Esmya

L'uliplostal est contre-indiqué pendant la grossesse. Les données sur l'utilisation du lit de rue chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Bien qu'aucun potentiel tératogène n'ait été identifié dans les études animales, les données sur la toxicité pour la reproduction ne suffisent pas.

Les études animales montrent que les tireurs d'élite pénètrent dans le lait maternel. On ne sait pas si la rue a pénétré le lait maternel, de sorte que le risque pour les enfants pendant l'allaitement ne peut être exclu. L'uliposal est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Présentation du profil de sécurité

L'innocuité de la rue a été évaluée chez 602 femmes atteintes de myomes utérins qui ont reçu 5 ou 10 mg d'intensité de la rue lors des études de phase III. Le phénomène observé le plus courant dans les essais cliniques était l'aménorrhée (80,8%), qui est considérée comme le résultat souhaité.

La réaction latérale la plus courante a été l'apparition de marées. La grande majorité des réactions secondaires étaient légères ou modérées (93,6%), n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par le médicament (99,5%) et ont été résolues indépendamment.

L'innocuité de deux traitements avec un lit de rue de 10 mg, chacun d'une durée de 3 mois, a été évaluée dans une étude de phase III avec la participation de femmes atteintes de myome utérin. Les données obtenues sont comparables au profil de sécurité pendant le traitement en une seule fois.

La liste des réactions secondaires

Dans 3 études de phase III, les patients atteints de myome utérin qui ont reçu le médicament dans les 3 mois ont été informés des réactions secondaires suivantes. Les effets indésirables sont présentés dans les classes organiques du système selon la classification MedDRA et avec une fréquence d'occurrence: très souvent (≥1 / 10); souvent (de ≥1 / 100 à <1/10); rarement (de ≥1/1000 à <1/100); rarement (de ≥1/10000 à 1.

Dans chaque groupe de fréquences, les réactions secondaires sont présentées par ordre décroissant de gravité.

Troubles du mouvement : souvent - anxiété, détresse émotionnelle.

Du côté du système nerveux : souvent - maux de tête *; rarement - des étourdissements.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: rarement - une augmentation du poids corporel.

Du côté des troubles de l'organe auditif et du labyrinthe: souvent - vertige.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : rarement - saignements de nez.

Du côté de l'écran LCD: souvent - douleurs abdominales, nausées; rarement - dyspepsie, bouche sèche, météorisme, constipation.

De la peau et du tissu sous-cutané: souvent - acné, transpiration accrue; rarement - alopécie, peau sèche.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - douleur dans les os et les muscles; rarement - maux de dos.

Des reins et des voies urinaires: rarement - incontinence urinaire.

Des parties génitales et de la glande mammaire: très souvent - aménorrhée, épaississement de l'endomètre *; souvent - marées *, douleur pelvienne, kyste ovarien *, tension / douleur des glandes mammaires; rarement - métrrhage, rupture du kyste ovarien, écoulement du vagin, augmentation et sensations désagréables dans la zone des glandes mammaires.

^* voir. "Description des réactions secondaires individuelles.".

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - œdème, fatigue accrue; rarement - asthénie.

Changements dans les études de laboratoire et instrumentales: souvent - une augmentation du cholestérol sanguin; rarement - une augmentation de la concentration de triglycérides dans le sang.

Description des réactions secondaires individuelles

Fatigue de l'endomètre. Chez 10 à 15% des patients ayant reçu un instantané, un épaississement de l'endomètre peut survenir (> 16 mm, selon l'échographie ou l'IRM à la fin du traitement). Ce phénomène est réversible après l'arrêt du traitement et la reprise du cycle menstruel. De plus, les changements réversibles dans l'endomètre sont indiqués comme RAESsont différents de l'hyperplasie de l'endomètre. Le pathomorphologue doit être informé de l'admission de la rue par le patient lors d'un examen histologique lors d'une hystérectomie ou d'un endomètre à biopsie.

Marées. Il a été noté chez 9,8% des patients, mais leur fréquence variait selon les études. Dans une étude à contrôle actif, leur fréquence était de 24% (10,5% modérée ou sévère) pour ceux qui ont été arrêtés dans la rue et de 60,4% (39,6% modéré ou lourd) pour ceux qui ont reçu de la leiproline. Dans une étude contrôlée contre placebo, la fréquence des marées était de 1% pour le lit de la rue et de 0% pour le placebo.

Maux de tête. Une lumière ou une modération a été observée chez 6,8% des patients.

Cyste d'oeuf. Chez 1,2% des patients, des kystes ovariens fonctionnels ont été découverts pendant le traitement, qui ont disparu spontanément en quelques semaines.

Saignement utérin. Les patients présentant des saignements menstruels graves dus à la leyomio utérine risquent d'augmenter la perte de sang, ce qui peut nécessiter une intervention chirurgicale. Plusieurs de ces rapports ont été signalés pendant le traitement et 2 à 3 mois après la fin du traitement par lit de rue.

Les données sur les surdoses dans la rue sont limitées.

Des doses uniques allant jusqu'à 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg ont été attribuées à un nombre limité de volontaires pendant 10 jours, alors qu'aucune réaction indésirable lourde ou grave n'a été notée.

L'Uliposal est un modulateur sélectif synthétique actif des récepteurs de la progestérone, caractérisé par un effet anti-progestérone partiel spécifique au tissu.

Endomètre. L'uliostal a un effet direct sur l'endomètre. Au début de l'apport quotidien du médicament à une dose de 5 mg pendant le cycle menstruel, la plupart des femmes (y compris les patientes atteintes de myome) se terminent par un autre saignement menstruel, et le suivant ne se produit pas. Lorsque le médicament s'arrête, le cycle menstruel reprend généralement dans les 4 semaines. L'action directe sur l'endomètre entraîne des changements dans l'endomètre spécifiques à cette classe de médicaments associés à l'action antagoniste sur les récepteurs de la progestérone (Modifications de l'endomètre associées du modulateur de progestérone (PAEC) En règle générale, les changements histologiques sont représentés par un épithélium inactif et peu proliférant et sont accompagnés d'asymétries de croissance du stroma et d'épithélium, expansation kystique exprimée des glandes avec des effets œstrogéniques (mitotiques) et progestatifs (secrétaires) mixtes sur les épithéliums. De tels changements ont été observés chez environ 60% des patients qui ont été arrêtés dans la rue dans les 3 mois. Ces changements sont réversibles et disparaissent après l'arrêt du traitement, ils ne doivent pas être pris pour l'hyperplasie de l'endomètre.

Environ 5% des patients en âge de procréer présentant des formes sévères de saignement menstruel ont une épaisseur d'endomètre supérieure à 16 mm. Chez 10 à 15% des patients recevant un instantané, l'endomètre peut s'épaissir (> 16 mm) pendant le traitement. Cet épaississement disparaît après l'arrêt des médicaments et la reprise des saignements menstruels. Si l'épaississement de l'endomètre persiste pendant 3 mois après la fin du traitement et la récupération menstruelle, un examen supplémentaire doit être effectué pour exclure d'autres maladies.

Leiomioma. L'olioplaste a un effet direct sur les leyomias, supprimant la prolifération cellulaire et induisant l'apoptose, ce qui entraîne une diminution de leur taille.

Hypophis. Avec la réception quotidienne de l'accrochage à une dose de 5 mg, l'ovulation chez la plupart des patients est supprimée, comme en témoigne le maintien de la concentration de progestérone à environ 0,3 ng / ml.

Avec un apport quotidien en pression à une dose de 5 mg, la concentration de FSH est partiellement réduite, cependant, la concentration d'estradiol dans le plasma sanguin chez la plupart des patients est maintenue au niveau de la phase folliculaire moyenne et correspond à celle du placebo groupe.

L'uliostal n'affecte pas la concentration de globuline de liaison à la thyroxine, d'ACTG et de prolact dans le plasma sanguin pendant 3 mois de traitement.

Données de sécurité précliniques. Dans les études précliniques de la sécurité pharmacologique, la toxicité de doses multiples et la génotoxicité des menaces potentielles pour l'homme n'ont pas été identifiées. Les principaux résultats de l'étude de la toxicité générale sont associés à l'effet sur les récepteurs de la progestérone (ainsi que sur les récepteurs SCS lors de l'utilisation du médicament à des concentrations plus élevées), avec une activité anti-progestérone dans des expositions proches de thérapeutiques chez l'homme. Une étude de 39 semaines sur des singes à faible dose a révélé des changements similaires à RAES Dans le cadre de son mécanisme d'action, le claquement provoque la mort de fruits chez le rat, le lapin (avec plusieurs doses supérieures à 1 mg / kg), le cobaye et le singe. La sécurité du médicament par rapport à l'embryon humain n'est pas établie. À des doses suffisamment faibles pour maintenir la grossesse chez les animaux, aucun potentiel tératogène n'est détecté. Dans les études de reproduction chez le rat utilisant des doses qui fournissent la même exposition que chez l'homme, il n'y a aucune preuve de l'effet sur la capacité de reproduction des animaux qui ont été arrêtés dans la rue, ainsi que sur leur progéniture. Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée.

Efficacité et sécurité cliniques. L'efficacité des doses fixes du lit de rue 5 et 10 mg 1 fois par jour a été évaluée dans 2 études de la phase III, auxquelles ont participé des patients atteints de saignements menstruels très graves causés par le myome utérin. Par rapport au placebo, une diminution cliniquement significative du volume de pertes sanguines menstruelles a été révélée chez les patients arrêtés dans la rue. Cela a permis de corriger rapidement et plus efficacement l'anémie que lors de la prescription uniquement de préparations de fer. La diminution de la perte de sang menstruelle chez les patients qui ont été arrêtés dans la rue était comparable au groupe qui a reçu l'agoniste de la GnRH (leiproréline). Chez la plupart des patients qui ont reçu la rue, les saignements se sont arrêtés pendant la 1ère semaine d'admission (l'aménée s'est développée). Selon l'IRM, les patients qui ont été arrêtés dans la rue ont connu une réduction significativement plus importante du myome utérin que dans le groupe placebo. Chez les patients qui n'ont pas effectué d'hystérectomie ou de mimeectomie, avec une surveillance par ultrasons à la fin du traitement (13 semaines), une diminution de la taille du myome utérin a été estimée. En règle générale, il a été maintenu pendant 25 semaines d'observation ultérieure chez des patients qui ont été arrêtés dans la rue, tandis que dans le groupe recevant de la leiproréline, la taille du myome utérin a légèrement augmenté.

Dans le cadre d'une autre étude de phase III, au cours de laquelle les patients ont reçu 2 cours de thérapie de rue de 10 mg d'une durée de 3 mois, la fréquence de l'aménorrhée était comparable à la fin des deux cours de thérapie. La diminution du leyomiome enregistrée au cours de la 1ère année s'est poursuivie au cours de la 2e année.

Sur la base des résultats des études précédentes, l'efficacité du médicament à une dose de 5 mg au cours du 1er traitement sera la même au cours du 2e cycle de traitement, semblable à une dose de 10 mg.

Malgré le nombre limité de patients ayant suivi quatre cours de traitement de 3 mois, les données de sécurité obtenues sont suffisantes pour justifier un cours de thérapie supplémentaire de 3 mois pendant la période préopératoire.

Aspiration. Après une dose unique de 5 ou 10 mg, la rue est rapidement absorbée, atteignant environ 1 h après l'avoir prise C_max (23,5 ± 14,2) et (50 ± 34,4) ng / ml, respectivement. AUC_{0 - ∞} est (61,3 ± 31,7) et (134, ± 83,8) ng · h / ml, respectivement. L'uliostal se transforme rapidement en métabolite pharmacologiquement actif, tandis qu'une heure après la prise de C_max est (9 ± 4,4) et (20,6 ± 10,9) ng / ml, ASC_{0 - ∞} - (26 ± 12) et (63,6 ± 30,1) ng · h / ml, respectivement. Prendre un snap à une dose de 30 mg avec le petit déjeuner à haute teneur en matières grasses entraîne une diminution de la C moyenne_max d'environ 45%, augmenter T_max de la médiane de 0,75 h à 3 h et de 25% d'augmentation de l'ASC_{0 - ∞}par rapport à prendre une salope. Les mêmes résultats ont été obtenus pour le métabolite mono-N-déméthylé actif. Cet effet cinétique de la nourriture n'est pas considéré comme significatif pour la prise quotidienne de comprimés de lit de rue.

Distribution. L'uliostal est fortement (> 98%) associé aux protéines plasmatiques, y compris l'albumine, α₁- glycoprotéine acide, LPVP et LPNP .

Métabolisme. Le plomb se transforme rapidement en métabolites mono-N-déméthylés puis en di-N-déméthylés. Données in vitro montrer que ce processus se produit dans le système du cytochrome P450 avec la participation de l'iso-ferme 3A4 (CYP3A4). Compte tenu du fait que le métabolisme de la rue est devenu médié par le cytochrome P450, l'effet de l'insuffisance hépatique sur l'élimination du lit de la rue est attendu, ce qui entraînera une augmentation de son effet.

La conclusion. La principale voie d'excrétion passe par les intestins, moins de 10% de la substance est excrétée par les reins. Fin T_1/2 après une seule réception, 5 ou 10 mg sont d'environ 38 heures, la clairance moyenne est d'environ 100 l / h. Données in vitro montrer que dans les concentrations cliniquement significatives de la rue aménagée et de son métabolite actif, n'inhibez pas les isophéniums CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 et n'induisez pas d'isophénium CYP1A2. Ainsi, l'utilisation du lit de rue ne devrait pas affecter la clairance des médicaments métabolisés avec la participation des iso-cadres. Données in vitro montrer que l'instantané et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la glycoprotéine R (P-gp).

• Modulateur des récepteurs progestatifs [Estrogènes, gestagènes; leurs homologues et antagonistes]

L'effet possible d'autres drogues sur l'effet du lit de rue

Contraceptifs hormonaux. Uliostal a une structure stéroïde et agit comme un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone avec un effet inhibiteur prédominant sur les récepteurs de la progestérone. Ainsi, les contraceptifs hormonaux et les gestagènes peuvent réduire l'efficacité des fosses de rue en influençant de manière compétitive le récepteur de la progestérone. Par conséquent, l'utilisation simultanée de médicaments contenant du gestagène n'est pas recommandée.

Inhibiteurs de l'infermentation CYP3A4. Après avoir utilisé l'inhibiteur modéré de l'isodermicine CYP3A4 - propionate d'épitromycine (500 mg 2 fois par jour pendant 9 jours) - les volontaires sains ont des indicateurs C_max et l'instantané de l'ASC a augmenté respectivement de 1,2 et 2,9 fois; La valeur de l'ASC du métabolite actif de la rue a augmenté 1,5 fois, tandis que C_max métabolite actif diminué (0,52 fois).

Dans le contexte de l'utilisation du kétoconazole (400 mg 1 fois par jour, 7 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, dans les indicateurs C des volontaires sains_max et l'instantané AUC a augmenté 2 et 5,9 fois, respectivement. Une augmentation des indicateurs de l'AUC pour la ferraille active a été notée 2,4 fois avec une diminution de C_max (changer 0,53 fois).

La correction de la preuve de l'utilisation du lit de rue chez les patients recevant de faibles inhibiteurs de l'isophénum du CYP3A4 n'est pas requise. L'utilisation conjointe d'inhibiteurs isodermiques modérés et puissants du CYP3A4 avec des fosses de rue est recommandée.

Inducteurs d'infermentation CYP3A4. Dans le contexte de l'utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A4, la rhympicine (300 mg 2 fois par jour, 9 jours), des volontaires sains ont montré une diminution prononcée des indicateurs C_max et l'ASC capturée et son métabolite actif de plus de 90%. Une diminution de T a également été notée_1/2 capturé 2,2 fois, ce qui correspond à une diminution de son exposition d'environ 10 fois. L'utilisation concomitante d'un lit de rue et de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rhybutine, la carbamazépine, l'oscarbazépine, la phénytoïne, la phosphénitoïne, le phénobarbital, l'apprêt, le peroxicone, l'épavirection, la névirapine, le ritonavir - est recommandée dans le contexte d'une utilisation à long terme.

Médicaments affectant le pH du jus gastrique. L'utilisation du lit de rue (10 mg / jour) avec l'inhibiteur de la pompe à protons - œsoméprazole (20 mg 1 fois par jour pendant 6 jours) - entraîne une diminution de la C moyenne_max 65% d'allongement T_max (de la médiane 0,75 h à 1 h) et une augmentation de l'ASC moyenne de 13%. Cet effet des médicaments qui augmentent le pH du jus gastrique n'est pas considéré comme cliniquement significatif pour l'apport quotidien de comprimés à pression.

L'effet possible de l'effet de rue sur l'action d'autres drogues

Contraceptifs hormonaux. Un uliostal peut interférer avec les effets des contraceptifs hormonaux (comprimés contenant du gestagène, systèmes de libération du gestagène ou contraceptifs oraux combinés) et des préparations de gestagène utilisées pour d'autres indications. Par conséquent, l'utilisation concomitante de médicaments contenant du gestagène n'est pas recommandée. Les médicaments contenant de l'hestagène ne doivent pas être utilisés dans les 12 jours suivant l'arrêt du traitement par lit de rue.

Substrate P-gp. Données in vitro montrer qu'en concentrations cliniquement significatives, la rue est entrée pendant le processus d'aspiration dans la paroi de l'écran LCD peut être un inhibiteur P-gp Utilisation simultanée de l'arrêt de rue et du substrat. P-gp non étudiée, par conséquent, la probabilité d'interactions ne peut être exclue. Données in vivo indiquer que la réception de l'instantané (tablette 10 mg) est de 1,5 heure avant de prendre le substrat P-gp la fexofénadine (60 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la fexofénadine. Ainsi, il est recommandé d'observer un intervalle d'au moins 1,5 heure entre la prise de rue et les substrats P-gp (par ex. dabigatran etexilate, digoxine, fexofénadine). La patiente doit informer le médecin traitant de tous les médicaments qu'elle prend, même s'ils sont libérés sans ordonnance.

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Pilules, 5 mg. 14 comprimés chacun. dans une plaquette thermoformée en PVC / PE / PVDH et feuille d'aluminium. 2 ou 6 épines sont placées dans un pack carton.

Selon la recette.

Le plomb n'est attribué qu'après un examen approfondi. La grossesse doit être exclue avant le traitement.

Contraception. En raison de la possibilité d'interactions indésirables, l'utilisation concomitante de seuls médicaments contenant du gestagène, de systèmes de libération de gestagène ou de contraceptifs oraux combinés n'est pas recommandée. Bien que la plupart des femmes qui ont reçu des doses thérapeutiques d'instantané aient observé une anovulation, l'utilisation supplémentaire de la méthode de contraception non hormonale pendant le traitement a été recommandée.

Insuffisance rénale. Il n'y a aucune raison de croire que l'insuffisance rénale peut affecter de manière significative l'enlèvement du lit de la rue. Il n'est pas recommandé d'utiliser un instantané sans surveillance constante chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, t.to. aucune étude spéciale n'a été menée.

Échec pédiatrique. Il n'y a aucune expérience dans l'utilisation thérapeutique du lit de rue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. On s'attend à ce que l'insuffisance hépatique puisse affecter l'élimination de l'instantané, ce qui augmentera l'effet du médicament. Ce n'est pas significatif pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il n'est pas recommandé d'attribuer un instantané aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère si une surveillance constante n'est pas possible.

Thérapie associée. Utilisation concomitante d'étoiles de rue et d'inhibiteurs du CYP3A4 de taille moyenne (par ex. glycémie rouge, jus de pamplemousse, vérapamyl) ou puissants inhibiteurs (par ex. le kétoconazole, le ritonavir, la néphazodone, l'itraconazole, la télithromycine, la clarythromycine) n'est pas recommandé.

Utilisation conjointe des poussettes de rue CYP3A4 et des inducteurs puissants (par ex. rifampicine, rhyabutine, carbamazépine, oscarbazépine, phénytoïne, phosphénitoïne, phénobarbital, primédon, peroxy de perforé, épavirection, névirapine, ritonavir n'est pas recommandé.

Changements dans l'endomètre. L'ulposal a un effet pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre. Une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre peut se produire. Si l'épaississement de l'endomètre persiste pendant 3 mois après la fin du traitement et la reprise du cycle menstruel, un examen supplémentaire doit être effectué pour exclure d'autres maladies. Chez les patients recevant un instantané, l'examen histologique peut montrer des changements dans la structure de l'endomètre. Ces changements sont réversibles après la fin du traitement. Ces changements histologiques sont désignés comme des changements dans l'endomètre associés à l'effet antagoniste sur RAES, et ils ne doivent pas être classés par erreur comme une hyperplasie de l'endomètre. Il est recommandé de ne pas suivre plus de 2 cours de thérapie. La durée de chaque cours ne doit pas dépasser 3 mois, car le risque d'effets indésirables sur l'endomètre sur fond de traitement plus long est inconnu.

Saignement. Les patients doivent être informés que le traitement avec un lit de rue entraîne généralement une réduction significative de la perte de sang ou de l'aménorrhée menstruelle au cours des 10 premiers jours de traitement. Avec des saignements excessifs, le patient doit consulter un médecin. En règle générale, le cycle menstruel reprend dans les 4 semaines suivant la fin du traitement.

Fertilité. La plupart des femmes qui ont pris le lit de la rue à des doses thérapeutiques ont subi une anovulation. Cependant, la fertilité avec une utilisation prolongée du lit de rue n'a pas été étudiée.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. L'uliostal peut avoir un impact minimal sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes, i.to. après avoir pris le lit de la rue, de légers étourdissements peuvent être observés.

• D25 Leiomioma uterus