Entresto

Formes et forces pharmaceutiques

ENTRESTO est fourni en pelliculé non marqué, ovaloïde Renforcez les comprimés dans les domaines suivants:

ENTRESTO 24/26 mg (sacubitril 24 mg et valsartan 26 mg) sont blanc violet et avec le gaufrage «NVR» d'un côté et «LZ» de l'autre Page.

ENTRESTO 49/51 mg (sacubitril 49 mg et valsartan 51 mg) sont jaune clair et gravés avec «NVR» d'un côté et «L1» de l'autre.

ENTRESTO 97/103 mg, (sacubitril 97 mg et valsartan 103 mg) sont rose clair et gravés «NVR» sur une face et «L11» sur l'autre Page.

Stockage et manutention

ENTRESTO (sacubitril / valsartan) est disponible comme non enregistré , Ovale, biconvexe, comprimés pelliculés, contenant 24 mg de sacubitrile et 26 mg de valsartan; 49 mg de sacubitrile et 51 mg de valsartan; et 97 mg de sacubitrile et 103 mg de valsartan. Toutes les fortifications sont emballées dans des bouteilles et Plaquettes thermoformées avec une dose unique (10 bandes de 10 comprimés chacune) comme décrit ci-dessous.

Max

Magasiner à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) autorisé. Protéger de l'humidité.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation, Est Hanovre, New Jersey 07936. Révisé: août 2015

Insuffisance cardiaque

L'ENTRESTO est indiqué au risque de décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients atteints insuffisance cardiaque chronique (NYHA classe II-IV) et fraction d'éjection réduite.

ENTRESTO est généralement en contact avec d'autres thérapies contre l'insuffisance cardiaque au lieu d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un autre ARB .

Posologie

ENTRESTO est contre-indiqué lors de l'utilisation d'un en même temps enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) - inhibiteur. Si vous passez d'un cul inhibiteur de l'ENTRESTO permet un temps de lavage de 36 heures entre l'administration des deux médicaments.

La dose initiale recommandée d'ENTRESTO est de 49/51 mg deux fois par jour.

Doublez la dose d'ENTRESTO après 2 à 4 semaines sur le Cible dose d'entretien de 97/103 mg deux fois par jour tolérée par le patient.

Ajustement de la dose chez les patients sans inhibiteur de l'ECA ou ARB ou auparavant à faible coût Ce moyen

Une dose initiale de 24/26 mg deux fois par jour est recommandée pour les patients qui ne prennent pas actuellement d'inhibiteurs de l'ECA ou d'angiotensine II Bloqueur des récepteurs (ARB) et pour les patients qui en avaient précédemment pris de faibles doses Remplisseurs. Doublez la dose d'ENTRESTO toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la cible Dose d'entretien de 97/103 mg deux fois par jour tolérée par le patient.

Ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale sévère

Une dose initiale de 24/26 mg deux fois par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml / min / 1,73 m²). Lit double la dose d'ENTRESTO toutes les 2 à 4 semaines à la dose d'entretien cible de 97/103 mg deux fois par jour tel que toléré par le patient.

Aucun ajustement initial de la dose n'est pour les insuffisance rénale modérée.

Ajustement de la dose pour dysfonction hépatique

Une dose initiale de 24/26 mg deux fois par jour est recommandée pour les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (cote Child-Pugh-B). Doublez la dose d'ENTRESTO toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose d'entretien cible de 97/103 mg deux fois par jour tel que toléré par le patient.

Si la maladie du foie est bénigne, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire Dépréciation.

L'utilisation chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ne l'est pas conseillé.

ENTRESTO est contre-indiqué:

• chez les patients présentant une hypersensibilité à un composant
• chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke Inhibiteur d'ECA ou thérapie ARB précédent
• avec utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA. Ne donnez pas dans les 36 heures suivant la commutation ou vers un inhibiteur de l'ECA
• avec utilisation simultanée d'aliskiren chez les patients atteints Diabète.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

ENTRESTO peut provoquer des dommages fœtaux lorsqu'il vous est administré enceinte. Utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduisent la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Si une grossesse est trouvée envisager un traitement médicamenteux alternatif et arrêter l'ENTRESTO. Cependant, si c'est le cas il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments que le système rénine-angiotensine, et si le médicament sauve des vies pour le Mère, informe une femme enceinte du risque potentiel pour le fœtus.

Angioedème

ENTRESTO peut provoquer un œdème de Quincke. Dans la période en double aveugle de PARADIGM-HF, 0,5% des patients traités par ENTRESTO et 0,2% des patients traité avec de l'énalapril, un œdème de Quincke. Si Un œdème de Quincke se produit, retirer immédiatement, approprié Thérapie et surveillance des maladies respiratoires. L'ENTRESTATION ne doit pas l'être remis en livraison. Dans un œdème de Quincke confirmé, où un gonflement s'est produit limitée au visage et aux lèvres, la condition s'est généralement résolue. Traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L'œdème de Quincke associé à un œdème du larynx peut être mortel. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, cause probablement Obstruction respiratoire, administrer un traitement approprié, par ex. par voie sous-cutanée Solution d'épinéphrine / adrénaline 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et prendre des mesures nécessaire pour assurer l'entretien d'une voie aérienne brevetée.

ENTRESTO était avec un taux plus élevé de Angioedème chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke peuvent être inclus risque accru d'œdème de Quincke avec ENTRESTO . ENTRESTO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke connus en relation avec les inhibiteurs antérieurs de l'ECA ou le traitement par l'ARB.

Hypotension

L'ENTRESTO abaisse la pression artérielle et peut provoquer des symptômes Hypotension. Patients avec un système rénine-angiotensine activé, tels que Patients en volume et / ou en faible sel (par ex., ceux qui sont traités avec des high Les doses de diurétiques) sont plus à risque. Dans la période en double aveugle de PARADIGM-HF, 18% des patients traités par ENTRESTO et 12% des patients traités avec énalapril signalé une hypotension comme un événement indésirable, avec une hypotension comme un événement indésirable grave environ 1,5% des patients chez les deux patients à faible traitement. Volume ou sel correct Épuisement avant l'administration d'ENTRESTO ou début d'une dose plus faible. Si L'hypotension se produit, compte tenu de l'ajustement de la dose de diurétiques, accompagnant médicaments antihypertenseurs et traitement d'autres causes d'hypotension (par ex., Hypovolémie). Si l'hypotension persiste malgré de telles mesures, réduisez la posologie ou définir temporairement ENTRESTO. L'arrêt permanent du traitement est généralement pas requis.

Fonction rénale altérée

À la suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine aldostérone (RAAS), une diminution de la fonction rénale peut être Traitement pour les personnes sensibles traitées par ENTRESTO. Dans le période en double aveugle de PARADIGM-HF, 5% des patients de l'ENTRESTO et les groupes énalapril ont signalé une insuffisance rénale comme un événement indésirable. Chez les patients dont la fonction rénale provient de l'activité de le système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex., Patients présentant un congestif sévère Insuffisance cardiaque), traitement avec des inhibiteurs de l'ECA et un récepteur de l'angiotensine - Les antagonistes ont été traités par oligurie, azotémie progressive et, insuffisance rénale et décès rares et aigus. Surveillez la créatinine sérique de près et down-titrate ou interrompre ENTRESTO chez les patients qui ont une clinique diminution significative de la fonction rénale.

Comme pour tous les médicaments qui affectent le RAS, ENTRESTO Augmentation des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique chez les patients atteints de sténose unilatérale de l'artère rénale. Chez les patients atteints de sténose de l'artère rénale, surveiller la fonction rénale.

Hyperkaliémie

En raison de son effet sur le RAS, une hyperkaliémie peut survenir avec ENTRESTO. Dans la période en double aveugle de PARADIGM-HF, 12% des patients traité par ENTRESTO et signalé 14% des patients traités par l'énalapril hyperkaliémie comme événement indésirable. Surveiller le sérum Traitez le potassium régulièrement et de manière appropriée, en particulier chez les patients atteints Facteurs de risque d'hyperkaliémie tels que insuffisance rénale sévère, diabète, hypoaldostéronisme ou régime riche en potassium. Réduction ou interruption de la dose de l'ENTRESTO peut être requis.

Informations sur les conseils aux patients

Conseillez aux patients de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Grossesse

Conseils aux patientes en âge de procréer Âge des conséquences de l'exposition à l'ENTRESTO pendant la grossesse. Discuter Options de traitement pour les femmes prévoyant de devenir enceintes. Demandez aux patients signalez les grossesses à vos médecins dès que possible.

Angioedème

Les patients conseillent l'utilisation de Votre ancien inhibiteur de l'ECA ou ARB. Conseillez aux patients de prévoir une heure de 36 heures temps de lavage lors du changement de ou vers un inhibiteur de l'ECA.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse et mutagenèse

Études de cancérogénicité chez la souris et le rat le sacubitrile et le valsartan n'ont identifié aucun potentiel cancérogène ENTRESTO. La LBQ657 Cmax à la dose élevée (HD) de 1200 mg / kg / jour chez l'homme et les souris femelles étaient 14 et 16 fois chacune, celle chez l'homme sur le MRHD. Le La LBQ657 Cmax chez les rats mâles et femelles en HD était de 400 mg / kg / jour 1,7 et 3,5 fois plus élevé qu'avec le MRHD. Les doses de valsartan examiné (dose élevée de 160 et 200 mg / kg / jour chez la souris ou.) étaient le MRHD sur mg / m & sup2; base.

Études de mutagénicité et de clastogénicité menées avec L'ENTRESTATION, le sacubitrile et le valsartan n'ont eu aucun effet sur le niveau de gène ou de chromosome.

Déficience de la fertilité

ENTRESTO n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat. à une dose de 73 mg de sacubitril / 77 mg de valsartan / kg / jour (≤ 1,0 fois et ≤ 0,18 fois le MRHD basé sur les AUC du valsartan et du LBQ657, respectivement).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

ENTRESTO peut provoquer des dommages fœtaux lorsqu'il vous est administré enceinte. Utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduisent la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. La plupart des études épidémiologiques Enquête sur les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur dans le Le premier trimestre n'a pas distingué les médicaments qui affectent la rénine angiotensine diffère des autres antihypertenseurs. Dans les études animales , Le traitement par ENTRESTO pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de l'embryon-fœtal Létalité chez le rat et le lapin et tératogénicité chez le lapin. Si c'est la grossesse Ensuite, envisagez un traitement médicamenteux alternatif et arrêtez l'ENTRESTO Cependant, s'il n'y a pas d'alternative appropriée à la pharmacothérapie. le système rénine-angiotensine, et si le médicament sauve des vies pour le Mère, informe une femme enceinte du risque potentiel pour le fœtus.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche pour la population spécifiée est inconnue. Au général américain Population, risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et La fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Effets secondaires fœtaux / néonatals

Oligohydramnios chez les femmes enceintes prenant des médicaments. le système rénine-angiotensine aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut conduire à ce qui suit: diminution de la fonction rénale fœtale, ce qui conduit à l'anurie et Insuffisance rénale, hypoplasie pulmonaire fœtale, déformations squelettiques, y compris les crânes Hypoplasie, hypotension et mort.

Effectuez des échographies en série au environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine grossesse. Cependant, les patients et les médecins doivent le savoir l'oligohydramnion ne peut se produire qu'après que le fœtus a été préservé de manière irréversible Blessure. Si l'oligohydramnion est observé, envisagez un traitement médicamenteux alternatif. Regardez les nouveau-nés de près avec des histoires d'exposition in utero à ENTRESTO pour Hypotension, oligurie et hyperkaliémie. Chez les nouveau-nés avec une histoire de in utero L'exposition à l'ENTRESTO en cas d'oligurie ou d'hypotension soutient la pression artérielle et perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse peuvent être nécessaires Moyens d'inverser l'hypotension et de remplacer la fonction rénale.

Données

Données animales

Le traitement par ENTRESTO pendant l'organogenèse a abouti augmentation de la létalité embryo-fœtale chez le rat en doses & ge; 49 mg de sacubitrile / 51 mg de valsartan / kg / jour (≤ 0,14 [LBQ657, le métabolite actif] et 1,5 [valsartan] - fois la dose maximale recommandée pour l'homme [MRHD] de 97/103 mg deux fois par jour en fonction de la zone sous le temps de concentration plasmatique du médicament Courbe [ASC]) et lapins à des doses ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartan / kg / jour (4 fois et 0,06 fois le MRHD basé sur le valsartan et le LBQ657 AUC, respectivement). L'ENTRESTO est tératogène sur la base d'une faible incidence de fœtus hydrocéphale associée aux doses toxiques maternelles observées dans Lapin dans une dose d'ENTRESTO ≥ 5 mg de sacubitril / 5 mg de valsartan / kg / jour. Les effets embryo-fœtaux indésirables de l'ENTRESTO sont attribués à l'angiotensine activité antagoniste des récepteurs.

Études de développement pré et postnatal chez le rat doses de sacubitrile jusqu'à 750 mg / kg / jour (4,5 fois MRHD sur la base du LBQ657 AUC) et valsartan à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (0,86 fois le MRHD sur le base de l'ASC) montrent que le traitement par ENTRESTO pendant l'organogenèse , La grossesse et l'allaitement peuvent affecter le développement et la survie des chiots.

Allaitement maternel

Aperçu des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de sacubitrile / valsartan dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou le Effets sur la production laitière. Le sacubitrile / valsartan est contenu dans le lait de rat. Là le potentiel d'effets secondaires graves chez les nourrissons allaités Exposition au sacubitrile / valsartan, conseiller une femme qui allaite non recommandé pendant le traitement par ENTRESTO .

Données

Après une dose orale (15 mg de sacubitrile / 15 mg valsartan / kg) de [14C] ENTRESTO aux rates allaitantes, transfert de LBQ657 dans le lait a été observé. Après une administration orale unique de 3 mg / kg [14C] de valsartan rates allaitantes, une transmission du valsartan dans le lait a été observée.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne le font pas fondé.

Application gériatrique

Aucune différence pharmacocinétique pertinente n'a été trouvée observé chez les plus âgés (≥ 65 ans) ou très âgés (≥ 75 ans) Patients par rapport à la population totale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pendant l'administration ENTRESTO pour les patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh A Classification). La dose initiale recommandée chez les patients présentant une dose modérée la dysfonction hépatique (classification Child-Pugh-B) est de 24/26 mg deux fois par jour. Le Utilisation d'ENTRESTO chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C Classification) n'est pas recommandé car aucune étude n'a été réalisée dans ces domaines Patient.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère dose (eGFR 60 à 90 ml / min / 1,73 m²) à modéré (eGFR 30 à 60 ml / min / 1,73 m²); Dépréciation. La dose initiale recommandée chez les patients souffrant de reins sévères - La déficience (eGFR <30 ml / min / 1,73 m²) est de 24/26 mg deux fois par jour.

Effet des médicaments administrés en même temps sur ENTRESTO

Parce que le métabolisme du sacubitrile médié par les enzymes CYP450 et le valsartan est minime, la co-administration avec des médicaments qui affectent le CYP450 les enzymes ne devraient pas affecter la pharmacocinétique d'ENTRESTO. Veuf Des études sur l'interaction médicamenteuse ont montré que la co-administration de furosémide, warfarine, digoxine, sculptilol, une combinaison de lévonorgestrel / éthinyle estradiol, amlodipine, oméprazole, hydrochlorothiazide (HCTZ), metformine, l'atorvastatine et le sildénafil ont modifié l'exposition systémique à sacubitril, LBQ657 ou valsartan.

Effet de l'ENTRESTO sur les médicaments co-administrés

In vitro - Les données montrent que le sacubitrile inhibe l'OATP1B1 et transporteur OATP1B3. Les effets d'ENTRESTO sur la pharmacocinétique de Les médicaments sont résumés dans la figure 1.

Figure 1: Effet de l'ENTRESTO sur la pharmacocinétique de Donne de la drogue

Conseils aux patients en âge de procréer Âge des conséquences de l'exposition à l'ENTRESTO pendant la grossesse. Discuter Options de traitement pour les femmes prévoyant de devenir enceintes. Demandez aux patients signalez les grossesses à vos médecins dès que possible.

Effets secondaires cliniquement significatifs qui se produisent dans les autres sections de l'étiquette comprennent:

• Angioedème
• Hypotension
• Fonction rénale altérée
• Hyperkaliémie

Expérience des études cliniques

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicaments et ne peut pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans l'étude PARADIGM-HF, les sujets devaient le faire périodes de réchauffement séquentielle complète de l'énalapril et de l'ENTRESTO de (médiane) 15 et 29 Quelques jours avant d'entrer dans la période randomisée en double aveugle Comparaison de l'ENTRESTO et de l'énalapril. Pendant la période de rodage de l'énalapril 1 102 Les patients (10,5%) ont été définitivement arrêtés de l'étude, 5,6% parce que un événement indésirable, dysfonctionnement rénal le plus courant (1,7%), hyperkaliémie (1,7%) et hypotension (1,4%). Pendant la période ENTRESTO - en période, 10,4% supplémentaires des patients qui ont arrêté définitivement le traitement à 5,9% en raison d'un traitement indésirable Événement, dysfonction rénale la plus courante (1,8%), hypotension (1,7%) et hyperkaliémie (1,3%). En raison de cette conception intégrée, informez l'effet indésirable décrit ci-dessous sont inférieurs aux prévisions dans la pratique.

En double aveugle, la sécurité a été notée en 4.203 Patients traités par ENTRESTO et 4 229 avec énalapril. Dans PARADIGM-HF, des patients randomisés à ENTRESTO ont reçu un traitement jusqu'à 4,3 Années avec une durée d'exposition moyenne de 24 mois; 3 271 patients l'étaient traité pendant plus d'un an. Arrêt du traitement à cause d'un des événements indésirables au cours de la période en double aveugle se sont produits dans 450 (10,7%) de la Patients traités par l'ENTRESTO et 516 (12,2%) des patients ayant reçu de l'énalapril.

Effets secondaires qui surviennent avec une incidence ≥ 5% chez les patients traités par ENTRESTO en double aveugle sont présentés dans le tableau 1.max

Dans l'étude PARADIGM-HF, l'incidence de l'œdème de Quincke était 0,1% dans les phases d'énalapril et d'ENTRESTO. En double aveugle Période, l'incidence de l'œdème de Quincke était plus élevée chez les patients traités ENTRESTO sous forme d'énalapril (0,5% ou. 0,2%). L'incidence de Angioedème chez les patients noirs fraude 2,4% avec ENTRESTO et 0,5% avec énalapril.

Une orthostase a été rapportée chez 2,1% des patients participants ENTRESTO contre 1,1% des patients décédés au cours de la période en double aveugle du PARADIGMAS-HF. Des chutes ont été signalées chez 1,9% des patients traité par ENTRESTO contre 1,3% des patients traités par énalapril.

Anomalies de laboratoire

Hémoglobine et hématocrite

Diminution de l'hémoglobine / hématocrite de> 20% observé chez environ 5% des patients traités par ENTRESTO et énalapril en double aveugle en PARADIGM-HF .

Créatinine sérique

Des augmentations de la créatinine sérique de> 50% ont été observées 1,4% des patients en phase d'entrée de l'énalapril et 2,2% des patients dans le ENTRESTO durée de fonctionnement. Pendant la période en double aveugle, environ 16% de la les patients traités par ENTRESTO et énalapril ont tous deux augmenté la créatinine sérique à partir de> 50%.

Potassium sérique

Des concentrations de potassium> 5,5 mEq / L ont été observées dans environ 4% des patients dans les phases d'énalapril et d'ENTRESTO. Pendant la période en double aveugle, environ 16% de l'ENTRESTO et Les patients traités par l'énalapril avaient des concentrations de potassium> 5,5 mEq / L .

les données sur le surdosage sont limitées sujets humains avec ENTRESTO. Une dose unique d'ENTRESTO chez des volontaires sains 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan et doses multiples de 437 mg de sacubitril / 463 mg de valsartan (14 jours) ont été examinés et bien tolérés.

L'hypotension est le résultat le plus probable d'une surdose due à sur les effets hypotenseurs de l'ENTRESTO. Le traitement symptomatique doit être mis à disposition.

L'ENTRESTO ne sera probablement pas éliminé par hémodialyse en raison de la forte liaison protéique.

Les effets pharmacodynamiques d'ENTRESTO ont été évalués après administration d'une dose unique et multiple chez des volontaires sains et in Les patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont compatibles avec la néprilysine concomitante Inhibition et blocage du système rénine-angiotensine. Dans un 7 jours étude contrôlée par le valsartan chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), l'administration d'ENTRESTO a entraîné une augmentation non durable significative de la natriurèse, augmentation du cGMP urinaire et diminution du MR-proANP plasmatique et du NT-proBNP par rapport au valsartan.

Dans une étude de 21 jours chez des patients atteints de HFrESTO ENTRESTO augmente considérablement l'ANP urinaire et le cGMP et le cGMP plasmatique et diminue plasma NT proBNP, aldostérone et endothéline-1. ENTRESTO a également bloqué le récepteur AT1 comme en témoigne l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et de la rénine plasmatique Concentration. Dans PARADIGM-HF, ENTRESTO réduit le plasma NT-proBNP (pas un substrat de neprilysine) et augmentation du BNP plasmatique (substrat de neprilysine) et CGMP d'urine par rapport à l'énalapril.

Extension QT: dans une étude clinique approfondie du QTc chez les sujets masculins en bonne santé des doses uniques d'ENTRESTO 194 mg de sacubitril / 206 mg le valsartan et 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan n'ont eu aucun effet sur le cœur Repolarisation.

Amyloïde-β: La néprilysine est l'une des nombreuses Enzymes impliquées dans la clairance de l'amyloïde β (Aβ) du cerveau et liquide céphalorachidien (LCR). Administration d'ENTRESTO 194 mg de sacubitrile / 206 mg de valsartan une fois par jour pendant 2 semaines chez des volontaires sains a été associé à un Augmentation du LCR A & bêta; 1-38 par rapport au placebo; il n'y a eu aucun changement Concentrations de CSF A & bêta; 1-40 ou CSF Aβ1-42. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue.

Pression artérielle: Ajouter une dose unique de 50 mg de sildénafil à ENTRESTO à l'état d'équilibre (194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartan mg une fois par jour pendant 5 jours) chez les patients présentant une pression artérielle élevée associée réduction supplémentaire de la pression artérielle (BP) (~ 5/4 mmHg, BP systolique / diastolique) par rapport à l'administration d'ENTRESTO seul.

L'utilisation simultanée d'ENTRESTO n'a pas changé de manière significative l'effet BP de la nitroglycérine intraveineuse.

Absorption

Après administration orale, ENTRESTO se dissocie sacubitrile et valsartan. Le sacubitrile est ensuite métabolisé en LBQ657. Pic Les concentrations plasmatiques de sacubitrile, LBQ657 et valsartan sont atteintes en 0,5 Heures, 2 heures et 1,5 heure. La biodisponibilité orale absolue le sacubitrile est estimé à ≥ 60%. Le valsartan dans ENTRESTO est plus plus biodisponible que le valsartan dans d'autres formulations de comprimés commercialisées; 26 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan dans l'ENTRESTO correspond à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans d'autres formulations de comprimés commercialisées.

Après l'administration d'ENTRESTO deux fois par jour, les niveaux en régime permanent de sacubitril, LBQ657 et valsartan sont atteints en 3 jours. En régime permanent , le sacubitrile et le valsartan ne s'accumulent pas de manière significative, tandis que le LBQ657 accumulé par 1,6 fois. L'administration d'ENTRESTO avec de la nourriture n'a pas de clinique effet significatif sur l'exposition systémique au sacubitrile, LBQ657, ou valsartan. Bien que l'exposition au valsartan diminue avec ENTRESTO est administré avec de la nourriture, cette diminution n'est pas accompagnée cliniquement réduction significative des effets thérapeutiques. ENTRESTO peut donc l'être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Sacubitril, LBQ657 et valsartan sont fortement liés à Protéines plasmatiques (94% à 97%). Basé sur la comparaison du plasma et du LCR Le LBQ657 traverse également la barrière hémato-encéphalique dans une mesure limitée (0,28%). Le volume apparent moyen de distribution du valsartan et du sacubitrile est de 75 et 103 L, respectivement.

Métabolisme

Le sacubitrile est facilement converti en LBQ657 par les estérases Le LBQ657 n'est pas métabolisé de manière significative. Le valsartan l'est métabolisé au minimum; seulement 20% environ de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (< 10%).

Élimination

Après administration orale 52% à 68% de sacubitrile (principalement sous forme de LBQ657) et ~ 13% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés Urine; 37% à 48% de sacubitrile (principalement sous forme de LBQ657) et 86% de valsartan et ses métabolites sont excrétés dans les fèces. Sacubitril, LBQ657 et valsartan le sont éliminé du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T & frac12;) de environ 1,4 heure, 11,5 heures et 9,9 heures.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du sacubitrile, du LBQ657 et du valsartan linéaire sur une plage de doses d'ENTRESTO de 24 mg de sacubitril / 26 mg de valsartan bis 194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartan.