catégorie de fréquence de la leucopénie est basée sur la fréquence de la leucopénie <3 x 103 / ìL [4 2,5% (150/353) non indiqué dans le tableau] et <1 x 103 / ìL; un pourcentage pertinent peut être calculé, pour lequel les données regroupées et donc la catégorie de fréquence conservatrice «très fréquent» ont été incluses dans le tableau. & Dague ; La thrombocytopénie peut également être compliquée par des saignements. Des saignements mortels ont été rapportés. & sect;la fréquence de la thrombocytopénie est basée sur la fréquence de la thrombocytopénie <100 x 103 / ìL [12,2% (24/196) non indiqué dans le tableau] et <50 x 103 / ìL; Aucun pourcentage pertinent ne peut être calculé à partir des données regroupées et la fréquence conservatrice de «très fréquent» a donc été incluse dans le tableau. & para;Comprend des cas tels que l'anémie et la diminution de l'hémoglobine / hématocrite. #Une encéphalopathie avec le coma et la mort a été rapportée. Þ Toxicité du système nerveux central Les signes et symptômes suivants ont été rapportés: comportement anormal, troubles de l'instabilité, excitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, dysfonction cérébrale, trouble cognitif, coma, confusion, crampes, dépression. Hallucinations, maux de tête, manque d'idées, léthargie, troubles de la mémoire, sautes d'humeur, dysfonctionnement moteur, crampes musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes cérébraux, réaction psychotique, agitation, somnolence, tremblements, incontinence urinaire. & szlig;La cardiotoxicité a été rapportée comme une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, un œdème pulmonaire. Une sortie mortelle a été signalée. àUne hypotension, qui entraîne un choc et une issue fatale, a été rapportée. èL'hépatotoxicité a été rapportée comme une augmentation des enzymes hépatiques, c'est-à-dire., alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma-glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, augmentation de la bilirubine, jaunisse, syndrome hépatorial. ðla fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l'hématurie. Les symptômes signalés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie. Voir aussi EFFETS LATÉRIAUX après mise sur le marché . ø Une insuffisance rénale s'est manifestée par: insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible; des résultats mortels ont été rapportés), augmentation de la créatinine sérique, augmentation de BRÖTCHEN, diminution de la clairance de la créatinine, acidose métabolique, anurie, oligcosurie, hyponatrémie, urémie, la clairance de la créatinine a augmenté. Des dommages structurels rénaux se sont manifestés par: nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzyme, cylindrurie, protéinurie. ýComprend des cas tels que l'inflammation veineuse et l'irritation des parois veineuses signalées. & Livres ;Fréquence de la fièvre neutropénique: comprend les cas signalés comme fièvre granulocytopénique. |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation répertoriée selon la classe d'organes du système MedDRA (SOC), puis selon le terme préféré dans l'ordre de gravité, si possible. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Infections et infestation
Les manifestations suivantes ont été associées à la myélosuppression et à l'immunosuppression causées par l'ifosfamide: risque accru et gravité des infections et des poignards;, pneumonie et poignard;, septicémie et choc septique (y compris les conséquences fatales) et réactivation des infections latentes, y compris l'hépatite virale et le poignard; , Pneumocystis jiroveci& Dolch;, herpès zoster, fort, leucoencéphalopathie multifocale progressive et poignard; et d'autres infections virales et fongiques.
& Dague; Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois mortelles.
Néoplasmes, bénins et malins et uuspécifiés (y compris les kystes et les polypes):
En tant que malignité secondaire liée au traitement *, leucémie aiguë * (leucémie myéloïde aiguë) *, leucémie promyélocytaire aiguë *, leucémie lymphoïde aiguë *, syndrome myélodysplastique, lymphome (lymphome non hodgkinien), sarcome *, carcinome à cellules rénales, cancer de la thyroïde
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Hématotoxicité *, la myélosuppression se manifeste par une insuffisance médullaire, une agranulocytose; Aplasie de la moelle osseuse fétiche; Coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique, anémie néonatale, méthémoglobinémie
Troubles du système immunitaire :
Angioedème *, réaction anaphylactique, immunosuppression, urticaire, réaction d'hypersensibilité
Troubles endocriniens:
Syndrome de sécrétion d'hormones antidiurétiques inapproprié (SIADH)Métabolisme et troubles nutritionnels :
Syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, polydipsie
Troubles psychiatriques :
Attaque panique, catatonie, manie, paranoïa, illusion, délire, bradyphhrénie, mutisme, changement d'état mental, écholalie, logorrhée, endurance, amnésie
Troubles du système nerveux:
Convulsion *, statut épileptique (crasé et non convulsif), syndrome de leucoencéphalopathie postériores réversibles, leucoencéphalopathie, trouble extrapyramidal, astérixis, trouble du mouvement, polyneuropathie, dysesthésie, hypothèse, paresthésie, névralgie, trouble de la marche, incontinence des selles ,
Troubles oculaires :
Insuffisance visuelle, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Surdité, hypoacousie, étourdissements, acouphènes
Maladie cardiaque :
Max
Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire, vascularite, hypertension artérielle, bouffées vasomotrices, baisse de la pression artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Insuffisance respiratoire *, syndrome respiratoire aigu *, hypertension pulmonaire *, maladie pulmonaire interstitielle *, manifestée par une fibrose pulmonaire *, alvéolitique allergique, pneumonie interstitielle, pneumonite *, œdème pulmonaire *, épanchement pleural, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux
Affections gastro-intestinales:
appendicite, colite, entérocolite, pancréatite, iléus, saignement gastro-intestinal, ulcères muqueux, constipation, douleurs abdominales, hypersécrétion de salive
Affections hépatobiliaires:
Insuffisance hépatique *, hépatite fulminante *, maladie hépatique veino-occlusive, thrombose portale, hépatite cytolytique, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome palmaro-plantar-érythrodysesthésie, rayonnement, dermatite, nécrose cutanée, gonflement du visage, pétéchies, éruption maculaire, éruption cutanée, érythème, hyperpigmentation cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles
Trouble musculo-squelettique et du tissu conjonctif:
Rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme, retard de croissance, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, contractions musculaires
Troubles rénaux et urinaires:
Syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle, diabète néphrogénique insipide, phosphaturie, aminoazidurie, polyurie, énurésie, urine résiduelle
Des conséquences mortelles d'une insuffisance rénale aiguë et chronique ont été documentées.
Système reproducteur et troubles mammaires:
Infertilité, insuffisance du stock d'œufs, ménopause prématurée, aménorrhée, trouble ovarien, ovospermie, oligospermie, altération de la spermatogenèse, diminution des œstrogènes sanguins, augmentation des taux de gonadotrophine sanguine
Troubles congentiels, familiaux et génétiques:
Retard de croissance fœtale
Troubles et affections générales sur place:
Insuffisance multi-organes *, détérioration physique générale, réactions au site d'injection / de perfusion, y compris gonflement, inflammation, douleur, érythème, sensibilité, démangeaisons; Douleur thoracique, œdème, inflammation de la muqueuse, douleur, pyrexie, frissons
* Y compris les résultats fatals
Aucun antidote spécifique n'est connu pour Ifos.
Les patients recevant une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage sont des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
Le traitement des surdoses comprendrait des mesures de soutien générales pour maintenir le patient sur une période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement approprié de pointe pour les infections simultanées, la myélosuppression ou toute autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide et de l'ifosfamide peuvent être dialysés.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage.
Aucun antidote spécifique n'est connu pour IFEX
Les patients recevant une surdose doivent être étroitement surveillés pour le développement de toxicités. Les conséquences graves d'un surdosage sont des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite.
Le traitement des surdoses comprendrait des mesures de soutien générales pour maintenir le patient sur une période de toxicité qui pourrait survenir, y compris un traitement approprié de pointe pour les infections simultanées, la myélosuppression ou toute autre toxicité. Les métabolites de l'ifosfamide et de l'ifosfamide peuvent être dialysés.
La prophylaxie de la cystite avec du mésna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique dose-dépendante chez l'homme. Pour des doses uniques de 3,8 à 5,0 g / m2 les concentrations plasmatiques se décomposent en deux phases et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 15 heures. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 / Le jour est la décroissance plasmatique monoexponentielle et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.
L'ifosfamide présente une pharmacocinétique temporelle chez l'homme. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 Plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours chez 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, la demi-vie d'élimination moyenne est passée de 7,2 heures au jour 1 à 4,6 heures au jour 5 avec une augmentation simultanée de la clairance médiane de 66 ml / min Jour 1 à 115 ml / min par jour 5. Au jour 5, le volume de distribution n'a pas changé de façon significative par rapport au jour 1.
Distribution
Le volume de distribution de l'ifosfamide (Vd) se rapproche du volume total d'eau corporelle, ce qui indique que la distribution a lieu avec une liaison tissulaire minimale. Après administration intraveineuse de 1,5 g / m2 Plus de 0,5 heure une fois par jour pendant 5 jours chez 15 patients atteints d'une maladie néoplasique, la Vd moyenne de l'ifosfamid était de 0,64 L / kg au jour 1 et de 0,72 L / kg au jour 5. L'ifosfamide présente peu de liaison aux protéines plasmatiques. L'ifosfamide et ses métabolites actifs sont largement liés aux globules rouges. L'ifosfamide n'est pas un substrat de la glycoprotéine P.
Métabolisme
L'ifosfamide est largement métabolisé chez l'homme via deux voies métaboliques: la ringoxydation ("activation") pour la formation du métabolite actif, le 4-hydroxy-ifosfamide et l'oxydation en chaîne latérale pour la formation des métabolites inactifs, le 3-déchloroéthylifosfamide ou le 2-déchloroéthylifosfamide avec la libération du métabolite toxique chloroacétaldéhyde. De petites quantités (nmol / mL) de moutarde ifosfamide et de 4-hydroxyifosfamide peuvent être détectées dans le plasma humain. Le métabolisme de l'ifosfamide est nécessaire à la production des espèces biologiquement actives, et bien que le métabolisme soit important, il est également très différent chez les patients.
Élimination
Après administration de doses de 5 g / m2 de 14L'ifosfamide marqué au C a récupéré 70% à 86% de la radioactivité dosée dans l'urine sous forme de métabolites, environ 61% de la dose étant excrétée sous forme de composé d'origine. À des doses de 1,6 à 2,4 g / m2 seulement 12% à 18% de la dose a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures. Deux dérivés déchloroéthylés différents de l'ifosfamide, du 4-carboxyifosfamide, de l'acide thiodiessique et des conjugués cystéine de l'acide chloroacétique ont été identifiés comme les principaux métabolites de l'ifosfamide dans l'urine chez l'homme et il n'y a que de petites quantités de 4 - hydroxyifosfamide et acroléine.
Pédiatrie
L'analyse PK de la population a été réalisée sur les données plasmatiques de 32 patients pédiatriques de diverses maladies malignes âgées de 1 à 18 ans. Les patients ont reçu un total de 45 cycles d'ifosfamid à des doses de 1,2,2,0 et 3,0 g / m2 par voie intraveineuse pendant 1 ou 3 heures sur 1, 2 ou 3 jours. La moyenne & plusmn; les estimations standard de la population d'erreur pour le dégagement initial et le volume de distribution de l'ifosfamid étaient de 2,4 ± 0,33 L / h / m et 21 ± 1,6 L / m2 avec une variabilité interindividuelle de 43% ou.
Effet de l'âge
Une étude portant sur 20 patients âgés de 40 à 71 ans qui ont travaillé 1,5 g / m par jour pendant 3 ou 5 jours2 ifosfamide a montré que la demi-vie d'élimination semble augmenter avec l'âge. L'augmentation de la demi-vie d'élimination semble être liée à l'augmentation du volume de distribution d'ifosfamide avec l'âge. Aucun changement significatif de la clairance plasmatique totale ou de la clairance rénale avec l'âge n'a été signalé.