Dantamacrin

Dantamacrine

Dantrolène Sodique

Les Capsules de dantamacrine sont indiquées pour le traitement de la spasticité chronique et sévère du muscle squelettique chez l'adulte.

Posologie

La posologie pour L'usage dans la spasticité pour des adultes

Pour chaque patient, la dose la plus faible compatible avec une réponse optimale est recommandée. Une échelle d'incrément de dosage recommandée est indiquée ci-dessous:

Chaque dose doit être maintenue pendant sept jours afin de déterminer la réponse du patient. Un traitement avec une dose quatre fois par jour peut offrir un bénéfice maximal à certains patients. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 400 mg. Compte tenu du potentiel d'hépatotoxicité avec une utilisation à long terme, si aucun bénéfice observable n'est tiré de l'administration de Dantamacrine après un total de 6 à 8 semaines, le traitement doit être interrompu.

Âge

Un schéma posologique similaire doit être utilisé chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

La dantamacrine n'est pas recommandée chez les enfants.

Mode d'administration

Pour la voie orale.

La dantamacrine est contre-indiquée lorsque la spasticité est utilisée pour maintenir une posture droite et un équilibre dans la locomotion ou lorsque la spasticité est utilisée pour obtenir ou maintenir une fonction accrue.

La dantamacrine est contre-indiquée chez les patients présentant des signes de dysfonctionnement hépatique.

La dantamacrine n'est pas indiquée pour le traitement des spasmes musculaires squelettiques aigus. La dantamacrine ne doit pas être administrée aux enfants.

La dantamacrine est contre-indiquée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients énumérés au point 6.1.

Des troubles hépatiques mortels et non mortels de type idiosyncratique ou d'hypersensibilité peuvent survenir avec le traitement par la Dantamacrine.

Les Patients doivent être invités à contacter leur médecin si des signes ou symptômes d'hépatotoxicité (par exemple, fèces décolorées, prurit généralisé, ictère, anorexie, nausée, vomissement) surviennent pendant le traitement.

Les facteurs qui peuvent augmenter le risque de développer une hépatotoxicité comprennent:

- Des doses quotidiennes plus élevées (doses supérieures à 400 mg par jour)

- Durée du traitement (le plus souvent rapporté entre 2 et 12 mois de traitement)

- Le sexe féminin

- Âge supérieur à 30 ans

- Antécédents de maladie du foie/dysfonctionnement

- Réception concomitante d'autres traitements hépatotoxiques.

Les rapports spontanés suggèrent également une proportion plus élevée d'événements hépatiques avec issue fatale chez les patients âgés.

Au début du traitement par la Dantamacrine, il est souhaitable de faire des études de la fonction hépatique (SGOT/AST, SGPT/ALT, phosphatase alcaline, bilirubine totale) pour une base de référence ou d'établir s'il existe une maladie hépatique préexistante. Si des anomalies hépatiques de base existent et sont confirmées, il est clairement possible que le potentiel d'hépatotoxicité de la Dantamacrine soit accru, bien qu'une telle possibilité n'ait pas encore été établie.

Des études sur les fonctions hépatiques (par exemple sérum, SGOT/AST, SGPT/ALT) doivent être effectuées à intervalles appropriés pendant le traitement par la Dantamacrine. Si de telles études révèlent des valeurs anormales, le traitement doit généralement être interrompu. Ce n'est que lorsque les avantages du médicament ont été d'une importance majeure pour le patient que la réintroduction ou la poursuite du traitement doivent être envisagées. Certains patients ont révélé un retour à des valeurs de laboratoire normales face à la poursuite du traitement, tandis que d'autres ne l'ont pas fait.

Si des symptômes compatibles avec l'hépatite, accompagnés d'anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou d'un ictère apparaissent, la Dantamacrine doit être arrêtée. Si elle est causée par la Dantamacrine et détectée tôt, les anomalies de la fonction hépatique sont revenues à la normale lorsque le médicament a été arrêté.

La dantamacrine a été réintroduite chez quelques patients qui ont développé des signes cliniques, ou des enzymes sériques élevées, de lésion hépatocellulaire.

La réintroduction du traitement par la Dantamacrine ne doit être envisagée que chez les patients qui ont clairement besoin du médicament, et seulement après une inversion complète des signes d'hépatotoxicité et des tests de la fonction hépatique. Les Patients soumis à un nouveau défi avec de la Dantamacrine doivent être hospitalisés et de petites doses augmentant progressivement doivent être utilisées. La surveillance des tests de laboratoire doit être fréquente et le médicament doit être retiré immédiatement en cas d'indication d'anomalie hépatique récurrente. Certains patients ont réagi avec des signes évidents d'anomalie hépatique lors de l'administration d'une dose de défi, tandis que d'autres n'ont pas réagi.

L'utilisation de Dantamacrine avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit être évitée.

Il existe des cas isolés d'effets potentiellement significatifs de la Dantamacrine sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Ces cas présentent également d'autres caractéristiques suggérant une prédisposition aux maladies cardiovasculaires et une altération de la fonction respiratoire, en particulier une maladie pulmonaire obstructive. La dantamacrine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration simultanée d'agents tranquillisants et d'alcool.

Il doit être conseillé aux Patients de ne pas conduire de véhicule à moteur ou d'entreprendre des travaux potentiellement dangereux tant que le traitement par la Dantamacrine n'a pas été stabilisé, car certains patients souffrent de somnolence et de vertiges.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés associés à L'utilisation de la Dantamacrine ont été somnolence, vertiges, faiblesse, malaise général, fatigue et diarrhée. Ces effets sont généralement transitoires, surviennent tôt dans le traitement et peuvent souvent être évités par une détermination et une régulation minutieuses de la posologie. La diarrhée peut être sévère et peut nécessiter un arrêt temporaire de la Dantamacrine. Si la diarrhée réapparaît lors de la réintroduction de Dantamacrine, le traitement par la Dantamacrine doit probablement être arrêté définitivement.

La dantamacrine a un potentiel d'hépatotoxicité. Des hépatites symptomatiques (mortelles et non mortelles) ont été rapportées à différentes doses, bien que l'incidence soit plus élevée chez les patients prenant plus de 400 mg/jour. Une dysfonction hépatique telle que mise en évidence par des anomalies chimiques dans le sang seules (élévation des enzymes hépatiques) a été observée chez des patients exposés à la Dantamacrine pendant des périodes variables.

Une hépatite manifeste est apparue à des intervalles variables après le début du traitement, mais a été le plus souvent observée entre le deuxième et le douzième mois de traitement. Le risque de lésion hépatique semble être plus élevé chez les femmes, chez les patients de plus de 30 ans et chez les patients prenant des médicaments concomitants. Il existe des preuves que les lésions hépatiques sont plus probables chez les patients utilisant des œstrogènes oraux concomitants.

Liste tabulée des effets indésirables

Il n'y a pas de constellation connue de symptômes avec surdosage aigu. Les symptômes qui peuvent survenir comprennent, mais sans s'y limiter, une faiblesse musculaire, des altérations de l'état de conscience (par exemple léthargie, coma), des vomissements et une diarrhée. En cas de surdosage aigu, des mesures générales de soutien et un lavage gastrique doivent être utilisés ainsi que des mesures visant à réduire l'absorption de la Dantamacrine. La possibilité théorique de cristallurie en surdosage n'a pas été rapportée pour la Dantamacrine, mais serait traitée selon des principes généraux, y compris l'administration de fluides. La valeur de la dialyse dans le surdosage de dantrolène sodique n'est pas connue.

Classe pharmacothérapeutique: myorelaxants, agents à action directe, code ATC: M03CA01

Mécanisme d'action

La molécule réceptrice du dantrolène sodique n'a pas été identifiée. Le dantrolène sodique radiomarqué se lie à des composants spécifiques de la cellule musculaire striée, à savoir les tubules t et le réticulum sarcoplasmique, cependant la cinétique de liaison varie entre ces deux organites. On pense que la liaison de la ryanodine est en concurrence avec la liaison du calcium dans ces organites, une autre preuve de la spécificité de la liaison est que le dantrolène sodique inhibe la liaison de l'insecticide ryanodine aux vésicules Lourdes du réticulum sarcoplasmique du muscle squelettique du lapin. Dans certaines conditions, le dantrolène sodique abaissera les concentrations de calcium intra-sarcoplasmique à l'état de repos. Ceci peut être plus important dans le muscle malade (e.g. dans l'hyperthermie maligne chez l'homme et le syndrome de stress porcin) que dans le muscle avec une fonction normale

Le dantrolène sodique ne se lie pas aux mêmes sites que les médicaments bloquant les canaux calciques tels que la nitrendipine ou la calmoduline. Il n'y a aucune preuve électrophysiologique que le dantrolène sodique interfère avec l'afflux de calcium de l'extérieur de la cellule. Cela peut être l'une des raisons pour lesquelles la paralysie par le dantrolène sodique n'a jamais été rapportée chez l'animal ou l'homme, la cellule musculaire a d'autres sources de calcium qui ne sont pas influencées par le dantrolène sodique.

Effets pharmacodynamiques

Quel que soit le mécanisme moléculaire, la propriété cardinale du dantrolène sodique est qu'il abaisse la concentration intracellulaire de calcium dans le muscle squelettique. Les concentrations de Calcium peuvent être plus faibles à la fois à l'état de repos et à la suite d'une réduction de la libération de calcium forment le réticulum sarcoplasmique en réponse à un stimulus standard. Cet effet a été observé dans les fibres musculaires striées de plusieurs espèces et n'est pas observé dans le myocarde. Les fibres rapides peuvent être plus sensibles que les fibres lentes à l'action du dantrolène sodique.

Efficacité clinique et innocuité

Diverses autres propriétés du dantrolène sodique ont été observées in vitro et dans des études animales. Le dantrolène sodique peut inhiber la libération de calcium par le réticulum endoplasmique lisse du muscle lisse, mais la signification de cette observation est discutable, par exemple, le dantrolène sodique n'a aucun effet sur le muscle lisse isolé de la vessie urinaire humaine. La libération pré-synaptique de neurotransmetteurs dépendants du Calcium peut également être inhibée par le dantrolène sodique. Encore une fois, la signification clinique de ceci n'a pas été démontrée.

Études sur le Muscle fonctionnel isolé

L'élévation de la concentration intracellulaire d'ions calcium libres est une étape obligatoire du couplage excitation-contraction du muscle squelettique. Le dantrolène sodique agit donc comme un myorelaxant par un mécanisme périphérique qui est très différent et facilement reconnaissable des médicaments bloquant les jonctions neuromusculaires. Contrairement aux composés qui détendent le muscle squelettique en agissant principalement sur le système nerveux central, le dantrolène sodique agit directement sur les cellules musculaires squelettiques. Dans les oreillettes de lapin, le dantrolène sodique n'a aucun effet seul, mais il peut antagoniser les agents inotropes qui agissent en augmentant le calcium des cellules intramyocardiques e.g. le médicament expérimental anthopleurin-A

Absorption

Dantrolène sodique est facilement et presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après administration à jeun, les taux plasmatiques de dantrolène sodique atteignent un pic en trois heures chez la plupart des sujets.

Distribution

Le dantrolène sodique est un médicament hautement lipophobe. De plus il manque d'hydrophilie. Le dantrolène sodique se lie à l'albumine sérique humaine (HSA) avec un rapport molaire de 0.95 à 1.68 in vitro. La constante d'association in vitro est plus élevée (2.3 à 5.4 x 10 -5 par mole). In vitro, le dantrolène sodique peut être déplacé du HSA par la warfarine, le clofibrate et le tolbutamide, mais ces interactions n'ont pas été confirmées chez l'homme (re. du fabricant de la base de données). Les études de dose intraveineuse unique suggèrent que le volume primaire de distribution est d'environ 15 litres. Les doses orales uniques atteignent la concentration plasmatique maximale d'environ un quart de celle pour une dose intraveineuse de taille similaire

Métabolisme et élimination

La demi-vie biologique dans le plasma chez la plupart des sujets humains est comprise entre 5 et 9 heures, bien que halflives aussi longtemps que 12.1 â± 1.9 heures après une dose intraveineuse unique. L'Inactivation se fait par métabolisme hépatique en premier lieu. Il existe deux voies alternatives. La majeure partie du médicament est hydroxylée en 5-hydroxy-dantrolène. La voie mineure implique une nitro-Réduction en amino-dantrolène qui est ensuite acétylé (composé F-490). Le métabolite 5-hydroxy est un relaxant musculaire avec presque la même puissance que la molécule mère, et peut avoir une demi-vie plus longue que le composé parent. Le composé F-490 est beaucoup moins puissant et est probablement inactif aux concentrations obtenues dans les échantillons cliniques. Les métabolites sont ensuite excrétés dans l'urine dans le rapport 79 5-hydroxy-dantrolène: 17 composé F-490: 4 dantrolène non modifié (sel ou acide libre). La proportion de médicament excrété dans les fèces dépend de la taille de la dose

Cancérogénicité

Le dantrolène sodique a montré des signes de cancérogénicité à des doses élevées chez des rats femelles Sprague-Dawley. Cependant, ces effets n'ont pas été observés dans d'autres études chez des rats Fischer 344 ou des souris HaM/ICR. Il n'y a pas de preuve clinique de cancérogénicité chez l'homme, cependant, cette possibilité ne peut être absolument exclue.

Les rats femelles de Sprague-Dawley nourris au dantrolène sodique pendant 18 mois à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour ont montré une incidence accrue de tumeurs mammaires bénignes et malignes par rapport aux témoins simultanés. Au niveau de dose le plus élevé, il y avait une augmentation de l'incidence des néoplasmes lymphatiques hépatiques bénins. Dans une étude de 30 mois aux mêmes doses également chez des rats Sprague-Dawley, le dantrolène sodique a entraîné une diminution du temps d'apparition des néoplasmes mammaires. Les rats femelles à la dose la plus élevée ont montré une incidence accrue de lymphangiomes hépatiques et d'angiosarcomes hépatiques.

Le seul effet lié au médicament observé dans une étude de 30 mois chez des rats Fischer-344 a été une réduction liée à la dose du temps d'apparition des tumeurs mammaires et testiculaires. Une étude de 24 mois chez des souris HaM/ICR n'a révélé aucune preuve d'activité cancérigène.

L'importance des données de cancérogénicité par rapport à l'utilisation du dantrolène sodique chez l'homme est inconnue.

Mutagénicité sur les

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs dans L'Ames S. Typhimurium test de mutagenèse bactérienne en présence et en absence d'un système d'activation hépatique.

Toxicité pour la reproduction

Le dantrolène sodique administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité ou la performance générale de la reproduction.

Non applicable.

Pas d'exigences particulières.

Une notice est fournie pour les détails d'utilisation et de manipulation du produit.