Hetailin

L'hétailine est indiquée pour une utilisation prophylactique afin de réduire la perte de sang et la transfusion sanguine chez les patients adultes qui présentent un risque élevé de perte de sang majeure subissant une chirurgie de pontage cardiopulmonaire isolée (c.-à-d. pontage aortocoronarien qui n'est pas associé à une autre chirurgie cardiovasculaire).

L'hétailine ne doit être utilisée qu'après un examen attentif des avantages et des risques, et la considération que des traitements alternatifs sont disponibles.

Trasylol® (aprotinine) est indiqué pour une utilisation prophylactique afin de réduire la perte de sang périopératoire et le besoin de transfusion sanguine chez les patients subissant un pontage cardiopulmonaire au cours de la chirurgie du pontage aortocoronarien qui présentent un risque accru de perte de sang et de transfusion sanguine.

Un test d'anticorps IgG spécifique à l'hétailine approprié peut être envisagé avant l'administration d'hétailine.

Adulte:

En raison du risque de réactions allergiques / anaphylactiques, une dose de test de 1 ml (10 000 KIU) doit être administrée à tous les patients au moins 10 minutes avant le reste de la dose. Après l'administration sans incident de la dose d'essai de 1 ml, la dose thérapeutique peut être administrée. Un antagoniste H1 et un antagoniste H2 peuvent être administrés 15 minutes avant la dose d'essai d'Hetailin. Dans tous les cas, des traitements d'urgence standard pour les réactions anaphylactiques et allergiques doivent être facilement disponibles.

Une dose de charge de 1 à 2 millions de KIU est administrée en injection ou perfusion intraveineuse lente sur 20 à 30 minutes après l'induction de l'anesthésie et avant la sternotomie. Un montant supplémentaire de 1 à 2 millions de KIU devrait être ajouté à la pompe principale de la machine cœur-poumon. Pour éviter l'incompatibilité physique de l'hétailine et de l'héparine lors de l'ajout à la solution de pompe principale, chaque agent doit être ajouté lors de la recirculation du foyer de pompe pour assurer une dilution adéquate avant le mélange avec l'autre composant.

La perfusion initiale en bolus est suivie de l'administration d'une perfusion continue de 250 000 à 500 000 KIU par heure jusqu'à la fin de l'opération.

En général, la quantité totale d'hétailine administrée par traitement ne doit pas dépasser 7 millions de KIU

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale

L'expérience clinique disponible suggère que les patients présentant une fonction rénale diminuée ne nécessitent pas d'ajustement de dose spécial.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur les recommandations posologiques pour les patients atteints de dysfonction hépatique.

Personnes âgées

L'expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponses chez les patients âgés.

Mode d'administration

L'hétailine doit être infusée à l'aide d'un cathéter veineux central. La même lumière ne doit pas être utilisée pour l'administration d'un autre médicament.

Lors de l'utilisation d'un cathéter central à plusieurs lumens, un cathéter séparé n'est pas requis.

L'hétailine ne doit être administrée qu'aux patients en position couchée et doit être administrée lentement (maximum 5 - 10 ml / min) en injection intraveineuse ou en perfusion courte.

Trasylol® (aprotinine) administré prophylactiquement dans le régime A et le régime B (demi-régime A) aux patients subissant une chirurgie de l'ACG a considérablement réduit l'exigence de transfusion sanguine du donneur par rapport au traitement placebo. Chez les patients à faible risque, il n'y a pas de différence d'efficacité entre le schéma A et B. Par conséquent, la posologie utilisée (A vs. B) est à la discrétion du praticien.

Trasylol® (aprotinine) est fourni sous forme de solution contenant 10 000 KIU / ml, ce qui équivaut à 1,4 mg / ml. Toutes les doses intraveineuses de Trasylol® (aprotinine) doivent être administrées par une ligne centrale N'ADMINISTREZ AUCUNE AUTRE DROGUE UTILISANT LA MÊME LIGNE .. Les deux schémas comprennent une dose initiale (test) de 1 ml, une dose de charge, une dose à ajouter pendant recirculation le fluide d'amorçage du circuit de dérivation cardio-pulmonaire (dose "prime de pompe") et une dose de perfusion constante. Pour éviter l'incompatibilité physique de Trasylol® (aprotinine) et d'héparine lors de l'ajout à la solution de pompe principale, chaque agent doit être ajouté pendant la recirculation de la pompe prime pour assurer une dilution adéquate avant le mélange avec l'autre composant. Les schémas A et B, tous deux incorporant une dose initiale de 1 ml (test), sont décrits dans le tableau ci-dessous:

La dose initiale (d'essai) de 1 ml doit être administrée par voie intraveineuse au moins 10 minutes avant la dose de charge. Avec le patient en position couchée, la dose de charge est administrée lentement sur 20 à 30 minutes, après induction d'anesthésie mais avant sternotomie. Chez les patients présentant une exposition antérieure connue à Trasylol® (aprotinine), la dose de charge doit être administrée juste avant la canulation. Une fois la dose de charge terminée, elle est suivie de la dose de perfusion constante, qui se poursuit jusqu'à la fin de la chirurgie et à la sortie du patient de la salle d'opération. La dose "prime de pompe" est ajoutée au recirculation fluide d'amorçage du circuit de dérivation cardio-pulmonaire, en remplacement d'une aliquote du fluide d'amorçage, avant l'institution de dérivation cardio-pulmonaire. Des doses totales de plus de 7 millions de KIU n'ont pas été étudiées dans des essais contrôlés.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Jeter toute portion inutilisée.

Insuffisance rénale et hépatique: L'administration de Trasylol® (aprotinine) est associée à un risque de dysfonctionnement rénal (voir AVERTISSEMENTS: Dysfonctionnement rénal). Les changements dans la pharmacocinétique de l'aprotinine avec l'âge ou une insuffisance rénale ne sont pas assez importants pour nécessiter un ajustement de la dose. Les données pharmacocinétiques des patients atteints d'une maladie hépatique préexistante traités par Trasylol® (aprotinine) ne sont pas disponibles.

Les patients avec un test positif d'anticorps IgG spécifique à l'hétailine présentent un risque accru de réaction anaphylactique lorsqu'ils sont traités par l'hétailine. Par conséquent, l'administration d'Hetailin est contre-indiquée chez ces patients.

Si aucun test d'anticorps IgG spécifique à l'hétailine n'est possible avant le traitement, l'administration d'hétailine à des patients présentant une exposition antérieure suspectée, y compris dans des produits dérivés de la fibrine au cours des 12 derniers mois, est contre-indiquée.

L'administration de Trasylol® (aprotinine) à des patients présentant une exposition antérieure connue ou suspectée à l'aprotinine au cours des 12 derniers mois est contre-indiquée. Pour les patients ayant des antécédents connus ou suspectés d'exposition à l'aprotinine supérieurs à 12 mois auparavant, voir AVERTISSEMENTS L'aprotinine peut également être un composant de certains produits d'étanchéité à la fibrine et l'utilisation de ces produits doit être incluse dans l'historique du patient.

L'hétailine ne doit pas être utilisée lorsque la chirurgie de l'ACRG est associée à une autre chirurgie cardiovasculaire car le rapport bénéfice / risque de l'hétailine dans d'autres procédures cardiovasculaires n'a pas été établi.

Surveillance en laboratoire de l'anticoagulation pendant le pontage cardiopulmonaire

L'hétailine n'est pas un agent d'épargne à l'héparine et il est important de maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine pendant la thérapie à l'hétailine. Des élévations du temps partiel de thromboplastine (PTT) et du temps de coagulation activé par la célite (ACT de la célite) sont attendues chez les patients traités par Hetailin pendant la chirurgie et dans les heures suivant la chirurgie. Par conséquent, le temps partiel de thromboplastine (PTT) ne doit pas être utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine. Chez les patients subissant un pontage cardiopulmonaire avec un traitement par l'hétailine, l'une des trois méthodes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate: temps de coagulation activé (ACT), dosage d'héparine fixe ou titration d'héparine (voir ci-dessous). Si le temps de coagulation activé (ACT) est utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate, un ACT célite minimal de 750 secondes ou un ACT kaolin de 480 secondes, indépendamment des effets de l'hémodilution et de l'hypothermie, est recommandé en présence d'Hétailine.

Note complémentaire sur l'utilisation avec circulation extracorporelle

Chez les patients subissant un pontage cardiopulmonaire avec un traitement par l'hétailine, l'une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate:

- Temps de coagulation activé (ACT)

Un ACT n'est pas un test de coagulation standardisé, et différentes formulations du test sont affectées différemment par la présence d'Hetailin. Le test est en outre influencé par des effets de dilution variables et la température subie lors du pontage cardiopulmonaire. Il a été observé que les ACT à base de kaolin ne sont pas augmentés au même degré par Hetailin que les ACT à base de terre (celite) diatomées. Alors que les protocoles varient, un ACT célite minimal de 750 secondes ou un ACT kaolin de 480 secondes, indépendamment des effets de l'hémodilution et de l'hypothermie, est recommandé en présence d'Hetailin. Consulter le fabricant du test ACT concernant l'interprétation du test en présence d'Hetailin.

- Dosage d'héparine fixe

Une dose de charge standard d'héparine, administrée avant la canulation du cœur, plus la quantité d'héparine ajoutée au volume premier du circuit de dérivation cardio-pulmonaire, doit totaliser au moins 350 UI / kg. L'héparine supplémentaire doit être administrée dans un schéma à dose fixe en fonction du poids du patient et de la durée du pontage cardiopulmonaire.

- Détermination des niveaux d'héparine

Le titrage à la protamine, une méthode qui n'est pas affectée par l'hétailine, peut être utilisé pour mesurer les niveaux d'héparine. Une réponse à la dose d'héparine, évaluée par titration de protamine, doit être effectuée avant l'administration d'hétailine pour déterminer la dose de charge d'héparine. L'héparine supplémentaire doit être administrée sur la base des niveaux d'héparine mesurés par titration de protamine. Les taux d'héparine pendant la dérivation ne doivent pas tomber en dessous de 2,7 U / ml (2,0 mg / kg) ou en dessous du niveau indiqué par les tests dose-réponse à l'héparine effectués avant l'administration d'hétailine.

Chez les patients traités par Hetailin, la neutralisation de l'héparine par la protamine après l'arrêt du pontage cardiopulmonaire doit être basée sur un rapport fixe à la quantité d'héparine appliquée ou être contrôlée par une méthode de titrage de la protamine.

Important: l'hétailine n'est pas un agent d'épargne à l'héparine.

Conservation des greffes

Le sang prélevé sur la ligne de perfusion centrale Hetailin ne doit pas être utilisé pour la conservation du greffon.

Réexposition à Hetailin

L'administration d'hétailine, en particulier aux patients qui ont reçu de l'hétailine (y compris des mastics contenant de l'hétailine) dans le passé, nécessite une évaluation minutieuse du risque / bénéfice car une réaction allergique peut survenir. Bien que la majorité des cas d'anaphylaxie surviennent lors de la réexposition au cours des 12 premiers mois, il existe également des rapports de cas uniques d'anaphylaxie survenant lors de la réexposition après plus de 12 mois.

Un traitement d'urgence standard pour les réactions allergiques / anaphylactiques doit être facilement disponible pendant le traitement par Hetailin.

Évaluation du potentiel de réactions allergiques

Tous les patients traités par Hetailin doivent d'abord recevoir une dose d'essai pour évaluer le potentiel de réactions allergiques. La dose d'essai d'hétailine ne doit être administrée que lorsque des installations et de l'équipement pour gérer les réactions anaphylactiques aiguës sont disponibles sur place.

Insuffisance rénale

Les résultats d'études observationnelles récentes indiquent que la dysfonction rénale pourrait être déclenchée par l'hétailine, en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de toutes les études regroupées contrôlées contre placebo chez des patients subissant un pontage aortocoronarien (CABG) a révélé des élévations des valeurs sériques de créatinine> 0,5 mg / dL au-dessus de la ligne de base chez les patients traités par Hetailin. Un examen attentif de l'équilibre des risques et des avantages est donc conseillé avant l'administration d'Hetailin aux patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou à ceux présentant des facteurs de risque (tels qu'un traitement concomitant par des aminoglycosides).

Une augmentation de l'insuffisance rénale et de la mortalité par rapport aux témoins historiques appariés à l'âge a été rapportée chez les patients traités par Hetailin subissant un pontage cardiopulmonaire avec arrêt circulatoire hypothermique profond pendant le fonctionnement de l'aorte thoracique. Une anticoagulation adéquate avec l'héparine doit être assurée (voir également ci-dessus).

Mortalité

Une association entre l'utilisation de l'hétailine et l'augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (par ex., Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008) tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas signalé une telle association (par ex., Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). Dans ces études, l'hétailine était généralement administrée aux patients qui présentaient plus de facteurs de risque d'augmentation de la mortalité avant la chirurgie que les patients des autres groupes de traitement.

La plupart des études ne tenaient pas suffisamment compte de ces différences de référence dans les facteurs de risque et l'influence de ces facteurs de risque sur les résultats n'est pas connue. Par conséquent, l'interprétation de ces études observationnelles est limitée et une association entre l'utilisation de l'hétailine et l'augmentation de la mortalité ne peut être ni établie ni réfutée. Ainsi, Hetailin ne doit être utilisé comme autorisé dans la chirurgie isolée de l'ACR, qu'après un examen attentif des risques et avantages potentiels.

Une publication de Fergusson et al. 2008 a analysé les données d'un essai contrôlé randomisé, Conservation du sang à l'aide d'antifibrinolytiques dans un essai randomisé (BART), et a signalé un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par Hetailin par rapport à ceux traités avec de l'acide tranexamique ou de l'acide aminocaproïque. Cependant, en raison de plusieurs carences méthodologiques, aucune conclusion ferme sur les risques cardiovasculaires ne peut être tirée sur les résultats de l'étude BART.

AVERTISSEMENTS

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes se sont produites avec l'administration de Trasylol® (aprotinine), y compris des réactions fatales en association avec la dose initiale (test). La dose initiale (test) ne prédit pas complètement le risque d'un patient pour une réaction d'hypersensibilité, y compris une réaction fatale. Des réactions d'hypersensibilité fatale sont survenues chez des patients qui ont toléré une dose initiale (test).

Les réactions d'hypersensibilité se manifestent souvent sous forme de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes avec hypotension le signe le plus fréquemment rapporté de la réaction d'hypersensibilité. La réaction d'hypersensibilité peut évoluer vers un choc anaphylactique avec une défaillance circulatoire. Si une réaction d'hypersensibilité se produit pendant l'injection ou la perfusion de Trasylol® (aprotinine), l'administration doit être arrêtée immédiatement et un traitement d'urgence doit être instauré. Même lorsqu'une deuxième exposition à l'aprotinine a été tolérée sans symptômes, une administration ultérieure peut entraîner une hypersensibilité sévère / réactions anaphylactiques.

Trasylol® (aprotinine) ne doit être administré que dans des contextes où le pontage cardiopulmonaire peut être rapidement déclenché. Avant d'initier un traitement par Trasylol® (aprotinine), les recommandations ci-dessous doivent être suivies pour gérer une hypersensibilité potentielle ou une réaction anaphylactique: 1) Avoir des traitements d'urgence standard pour l'hypersensibilité ou les réactions anaphylactiques facilement disponibles dans la salle d'opération (par ex., épinéphrine, corticostéroïdes). 2) L'administration de la dose initiale (d'essai) et de la dose de charge ne doit être effectuée que lorsque le patient est intubé et lorsque des conditions de canulation rapide et d'initiation d'un pontage cardiopulmonaire sont présentes. 3) Retarder l'ajout de Trasylol® (aprotinine) dans la solution de pompage jusqu'à ce que la dose de charge ait été administrée en toute sécurité.

Réexposition à l'aprotinine : L'administration d'aprotinine, en particulier aux patients qui ont reçu de l'aprotinine dans le passé, nécessite une évaluation minutieuse du risque / bénéfice car une réaction allergique peut survenir (voir CONTRAINDICATIONS). Bien que la majorité des cas d'anaphylaxie surviennent lors de la réexposition au cours des 12 premiers mois, des cas d'anaphylaxie se produisent lors de la réexposition après plus de 12 mois.

Dans une revue rétrospective de 387 dossiers de patients européens avec réexposition documentée à Trasylol® (aprotinine), l'incidence des réactions d'hypersensibilité / anaphylactiques était de 2,7%. Deux patients qui ont présenté une hypersensibilité / réactions anaphylactiques sont décédés par la suite, 24 heures et 5 jours après la chirurgie, respectivement. La relation de ces 2 décès avec Trasylol® (aprotinine) n'est pas claire. Cette revue rétrospective a également montré que l'incidence d'une hypersensibilité ou d'une réaction anaphylactique après la réexposition est augmentée lorsque la réexposition se produit dans les 6 mois suivant l'administration initiale (5,0% pour la réexposition dans les 6 mois et 0,9% pour la réexposition supérieure à 6 mois). D'autres études plus petites ont montré qu'en cas de réexposition, l'incidence des réactions d'hypersensibilité / anaphylactiques peut atteindre le niveau de cinq pour cent.

Une analyse de tous les rapports spontanés de la base de données Bayer Global couvrant une période de 1985 à mars 2006 a révélé que sur 291 cas spontanés d'hypersensibilité éventuellement associés (fatal: n = 52 et non fatal: n = 239), 47% (138 / 291) des cas d'hypersensibilité avaient documenté une exposition antérieure à Trasylrotine®. Sur les 138 cas ayant déjà été documentés, 110 avaient des informations sur le moment de l'exposition précédente. Quatre-vingt-dix-neuf des 110 cas avaient déjà été exposés au cours des 12 mois précédents.

Dysfonctionnement rénal: L'administration de Trasylol® (aprotinine) augmente le risque de dysfonctionnement rénal et peut augmenter le besoin de dialyse pendant la période périopératoire. Ce risque peut être particulièrement accru chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou ceux qui reçoivent des antibiotiques aminogylcosides ou des médicaments qui altèrent la fonction rénale. Données du pool mondial d'études contrôlées contre placebo de Bayer chez des patients subissant un pontage coronarien (CABG) la chirurgie a montré que l'incidence des élévations de la créatinine sérique> 0,5 mg / dL au-dessus des niveaux de prétraitement était statistiquement plus élevée à 9,0% (185/2047) dans l'aprotinine à haute dose (Régime A) groupe contre 6,6% (129/1957) dans le groupe placebo. Dans la majorité des cas, la dysfonction rénale postopératoire n'était pas sévère et réversible. Cependant, la dysfonction rénale peut évoluer vers une insuffisance rénale et l'incidence des élévations de la créatinine sérique> 2,0 mg / dL au-dessus de la ligne de base était légèrement plus élevée dans le groupe aprotinine à forte dose (1,1% contre. 0,8%). Un examen attentif de l'équilibre des avantages par rapport aux risques potentiels est conseillé avant d'administrer Trasylol® (aprotinine) aux patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min) ou à ceux présentant d'autres facteurs de risque de dysfonctionnement rénal (tels que l'administration périopératoire de l'aminogylcoside ou des produits qui altèrent la fonction rénale). (Voir PRÉCAUTIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES: Constatations de laboratoire: Créatinine sérique).

PRÉCAUTIONS

Général

Dose initiale (test): Tous les patients traités par Trasylol® (aprotinine) doivent d'abord recevoir une dose initiale (test) pour minimiser l'étendue de l'exposition à Trasylol® (aprotinine) et pour aider à évaluer le potentiel de réactions allergiques. L'initiation de cette dose initiale (d'essai) ne doit se produire que dans les milieux opératoires où le pontage cardiopulmonaire peut être rapidement déclenché. La dose initiale (d'essai) de 1 ml de Trasylol® (aprotinine) doit être administrée par voie intraveineuse au moins 10 minutes avant la dose de charge et le patient doit être observé pour les manifestations d'une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Cependant, même après l'administration sans incident de la dose initiale de 1 ml (test), toute dose ultérieure peut provoquer une réaction anaphylactique. Si cela se produit, la perfusion de Trasylol® (aprotinine) doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence standard pour l'anaphylaxie doit être appliqué. Il convient de noter que des réactions graves, voire mortelles, d'hypersensibilité / anaphylactiques peuvent également survenir lors de l'administration de la dose initiale (test) (voir AVERTISSEMENTS).

Réactions allergiques: Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à des médicaments ou à d'autres agents peuvent présenter un risque accru de développer une hypersensibilité ou une réaction anaphylactique lors de l'exposition à Trasylol® (voir AVERTISSEMENTS).

Chargement de la dose: La dose de charge de Trasylol® (aprotinine) doit être administrée par voie intraveineuse aux patients en position couchée sur une période de 20 à 30 minutes. L'administration intraveineuse rapide de Trasylol® (aprotinine) peut entraîner une chute transitoire de la pression artérielle (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Dysfonctionnement rénal: Le pool mondial d'études contrôlées contre placebo de Bayer chez des patients subissant une CABG a montré que l'administration d'aprotinine était associée à des élévations des valeurs sériques de créatinine> 0,5 mg / dL au-dessus de la ligne de base. Un examen attentif de l'équilibre des avantages et des risques est conseillé avant d'administrer l'aprotinine aux patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou à ceux présentant d'autres facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. La créatinine sérique doit être surveillée régulièrement après l'administration de Trasylol® (voir AVERTISSEMENTS: dysfonctionnement rénal).

Utilisation de Trasylol® (aprotinine) chez les patients subissant un arrêt circulatoire hypothermique profond: Deux études de contrôle de cas aux États-Unis ont rapporté des résultats contradictoires chez des patients recevant Trasylol® (aprotinine) lors d'un arrêt circulatoire hypothermique profond en relation avec la chirurgie de l'arc aortique. La première étude a montré une augmentation de l'insuffisance rénale et de la mortalité par rapport aux témoins historiques à maturité. Des résultats similaires n'ont cependant pas été observés dans une deuxième étude de contrôle de cas. La force de cette association est incertaine car il n'y a pas de données provenant d'études randomisées pour confirmer ou réfuter ces résultats.

Aucune étude à long terme sur les animaux pour évaluer le potentiel cancérogène de Trasylol® (aprotinine) ou des études visant à déterminer l'effet de Trasylol® (aprotinine) sur la fertilité n'a été réalisée.

Résultats microbiens in vitro tests utilisant Salmonella typhimurium et Bacillus subtilis indiquer que Trasylol® (aprotinine) n'est pas un mutagène.

Catégorie de grossesse B: Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses intraveineuses allant jusqu'à 200 000 KIU / kg / jour pendant 11 jours, et chez le lapin à des doses intraveineuses allant jusqu'à 100 000 KIU / kg / jour pendant 13 jours, 2,4 et 1,2 fois la dose humaine sur une base mg / kg et 0,37 et² dose. Ils n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû à Trasylol® (aprotinine). Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mère qui s'allume: Sans objet.

Utilisation pédiatrique: L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: Sur le total de 3083 sujets dans les études cliniques de Trasylol® (aprotinine), 1100 (35,7%) étaient 65 et plus, tandis que 297 (9,6%) étaient 75 et plus. Des patients de 65 ans et plus, 479 (43,5%) a reçu le régime A et 237 (21,5%) Régime B. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes pour l'un ou l'autre schéma posologique, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Trasylol® (aprotinine) prolonge les temps de coagulation du sang total par un mécanisme différent de l'héparine. En présence d'aprotinine, le prolongement dépend du type de test de coagulation sanguine entière utilisé. Si un temps de coagulation activé (ACT) est utilisé pour déterminer l'efficacité de l'anticoagulation de l'héparine, le prolongement de l'ACT par l'aprotinine peut conduire à une surestimation du degré d'anticoagulation, conduisant ainsi à une anticoagulation inadéquate. Pendant la circulation extracorporelle prolongée, les patients peuvent avoir besoin d'héparine supplémentaire, même en présence de niveaux d'ACT qui semblent adéquats.

Chez les patients subissant un CPB avec un traitement par Trasylol® (aprotinine), l'une des méthodes suivantes peut être utilisée pour maintenir une anticoagulation adéquate:

1) ACT - Un ACT n'est pas un test de coagulation normalisé, et différentes formulations du test sont affectées différemment par la présence d'aprotinine. Le test est en outre influencé par des effets de dilution variables et la température subie lors du pontage cardiopulmonaire. Il a été observé que les ACT à base de Kaolin ne sont pas augmentés au même degré par l'aprotinine que les ACT à base de terre (celite) diatomées. Alors que les protocoles varient, un ACT célite minimal de 750 secondes ou kaolin-ACT de 480 secondes, indépendamment des effets de l'hémodilution et de l'hypothermie, est recommandé en présence d'aprotinine. Consulter le fabricant du test ACT concernant l'interprétation du test en présence de Trasylol® (aprotinine).

2) Dosage d'héparine fixe - Une dose de charge standard d'héparine, administrée avant la canulation du cœur, plus la quantité d'héparine ajoutée au volume premier du circuit CPB, doit totaliser au moins 350 UI / kg. L'héparine supplémentaire doit être administrée dans un schéma à dose fixe en fonction du poids du patient et de la durée du CPB

3) Titrage à l'héparine - Le titrage à la protamine, une méthode qui n'est pas affectée par l'aprotinine, peut être utilisé pour mesurer les niveaux d'héparine. Une réponse à la dose d'héparine, évaluée par titration de protamine, doit être effectuée avant l'administration d'aprotinine pour déterminer la dose de charge d'héparine. L'héparine supplémentaire doit être administrée sur la base des niveaux d'héparine mesurés par titration de protamine. Les taux d'héparine pendant la dérivation ne doivent pas tomber en dessous de 2,7 U / ml (2,0 mg / kg) ou en dessous du niveau indiqué par les tests de réponse à la dose d'héparine effectués avant l'administration d'aprotine.

Administration de protamine- Chez les patients traités par Trasylol® (aprotinine), la quantité de protamine administrée pour inverser l'activité de l'héparine doit être basée sur la quantité réelle d'héparine administrée et non sur les valeurs ACT.

Résumé du profil de sécurité

L'innocuité de l'hétailine a été évaluée dans plus de quarante-cinq études de phase II et de phase III, dont plus de 3800 patients exposés à l'hétailine. Au total, environ 11% des patients traités par Hetailin ont présenté des effets indésirables. L'effet indésirable le plus grave a été l'infarctus du myocarde. Les effets indésirables doivent être interprétés dans le cadre chirurgical.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament (EIM) basés sur toutes les études cliniques contrôlées contre placebo avec Hetailin triées par catégories de fréquence CIOMS III (Hetailin n = 3817 et placebo n = 2682; état: avril 2005) sont répertoriés dans le tableau ci-dessous:

Les fréquences sont définies comme:

Fréquent:> 1/100 à <1/10

Peu fréquent:> 1/1 000 à <1/100

Rare:> 1/10 000 à <1/1 000

Très rare: <1/10 000

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée à partir des données disponibles

- Les effets indésirables dérivés des rapports post-commercialisation sont imprimés italique gras

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions allergiques / anaphylactiques sont rares chez les patients sans exposition préalable à l'hétailine. En cas de réexposition, l'incidence des réactions allergiques / anaphylactiques peut atteindre le niveau de cinq pour cent. Un examen rétrospectif a montré que l'incidence d'une réaction allergique / anaphylactique après la réexposition est augmentée lorsque la réexposition survient dans les 6 mois suivant l'administration initiale (5,0% pour la réexposition dans les 6 mois et 0,9% pour les réexpositions supérieures à 6 mois). Un examen rétrospectif suggère que l'incidence des réactions anaphylactiques sévères à l'hétailine peut encore augmenter lorsque les patients sont réexposés plus de deux fois en 6 mois. Même lorsqu'une deuxième exposition à l'hétailine a été tolérée sans symptômes, une administration ultérieure peut entraîner de graves réactions allergiques ou un choc anaphylactique avec, dans de très rares cas, une issue fatale.

Les symptômes des réactions allergiques / anaphylactiques peuvent inclure:

Si des réactions allergiques surviennent pendant l'injection ou la perfusion, l'administration doit être arrêtée immédiatement. Un traitement d'urgence standard peut être nécessaire, c'est-à-dire. adrénaline / épinéphrine, substitution de volume et corticostéroïdes.

Système cardiovasculaire

Dans l'analyse groupée de toutes les études cliniques contrôlées contre placebo, l'incidence de l'infarctus du myocarde (IM) rapporté par l'investigateur chez les patients traités par Hetailin était de 5,8% contre 4,8% chez les patients traités par placebo, avec une différence de 0,98% entre les groupes (Hetailin n = 3817 et placebo n = 2682;.

Une tendance à l'augmentation de l'incidence de l'IM en association avec l'hétailine a été observée dans certaines études, tandis que d'autres études ont montré une incidence plus faible que le placebo.

Mortalité

Des études sur des patients subissant une chirurgie de l'ACRG, primaire ou répétée, indiquent que le Trasylol® (aprotinine) est généralement bien toléré. Les événements indésirables rapportés sont des séquelles fréquentes de la chirurgie cardiaque et ne sont pas nécessairement attribuables au traitement par Trasylol® (aprotinine). Les événements indésirables rapportés, jusqu'au moment de la sortie de l'hôpital, par des patients dans des essais contrôlés contre placebo aux États-Unis sont répertoriés dans le tableau suivant. Le tableau répertorie uniquement les événements signalés chez 2% ou plus des patients traités par Trasylol® (aprotinine) sans égard à la relation causale.

Par rapport au groupe placebo, aucune augmentation de la mortalité chez les patients traités par Trasylol® (aprotinine) n'a été observée. Les événements supplémentaires présentant un intérêt particulier des essais contrôlés aux États-Unis avec une incidence inférieure à 2% sont énumérés ci-dessous:

Voici la liste des événements supplémentaires, issus d'essais contrôlés aux États-Unis avec une incidence comprise entre 1 et 2%, ainsi que d'essais incontrôlés et compatissants et de rapports spontanés post-commercialisation. Des estimations de fréquence ne peuvent pas être faites pour les rapports spontanés post-commercialisation (italique).

Corps dans son ensemble : Séparation, décès, défaillance d'un organe multisystème, trouble du système immunitaire , hémopéritoine.

Cardiovasculaire: Fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive, hémorragie, bloc de branche, ischémie myocardique, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque, épanchement péricardique, arythmie ventriculaire, choc, hypertension pulmonaire.

Digestif: Dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale, jaunisse, insuffisance hépatique.

Hématologique et lymphatique: Bien que la thrombose n'ait pas été rapportée plus fréquemment chez les patients traités par l'aprotinine par rapport au placebo dans des essais contrôlés, elle a été rapportée dans des essais non contrôlés, des essais d'utilisation compassionnelle et des rapports spontanés post-commercialisation. Ces rapports de thrombose englobent les termes suivants: thrombose, occlusion, thrombose artérielle , thrombose pulmonaire, occlusion coronaire, embole, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombophlébite profonde, accident vasculaire cérébral, embolie cérébrale. Les autres événements hématologiques signalés comprennent la leucocytose, la thrombocytopénie, le trouble de la coagulation (qui comprend la coagulation intravasculaire disséminée), une diminution de la prothrombine.

Métabolique et nutritionnel : Hyperglycémie, hypokaliémie, hypervolémie, acidose.

Musculo-squelettique: Arthralgie.

Nerveux: Agitation, étourdissements, anxiété, convulsion.

Respiratoire: Pneumonie, apnée, toux accrue, œdème pulmonaire.

Peau:Décoloration de la peau.

Urogénital: Oligurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire rénale.

Infarctus du myocarde: Dans l'analyse groupée de tous les patients subissant une chirurgie de l'ACRG, il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence de l'infarctus du myocarde (IM) rapporté par l'investigateur chez les patients traités par Trasylol® (aprotinine) par rapport aux patients traités par placebo. Toutefois, car aucun critère uniforme pour le diagnostic de l'infarctus du myocarde n'a été utilisé par les enquêteurs, cette question a été abordée de manière prospective dans trois études ultérieures (deux études ont évalué le régime A, Regimen B et Pump Prime Regimen; une étude n'a évalué que le régime A) dans lequel les données ont été analysées par un consultant aveugle utilisant un algorithme pour possible, MI probable ou défini. Utiliser cette méthode, l'incidence de l'infarctus du myocarde défini était de 5,9% chez les patients traités par l'aprotinine contre 4,7% chez les patients traités par placebo. Cette différence dans les taux d'incidence n'était pas statistiquement significative. Les données de ces trois études sont résumées ci-dessous.

Graft Patency: Dans une étude multicentrique récemment achevée pour déterminer les effets du régime Trasylol® (aprotinine) A vs. placebo sur la patence de greffe de veine saphène chez les patients subissant une chirurgie primaire de l'ACR, les patients ont été soumis à une angiographie postopératoire de routine. Sur les 13 sites d'étude, 10 se trouvaient aux États-Unis et trois étaient des centres non américains (Danemark (1), Israël (2)). Les résultats de cette étude sont résumés ci-dessous.

Bien qu'il y ait eu un risque statistiquement significativement accru de fermeture de greffe pour les patients traités par Trasylol® (aprotinine) par rapport aux patients ayant reçu un placebo (p = 0,035), une analyse plus approfondie a montré un traitement significatif par interaction au site pour l'un des non-États-Unis. sites vs. les centres américains. Lorsque l'analyse des fermetures de greffes a été répétée pour les centres américains uniquement, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux de fermeture de greffes chez les patients qui ont reçu Trasylol® (aprotinine) vs. placebo. Ces résultats sont les mêmes, qu'ils soient analysés comme la proportion de patients ayant subi au moins une fermeture de greffe en postopératoire ou comme la proportion de greffes fermées. Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence de l'infarctus du myocarde tel qu'évalué par le consultant aveugle (2,9% Trasylol® (aprotinine) vs. 3,8% placebo) ou de décès (1,4% Trasylol® (aprotinine) vs. 1,6% de placebo) dans cette étude.

Hypersensibilité et anaphylaxie : Voir CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS L'hypersensibilité et les réactions anaphylactiques pendant la chirurgie ont été rarement rapportées dans des études cliniques contrôlées aux États-Unis chez des patients sans exposition préalable à Trasylol® (aprotinine) (1/1424 patients ou <0,1% sur Trasylol® (aprotinine) vs. 1/861 patients ou 0,1% sous placebo). En cas de réexposition, l'incidence d'hypersensibilité / réactions anaphylactiques aurait atteint le niveau de 5%. Un examen de 387 dossiers de patients européens impliquant une réexposition à Trasylol® (aprotinine) a montré que l'incidence d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques était de 5,0% pour une réexposition dans les 6 mois et de 0,9% pour une réexposition supérieure à 6 mois.

Créatinine sérique: L'administration de Trasylol® (aprotinine) est associée à un risque de dysfonctionnement rénal (voir AVERTISSEMENTS: dysfonctionnement rénal).

Transaminases sériques: Les données regroupées de tous les patients subissant une chirurgie de l'ACR dans des essais contrôlés contre placebo aux États-Unis n'ont montré aucune preuve d'une augmentation de l'incidence de la dysfonction hépatique postopératoire chez les patients traités par Trasylol® (aprotinine). L'incidence des augmentations des ALAT émergentes du traitement (anciennement SGPT)> 1,8 fois la limite supérieure de la normale était de 14% chez les patients Trasylol® (aprotinine) et traités par placebo (p = 0,687), tandis que l'incidence des augmentations> 3 fois la limite supérieure de la normale était de 5% dans les deux groupes (p = 0,847).

Autres résultats de laboratoire: L'incidence des élévations du traitement dans la glycémie, l'AST (anciennement SGOT), la LDH, la phosphatase alcaline et la CPK-MB n'était pas particulièrement différente entre Trasylol® (aprotinine) et les patients traités par placebo subissant une chirurgie de l'ACG. Élévations significatives du temps partiel de thromboplastine (PTT) et le temps de coagulation activé par la célite (celite ACT) sont attendus à Trasylol® (aprotinine) patients traités dans les heures suivant la chirurgie en raison des concentrations circulantes de Trasylol® (aprotinine) , qui sont connus pour inhiber l'activation du système de coagulation intrinsèque par contact avec un matériau étranger (par exemple., célite), une méthode utilisée dans ces tests (voir Surveillance en laboratoire de l'anticoagulation pendant le contournement cardio-pulmonaire sous PRÉCAUTIONS).

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

La quantité maximale de Trasylol® (aprotinine) qui peut être administrée en toute sécurité en doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Des doses allant jusqu'à 17,5 millions de KIU ont été administrées dans un délai de 24 heures sans aucune toxicité apparente. Il y a cependant un cas mal documenté d'un patient qui a reçu une quantité importante, mais pas bien déterminée, de Trasylol® (aprotinine) (plus de 15 millions de KIU) en 24 heures. Le patient, qui souffrait d'une dysfonction hépatique préexistante, a développé une insuffisance hépatique et rénale postopératoire et est décédé. L'autopsie a montré une nécrose hépatique et une nécrose tubulaire et glomérulaire rénale étendue. La relation de ces résultats avec la thérapie Trasylol® (aprotinine) n'est pas claire.