Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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La libération prolongée est indiquée comme un supplément à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue dans la gestion chronique du poids chez les adultes avec un indice de masse corporelle (IMC) initial de:
- 30 kg / m & sup2; ou plus grand (obèse) ou
- 27 kg / m & sup2; ou plus (surpoids) dans au moins une maladie comorbide liée au poids (par ex., Hypertension artérielle, diabète sucré de type 2 ou dyslipidémie).
Restrictions d'application
- l'effet de la libération contre-prolongée sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi.
- l'innocuité et l'efficacité de la libération contre-prolongée en association avec d'autres produits de perte de poids, y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les préparations à base de plantes, n'ont pas été établies.
Posologie recommandée
La posologie de libération prolongée doit être augmentée selon le calendrier suivant:
Le matin peut | Le soir peut | |
Semaine 1 | 1 comprimé | Aucun |
Semaine 2 | 1 comprimé | 1 comprimé |
Semaine 3 | 2 comprimés | 1 comprimé |
Semaine 4 - continuez | 2 comprimés | 2 comprimés |
Une dose quotidienne totale de deux comprimés à libération prolongée de 8 mg / 90 mg deux fois par jour (32 mg / 360 mg) est atteinte au début de la 4e semaine.
La libération prolongée doit être prise par voie orale le matin et le soir. Les comprimés ne doivent pas être coupés, mâchés ou écrasés. Des doses quotidiennes de plus de 32 mg / 360 mg par jour (deux comprimés deux fois par jour) ne sont pas recommandées. Dans les études cliniques, une libération prolongée a été administrée avec les repas. La libération prolongée ne doit pas être prise avec un repas riche en graisses car l'exposition systémique au bupropion et à la naltrexone augmente de manière significative.
Les patients peuvent développer une pression artérielle ou une fréquence cardiaque accrue pendant le traitement de libération prolongée; le risque peut être plus élevé au cours des trois premiers mois du traitement. Étant donné qu'il existe un risque accru de développer une augmentation de la pression artérielle chez les patients souffrant d'hypertension, ces patients doivent être surveillés pour cet effet potentiel au début du traitement par libération prolongée.
La réponse au traitement doit être évaluée après 12 semaines à la dose d'entretien. Si un patient n'a pas perdu au moins 5% du poids corporel de base, arrêtez la libération contre-molongée car il est peu probable que le patient atteigne et maintienne une perte de poids cliniquement significative pendant le traitement.
L'IMC est calculé en divisant le poids (en kg) par la hauteur (en mètres) au carré. Un graphique IMC pour déterminer l'IMC en fonction de la taille et du poids est inclus dans le tableau 1.
Tableau 1: Diagramme de conversion de l'IMC
Ajustement de la dose Chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, la dose quotidienne recommandée pour la libération prolongée est de deux comprimés (un comprimé tous les matins et soirs). La libération prolongée n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Il manque suffisamment d'informations pour contrôler l'administration chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
Ajustement de la dose Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose quotidienne maximale recommandée de libération contravé est d'un comprimé le matin.
Passer un patient à ou à partir d'un antidépresseur inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
Cela devrait prendre au moins 14 jours entre l'arrêt d'un IMAO pour le traitement de la dépression et le début du traitement par libération prolongée. À l'inverse, au moins 14 jours après la fin de la libération prolongée, un antidépresseur MAOI devrait être autorisé.
Utilisation simultanée avec des inhibiteurs du CYP2B6
Lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs du CYP2B6 (par ex. ticlopidine ou clopidogrel), la dose quotidienne recommandée de libération contre-prolongée est d'un maximum de deux comprimés (un comprimé tous les matins et soirs).
La libération prolongée est contre-indiquée
- Hypertension non contrôlée
- Trouble d'attaque ou antécédents d'attaque
- Utilisation d'autres produits contenant du bupropion (y compris, mais sans s'y limiter, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL et APLENZIN)
- Bulimia ou anorexie nerveuse, qui augmentent le risque de convulsions
- Opioïde chronique ou opiatagoniste (par ex., Méthadone) ou des agonistes partiels (par ex., Buprénorphine) ou privation aiguë d'opiacés
- Patients qui subissent un arrêt brutal de l'alcool, des benzodiazépines, des barbituriques et des antiépileptiques
- Administration simultanée d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Cela devrait prendre au moins 14 jours entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement de libération contravé. Il existe un risque accru de réactions hypertendues lorsque la libération contre-prolongée est utilisée en même temps que les IMAO. La libération prolongée d'un patient traité avec des IMAO réversibles tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux est également contre-indiqué
- Allergie connue au bupropion, à la naltrexone ou à un autre composant de la libération prolongée. Des anaphylactoïdes / réactions anaphylactiques et le syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec du bupropion
- Grossesse
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Comportement et idée suicidaires
La libération prolongée de contrave comprend le bupropion, un inhibiteur de recaptage de la dopamine et de la noradrénaline qui ressemble à certains médicaments utilisés pour traiter la dépression; par conséquent, les précautions suivantes concernant ces produits doivent être prises en compte lors du traitement des patients présentant une libération de contraveextension.
Patients souffrant de troubles dépressifs sévères, adultes et enfants, peut ressentir une aggravation de votre dépression et / ou la survenue de pensées et de comportements suicidaires (comportement suicidaire) ou des changements de comportement inhabituels, que vous preniez ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu'à ce qu'une rémission importante se produise. Le suicide est un risque connu de dépression et de certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les principaux prédicteurs du suicide. On craint depuis longtemps que les antidépresseurs puissent jouer un rôle dans l'aggravation de la dépression et de la suicidalité chez certains patients aux premiers stades du traitement.
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo avec libération prolongée pour le traitement de l'obésité chez les patients adultes, aucun suicide ou tentative de suicide n'a été signalé dans les études avec libération prolongée (correspondant à des doses de bupropion de 360 mg / jour) jusqu'à 56 semaines mg / jour) . Dans les mêmes études, 3 (0,20%) des 1 515 patients traités par placebo ont signalé des pensées suicidaires, contre 1 (0,03%) sur 3 239 patients traités par libération prolongée.
Des analyses regroupées d'études contrôlées contre placebo à court terme avec des antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine [ISRS] et autres) montrent que ces médicaments présentent un risque de pensée et de comportement suicidaires (suicidaires) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) avec des troubles dépressifs graves (troubles du TD) et autres psychiatres. Les études cliniques à court terme n'ont montré aucune augmentation du risque de suicidalité avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez l'adulte au cours de la 24e.
Les analyses regroupées d'études contrôlées contre placebo avec des antidépresseurs chez les enfants et les adolescents atteints de MDD, de trouble obsessionnel-compulsif (TOC) ou d'autres troubles psychiatriques ont inclus un total de 24 études à court terme avec neuf antidépresseurs chez plus de 4 400 patients. Les analyses regroupées des études contrôlées contre placebo chez des adultes atteints de MDD ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 295 études à court terme (durée moyenne de deux mois) avec 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Il y avait des différences importantes dans le risque de suicidalité dans les médicaments, mais les patients plus jeunes avaient tendance à augmenter pour presque tous les médicaments examinés. Il y avait des différences dans le risque absolu de suicidalité dans les différentes indications avec l'incidence la plus élevée de MDD. Cependant, les différences de risque (médicament contre placebo) étaient relativement stables au sein des groupes d'âge et dans toutes les indications. Ces différences de risque (différence de médicament placebo dans le nombre de cas de suicidalité pour 1 000 patients traités) sont répertoriées dans le tableau 2.max
Aucun suicide n'est survenu dans aucune des études pédiatriques antidépresseurs. Il y avait des suicides dans les études antidépresseurs chez l'adulte, mais le nombre était insuffisant pour conclure les effets des drogues sur le suicide.
On ne sait pas si le risque de suicidalité s'étend à une utilisation à long terme, D.H. au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves significatives d'études contrôlées contre placebo chez des adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.
Tous les patients traités par des antidépresseurs pour chaque indication doivent être surveillés de manière adéquate et étroitement surveillés pour l'aggravation clinique, la suicidalité et les changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois de la thérapie médicamenteuse ou aux moments de changements de dose, augmentés ou diminués. Cet avertissement s'applique à la libération prolongée car l'un de ses composants, le bupropion, fait partie d'une classe d'antidépresseurs.
Les symptômes suivants, anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, acathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie ont été rapportés chez des adultes et des patients pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour des troubles dépressifs sévères et d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'il n'y ait aucun lien de causalité entre l'apparition de tels symptômes et l'aggravation de la dépression et / ou la survenue d'impulsions suicidaires, il est à craindre que de tels symptômes puissent être des précurseurs d'une suicidalité émergente.
Cela devrait être pris en considération, pour changer le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du médicament, chez les patients, dont la dépression est toujours pire ou lorsqu'un ou plusieurs symptômes suicidaires apparaissent, peut être le précurseur d'une aggravation de la dépression ou du suicide, surtout si ces symptômes sont graves, survient brusquement ou ne faisait pas partie des symptômes de présentation du patient.
Familles et soignants de patients, traités avec des antidépresseurs pour des troubles dépressifs sévères ou d'autres indications psychiatriques et non psychologiques, doit être informé, que les patients survenant d'anxiété, Se détendre, Irritabilité, changements de comportement inhabituels et autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que la surveillance de la survenue d'une suicidalité et de tels symptômes doivent être signalés immédiatement aux prestataires de soins de santé.. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et des soignants. Des prescriptions de libération prolongée doivent être rédigées pour la plus petite quantité de comprimés conformément à une bonne gestion du patient afin de réduire le risque de surdosage.
effets secondaires neuropsychiatriques et risque de suicide dans le traitement de sevrage tabagique
La libération prolongée n'est pas approuvée pour le traitement de l'arrêt du tabac, mais des effets secondaires neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez des patients prenant du bupropion pour l'arrêt du tabac. Ces rapports post-commercialisation comprenaient des sautes d'humeur (y compris la dépression et la manie), des psychoses, des hallucinations, de la paranoïa, des délires, des pensées de meurtre, d'agression, d'hostilité, d'excitation, de peur et de panique, et des pensées de suicide, de tentative de suicide et de suicide terminé. Certains patients qui ont arrêté de fumer peuvent présenter des symptômes de sevrage à la nicotine, y compris une humeur dépressive. Une dépression, incluant rarement des pensées suicidaires, a été rapportée chez des fumeurs qui subissent une tentative de sevrage sans médicament. Cependant, certains de ces événements indésirables sont survenus chez des patients qui ont reçu du bupropion et ont continué de fumer.
Des effets secondaires neuropsychiatriques sont survenus chez des patients présentant et présentant des troubles psychiatriques préexistants; votre maladie psychiatrique s'est aggravée chez certains patients. Regardez les patients ressentir des événements indésirables neuropsychiatriques. Informez les patients et les infirmières que le patient doit cesser de prendre une libération prolongée et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez de l'agitation, de l'humeur dépressive ou des changements de comportement ou des mentalités qui ne sont pas typiques du patient, ou si le patient a développé des pensées de suicide ou de suicide comportement. Dans de nombreux cas post-commercialisation, la résolution des symptômes après l'arrêt du bupropion a été rapportée. Dans certains cas, cependant, les symptômes persistaient, de sorte qu'une surveillance continue et des soins de soutien devraient être assurés jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
La dépression, le suicide, la tentative de suicide et les pensées suicidaires ont été rapportées dans l'expérience post-commercialisation avec Naltrexon dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Aucune relation causale n'a été établie.
Convulsions
Le bupropion, un composant de la libération prolongée, peut provoquer des convulsions. Le risque de convulsions dépend de la dose. L'incidence des crises chez les patients recevant une libération prolongée dans les essais cliniques était d'environ 0,1% contre 0% dans le placebo. La libération prolongée doit être interrompue et non redémarrée chez les patients qui subissent une attaque pendant le traitement par libération prolongée.
Le risque de convulsions est également lié aux facteurs du patient, aux situations cliniques et aux médicaments d'accompagnement qui abaissent le seuil de convulsions. Prenez en compte ces risques avant de commencer un traitement de libération prolongée. La libération prolongée est contre-indiquée chez les patients atteints de trouble convulsif, de diagnostic actuel ou antérieur d'anorexie nerveuse ou boulimie ou d'arrêt brutal de l'alcool, des benzodiazépines, des barbituriques et des antiépileptiques. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'une libération prolongée chez les patients présentant des facteurs prédisposants qui peuvent augmenter le risque de convulsions, notamment:
- Préhistoire de la copftraumatisme ou d'une crise antérieure, d'un accident vasculaire cérébral grave, d'une malformation artério-veineuse, d'une tumeur ou d'une infection du système nerveux central ou de troubles métaboliques (par ex. Hypoglycémie, hyponatrémie, dysfonction hépatique sévère et hypoxie)
- consommation excessive d'alcool ou de sédatifs, dépendance à la cocaïne ou aux stimulants ou retrait des sédatifs
- Patients diabétiques traités à l'insuline et / ou aux diabétiques oraux (sulfonylurées et méglitinides) pouvant provoquer une hypoglycémie
- administration simultanée de médicaments pouvant abaisser le seuil de saisie, y compris d'autres produits à base de bupropion, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques, de la théophylline, des stéroïdes systémiques
Recommandations pour réduire le risque de convulsions
L'expérience clinique avec le bupropion suggère que le risque de convulsions peut être minimisé en suivant les recommandations posologiques recommandées, en particulier:
- la dose quotidienne totale de libération contre-prolongée ne dépasse pas 360 mg de composant bupropion (c.-à-d.(quatre comprimés par jour)
- la dose quotidienne est administrée en doses fractionnées (deux fois par jour)
- la dose est progressivement augmentée
- pas plus de deux comprimés sont pris en même temps
- l'administration simultanée de libération contre-prolongée avec des repas riches en graisses est évitée
- si une dose est oubliée, un patient doit attendre la prochaine dose prévue pour reprendre le schéma posologique régulier
Patients prenant des analgésiques opioïdes
Vulnérabilité à une surdose d'opioïdes
La libération prolongée ne doit pas être administrée aux patients recevant des opioïdes chroniques en raison du composant naltrexone, qui est un antagoniste des récepteurs opioïdes. Si un traitement chronique aux opiacés est nécessaire, le traitement de libération prolongée doit être interrompu. Chez les patients qui ont besoin d'un traitement par opiacés intermittent, un traitement par libération contravé prolongée doit être temporairement interrompu et des doses d'opioïdes plus faibles peuvent être nécessaires. Les patients doivent être informés que les opioïdes peuvent être plus sensibles à des doses plus faibles après l'arrêt du traitement par libération prolongée.
Une tentative d'un patient de surmonter le blocage des opioïdes de la naltrexone en administrant de grandes quantités d'opioïdes exogènes est particulièrement dangereuse et peut entraîner une surdose mortelle ou un empoisonnement aux opioïdes mortel (par ex. arrêt respiratoire, effondrement circulatoire). Les patients doivent être informés des graves conséquences de l'essai pour surmonter le blocage des opioïdes.
Train opioïde en pente
Les symptômes du sevrage spontané des opioïdes associés à l'arrêt des opioïdes chez une personne à charge sont inconfortables, mais on ne pense généralement pas que vous soyez sérieux ou que vous ayez besoin d'une hospitalisation. Cependant, si le retrait est brutal, le syndrome de sevrage qui en résulte peut être suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation. Pour éviter que cela ne se produise soit un retrait dû chez les patients dépendants des opioïdes, soit une exacerbation des symptômes de sevrage sous-cliniques existants, les patients dépendants des opioïdes, y compris ceux traités pour la dépendance à l'alcool, doivent être exempts d'opioïdes (y compris le tramadol) avant de commencer le traitement par libération prolongée. Un intervalle sans opioïdes d'au moins 7 à 10 jours est recommandé pour les patients qui étaient auparavant dépendants d'opioïdes à courte durée d'action, et les patients passant de la buprénorphine ou de la méthadone peuvent avoir besoin de jusqu'à deux semaines. Les patients doivent être informés des risques associés au sevrage précoce et encouragés à fournir un rapport détaillé sur la dernière utilisation d'opioïdes.
Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
La libération prolongée peut entraîner une augmentation de la pression artérielle systolique et / ou diastolique et une augmentation de la fréquence de repos. L'hypertension a été rapportée dans la pratique clinique avec d'autres produits contenant du bupropion, qui dans certains cas est sévère et nécessite un traitement aigu. La signification clinique de l'augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, qui ont été observés pendant le traitement par libération prolongée, n'est pas clair, en particulier chez les patients atteints de maladies cardiaques et cérébrovasculaires, parce que les patients atteints d'infarctus du myocarde ou ayant des antécédents d'AVC au cours des 6 derniers mois, les arythmies potentiellement mortelles ou l'insuffisance cardiaque congestive ont été exclues des études cliniques avec libération contravé. La pression artérielle et le pouls doivent être mesurés avant de commencer un traitement de libération prolongée et surveillés à intervalles réguliers conformément à la pratique clinique normale, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension contrôlée avant le traitement. La libération prolongée ne doit pas être administrée aux patients souffrant d'hypertension non contrôlée.
Chez les patients traités par libération contravé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au cours des semaines 4 et 8 était d'environ 1 mmHg supérieure à la ligne de base, similaire à la ligne de base à la semaine 12 et d'environ 1 mmHg en dessous de la ligne de base entre semaines 24 et 56. En revanche, la pression artérielle moyenne chez les patients traités par placebo était d'environ 2 à 3 mmHg inférieure à la ligne de base en même temps, ce qui entraîne des différences statistiquement significatives entre les groupes dans chaque évaluation au cours de cette période. Les plus grandes différences moyennes entre les groupes ont été observées au cours des 12 premières semaines (différence de traitement +1,8 +2,4 mmHg systolique, toutes p <0,001; +1,7 +2,1 mmHg diastolique, toutes p <0,001).
Pour la fréquence cardiaque, la fréquence cardiaque moyenne était statistiquement significativement plus élevée au cours des semaines 4 et 8 (2,1 bpm) dans le groupe de libération contre-prolongée par rapport au groupe placebo; à la semaine 52 fraude La différence entre les groupes +1,7 bpm (p <0,001).
Dans une sous-étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire de 182 patients, la variation moyenne de la pression artérielle systolique après 52 semaines de traitement était de -0,2 mmHg pour le groupe de libération contre-prolongé et de -2,8 mmHg pour le groupe placebo (différence de traitement +2,6 mmHg, p = 0,08) la variation moyenne de la fraude diastolique à la pression artérielle +0,8 mmHg pour le groupe de libération contre-prolongé et -2,1 mmHg pour le groupe placebo (différence de traitement +2,9 mmHg, p = 0,004).
Un pourcentage plus élevé de sujets ont eu des réactions négatives liées à la pression artérielle ou à la fréquence cardiaque dans le groupe de libération contre-prolongée par rapport au groupe placebo (6,3% contre. 4,2%, respectivement), en particulier sur les effets secondaires de l'hypertension artérielle / de la pression artérielle augmentée (5,9% contre. 4,0%, respectivement). Ces événements ont été observés chez les patients avec et sans signes d'hypertension existante. Dans une étude chez des personnes atteintes de diabète, 12,0% des patients du groupe de libération contre-prolongée et 6,5% du groupe placebo ont eu un effet secondaire lié à la pression artérielle.
Réactions allergiques
Des anaphylactoïdes / réactions anaphylactiques caractérisées par des symptômes tels que prurit, urticaire, œdème de Quincke et dyspnée, qui nécessitent un traitement médical, ont été rapportés dans des études cliniques avec le bupropion. Il y avait également de rares rapports spontanés post-commercialisation sur l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et le choc anaphylactique associé au bupropion. Demandez aux patients d'arrêter la libération prolongée et consultez un médecin si vous développez une réaction allergique ou anaphylactoïde / anaphylactique (par ex. éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, douleur thoracique, œdème ou essoufflement) pendant le traitement.
Une arthralgie, une myalgie, une fièvre cutanée et d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité retardée ont été rapportés avec le bupropion. Ces symptômes peuvent ressembler à une maladie sérique.
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatite et de dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif ont été observés en association avec l'exposition à la naltrexone au cours des études cliniques sur la naltrexone et dans les rapports post-commercialisation pour les patients atteints de naltrexone. Des augmentations temporaires et asymptomatiques de la transaminase hépatique ont également été observées. D'autres étiologies causales ou contributives potentielles ont été identifiées chez des patients présentant des transaminases élevées, y compris des maladies hépatiques alcooliques préexistantes, des infections à l'hépatite B et / ou C et l'utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Bien que l'insuffisance hépatique cliniquement significative ne soit généralement pas reconnue comme une manifestation du sevrage des opioïdes, une traction soudaine des opioïdes peut entraîner des conséquences systémiques, y compris des lésions hépatiques aiguës.
Les patients doivent être avertis du risque de lésion hépatique et avisés de consulter un médecin en cas de symptômes d'hépatite aiguë. La libération prolongée doit être interrompue si des symptômes et / ou des signes d'hépatite aiguë sont observés.
Dans les essais cliniques sur les rejets prolongés, aucun cas d'augmentation des transaminases n'était plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) combinée à une augmentation de la bilirubine de plus de deux fois la LSN .
Activation de la manie
Bupropion, un composant de la libération prolongée, est un médicament utilisé pour traiter la dépression. Le traitement antidépressif peut déclencher un épisode maniaque, mixte ou hypomaniaque. Le risque semble être augmenté chez les patients atteints de trouble bipolaire ou présentant des facteurs de risque de trouble bipolaire. Avant le début de la libération prolongée, dépister les patients pour des antécédents de trouble bipolaire et la présence de facteurs de risque de trouble bipolaire (par ex., Antécédents familiaux de trouble bipolaire, de suicide ou de dépression). La libération prolongée n'est pas approuvée pour le traitement de la dépression bipolaire. Aucune activation de la manie ou de l'hypomanie n'a été rapportée dans les études cliniques, dans lequel des effets de libération prolongée ont été étudiés chez des patients en surpoids; cependant, Les patients, a reçu les antidépresseurs, et les patients ayant des antécédents de trouble bipolaire ou d'un récent séjour à l'hôpital en raison d'une maladie psychiatrique ont été exclus des études cliniques avec libération prolongée.
Glaucome à fermeture angulaire
La pupillendilation, qui survient après avoir utilisé de nombreux antidépresseurs, y compris le bupropion, un composant de la libération contre-étendue, peut déclencher une attaque angulaire chez un patient aux angles anatomiquement étroits qui n'a pas d'iridectomie brevetée.
Risque potentiel d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec traitement antidiabétique
La perte de poids peut augmenter le risque d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par des sécrétagogues à l'insuline et / ou à l'insuline (e)., sulfonylurées). La mesure de la glycémie avant le début de la libération prolongée et pendant le traitement de la libération prolongée est recommandée chez les patients atteints de diabète de type 2. Une réduction des doses de médicament pour les antidiabétiques non dépendants du glucose doit être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie. Si un patient développe une hypoglycémie après le début de la libération prolongée, des modifications appropriées doivent être apportées à l'antidiabétique.
Informations sur les conseils aux patients
Voir l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments)
Les informations patient sont imprimées à la fin de ce supplément. Ces informations et les instructions du Guide de médicaments doit être discuté avec le patient.
Les patients doivent être avisés de prendre une libération prolongée exactement comme prescrit. Les patients doivent être informés de respecter le plan d'escalade de dose et de ne pas prendre plus que la dose recommandée de libération prolongée.
Les patients doivent en être informés, qui libèrent par contre-mesure le même ingrédient actif (bupropion) contient, qui est contenu dans certains antidépresseurs et produits de sevrage tabagique (y compris, mais sans s'y limiter, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN et ZYBAN) et cette libération prolongée ne doit pas être utilisée en association avec d'autres médicaments, contiennent le bupropion.
Les patients doivent être informés que certains patients ont des sautes d'humeur (y compris la dépression et la manie), des psychoses, des hallucinations, de la paranoïa, des délires, des pensées de meurtre, d'agression, d'hostilité, d'agitation, d'anxiété et de panique, ainsi que des pensées de suicide, de tentative de suicide et de suicide terminé si vous essayez d'arrêter de fumer en prenant du bupion. Demandez aux patients d'arrêter la libération contravé et contactez un médecin si de tels symptômes apparaissent.
Les patients doivent être informés des risques graves potentiels associés à l'utilisation de la libération prolongée, y compris la suicidalité, les convulsions et les augmentations de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque.
Les patients doivent être avisés d'appeler leur médecin pour signaler des changements d'humeur, de comportement, de pensée ou de sensation nouveaux ou soudains.
Les patients doivent être informés que la prise d'une libération prolongée peut provoquer une légère dilatation de la pupille, ce qui peut entraîner un épisode de glaucome à fermeture angulaire chez les individus sensibles. Le glaucome préexistant est presque toujours un glaucome à angle ouvert, car le glaucome à occlusion angulaire peut certainement être traité par iridectomie pendant le diagnostic. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque de glaucome à angle étroit. Les patients peuvent vouloir être examinés pour déterminer s'ils sont sujets à l'occlusion angulaire et ont une procédure prophylactique (par ex. iridectomie) s'ils sont sensibles.
Les patients doivent être informés des symptômes d'hypersensibilité et arrêter la libération de contravé s'ils ont une réaction allergique sévère à une libération de contravé.
Les patients doivent être informés que la libération prolongée doit être interrompue et non redémarrée s'ils ont une attaque pendant le traitement.
Les patients doivent être informés qu'une utilisation excessive ou l'arrêt brutal de l'alcool, des benzodiazépines, des antiépileptiques ou des sédatifs / hypnotiques peut augmenter le risque de convulsions. Les patients doivent être avisés de minimiser ou d'éviter la consommation d'alcool.
Les patients doivent être informés que si vous avez déjà utilisé des opioïdes, vous serez plus sensible aux doses d'opioïdes plus faibles et à risque de surdosage accidentel si vous utilisez des opioïdes après l'arrêt ou l'interruption temporaire du traitement de libération contravé.
Les patients doivent être informés que puisque la naltrexone, un composant de la libération prolongée par contrave peut bloquer les effets des opioïdes, vous n'aurez aucun effet si vous essayez d'administrer vous-même un médicament opioïde à petite dose pendant la libération par contraveil. Les patients conseillent également que la tentative d'administrer de fortes doses d'opioïdes ou de pontage pendant la libération prolongée peut entraîner des blessures graves, du coma ou la mort.
Les patients doivent retirer tous les opioïdes au moins 7 à 10 jours avant que la libération prolongée ne commence à éviter les précipitations. Consulter les patients ne doit pas prendre de libération prolongée si vous présentez des symptômes de sevrage aux opioïdes.
Les patients doivent être informés d'appeler votre médecin s'ils ont une pression artérielle élevée ou une fréquence cardiaque.
Les patients doivent être informés d'informer votre médecin s'ils prennent ou souhaitent prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre. Les inquiétudes sont justifiées car la libération prolongée et d'autres médicaments peuvent affecter le métabolisme de l'autre.
Les patientes doivent être informées de votre médecin si elles tombent enceintes, enceintes ou allaitent pendant le traitement.
Les patients atteints de diabète sucré de type 2 recevant un traitement antidiabétique doivent être informés de la surveillance de votre glycémie et de signaler les symptômes d'hypoglycémie à vos prestataires de soins de santé.
Les patients doivent être avisés d'avaler des comprimés à libération prolongée afin que le taux de libération ne change pas. Ne pas mâcher, diviser ou écraser les comprimés.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude visant à évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité avec les produits combinés en libération contre-prolongée n'a été réalisée. Les résultats suivants proviennent d'études réalisées individuellement avec la naltrexone et le bupropion. Les effets cancérigènes, mutagènes et de fertilité potentiels du métabolite 6-bêta-naltrexol sont inconnus. Les marges de sécurité ont été estimées sur la base de l'exposition de la surface corporelle (mg / m²) sur la base d'un poids corporel de 100 kg.
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat avec la naltrexone, le nombre de mésothéliomes testiculaires chez l'homme et les tumeurs d'origine vasculaire chez l'homme et la femme a légèrement augmenté. L'incidence du mésothéliome chez l'homme ayant reçu de la naltrexone à une dose alimentaire de 100 mg / kg / jour (environ 50 fois la dose thérapeutique recommandée en mg / m² - base de la dose d'entretien de naltrexone pour la libération contre-molongée) Fraude 6% par rapport à une incidence historique maximale de 4%. L'incidence des tumeurs vasculaires chez les hommes et les femmes avec des doses alimentaires de 100 mg / kg / jour était de 4%, mais seule l'incidence chez les femmes a été augmentée par rapport à une incidence de contrôle historique maximale de 2%%. Dans une étude nutritionnelle de deux ans avec la naltrexone chez des souris mâles et femelles, il n'y avait aucun signe de cancérogénicité.
Des études de cancérogénicité tout au long de la vie chez le bupropion ont été menées chez le rat et la souris à des doses allant jusqu'à 300 ou.. Ces doses sont environ 15 et 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) du composant bupropion dans la libération contre-molongée en mg / m & sup2; - base. Dans l'étude sur les rats, il y a eu une augmentation des lésions prolifératives nodulaires du foie à des doses de 100 à 300 mg / kg / jour (environ 5 à 15 fois le MRHD du composant bupropion dans la libération contre-molongée en mg / m & sup2; base) aucune dose plus faible n'a été testée. La question de savoir si de telles lésions peuvent être des précurseurs des néoplasmes hépatiques n'est actuellement pas résolue. Aucune lésion hépatique similaire n'a été observée dans l'étude sur la souris et aucune augmentation des tumeurs malignes du foie et d'autres organes n'a été observée dans aucune des études.
Il y avait des preuves limitées de faibles effets génotoxiques de la naltrexone dans un test de mutation génique dans une lignée cellulaire de mammifère, dans le test létal récessif de Drosophila et dans des tests de réparation d'ADN non spécifiques avec E. coli. Dans plusieurs autres in vitro - des tests, y compris des tests sur la mutation génique chez les bactéries, les levures ou dans une deuxième lignée cellulaire de mammifère, un test d'aberration chromosomique et un test des dommages à l'ADN dans les cellules humaines, n'ont cependant aucune preuve de potentiel génotoxique. La naltrexone n'a montré aucune clastogénicité dans un test de micronoyau chez la souris in vivo.
Bupropion a produit une réaction positive (deux à trois taux de mutation témoins) dans deux souches sur cinq du test de mutagénicité bactérienne Ames et une augmentation des aberrations chromosomiques dans une sur trois in vivo études cytogénétiques dans la moelle osseuse du rat.
La naltrexone, administrée par voie orale à des rats, a provoqué une augmentation significative de la pseudoprégularité et une diminution des taux de grossesse chez les rats à 100 mg / kg / jour (environ 50 fois le MRHD du composant naltrexone dans la libération contravextenue en mg / m²). Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité masculine à ce niveau de dose. La pertinence de ces observations pour la fertilité humaine est inconnue.
Une étude de fertilité sur le bupropion chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (environ 15 fois le MRHD du composant bupropion contrairement à la libération prolongée en mg / m²) n'a montré aucun signe d'altération de la fertilité.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquette:
- Comportement et idée suicidaires
- Effets secondaires neuropsychiatriques
- Convulsions
- Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
- Réactions allergiques
- Glaucome à fermeture angulaire
Montrer des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
La libération prolongée a été testée pour l'innocuité sur une période de traitement pouvant aller jusqu'à 56 semaines dans cinq études contrôlées versus placebo en double aveugle avec 4 754 patients en surpoids ou obèses (3 239 patients traités par libération prolongée et 1 515 patients traités par placebo). La majorité des patients ont été traités avec une dose quotidienne totale de 32 mg / 360 mg à libération prolongée. De plus, certains patients ont été traités avec d'autres doses combinées quotidiennes, y compris la naltrexone jusqu'à 50 mg et le bupropion jusqu'à 400 mg. Toutes les matières ont reçu un médicament en plus des conseils sur l'alimentation et la formation. Une étude (N = 793) a examiné les patients participant à un programme intensif de modification du comportement et une autre étude (N = 505) a examiné les patients atteints de diabète de type 2. Dans ces études randomisées et contrôlées contre placebo, 2 545 patients ont reçu une libération contravé 32 mg / 360 mg pour une période de traitement moyenne de 36 semaines (médiane, 56 semaines). Les caractéristiques de base des patients comprenaient un âge moyen de 46 ans, 82% de femmes, 78% de blancs, 25% d'hypertension artérielle, 13% de diabète de type 2, 56% de dyslipidémie, 25% d'IMC supérieur à 40 kg / m² et moins de 2% de maladie coronarienne. La posologie a été initiée et augmentée chaque semaine pour atteindre la dose d'entretien dans les 4 semaines.
Dans les essais cliniques Avec une libération prolongée, 24% des patients recevant une libération contravé et 12% des patients recevant un traitement placebo ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt avec libération prolongée ont été les nausées (6,3%), les céphalées (1,7%) et les vomissements (1,1%).
Effets secondaires courants
Les effets secondaires rapportés par plus ou égal à 2% des patients et rapportés plus fréquemment chez les patients traités par libération contravé étendue par rapport au placebo sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables rapportés par les patients obèses ou en surpoids ayant une incidence (%) d'au moins 2% chez les patients traités par libération contravé prolongée et plus souvent qu'avec le placebo
Libération prolongée de 32 mg / 360 mg N = 2545 % | Placebo N = 1515 % | > | |||
> | 32,5 | 6.7 | |||
> | 19.2 | 7.2 | |||
1 | 17.6 | 10.4 | |||
10 | 10.7 | 2.9 | |||
< | 9.9 | 3.4 | |||
Insomnie | 9.2 | 5.9 | |||
Bouche sèche | 8.1 | 2.3 | |||
< | 7.1 | 5.2 | |||
3 | 4.2 | 2.8 | |||
Rinçage à chaud | 4.2 | 1.2 | |||
< | 4.0 | 3.4 | |||
Tremblement | 4.0 | 0,7 | |||
Douleur abdominale supérieure | 3.5 | 1.3 | |||
Gastro-entérite virale | 3.5 | 2.6 | |||
3 | 3.4 | 3.2 | |||
Acouphènes | 3.3 | 0,6 | |||
Infection des voies urinaires | 3.3 | 2.8 | |||
3 | 3.2 | 2.2 | |||
Douleur abdominale | 2.8 | 1.4 | |||
Hyperhidrose | 2.6 | 0,6 | |||
Irritabilité | 2.6 | 1.8 | |||
La pression artérielle a augmenté | 2.4 | 1.5 | |||
Dysgueusie | 2.4 | 0,7 | |||
1 | 2.4 | 2.0 | |||
Tension musculaire | 2.2 | 1.7 | |||
Palpitations | 2.1 | 0,9 |
Autres effets secondaires
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés chez moins de 2% des patients traités par libération prolongée, mais avec une incidence qui était au moins le double de celle du placebo:
Maladie cardiaque : Tachycardie, infarctus du myocarde
Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges, mal des transports
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, éructations, gonflement des lèvres, hématochécie, hernie
Troubles et affections générales au site d'administration: Nervosité, sensation anormale, asthénie, soif, sensation de chaleur
Affections hépatobiliaires: Cholécystite
Infections et infestation: Pneumonie, infection staphylococcique, infection rénale
Enquêtes: augmentation de la créatinine sanguine, augmentation des enzymes hépatiques, diminution de l'hématocrite
Métabolisme et troubles nutritionnels : Déshydratation
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: saillie de disque de ruban, douleur à la mâchoire
Troubles du système nerveux: Troubles de l'attention, léthargie, tremblements préfixes, troubles de l'équilibre, troubles de la mémoire, amnésie, troubles mentaux, présyncopes
Troubles psychiatriques : rêves anormaux, nervosité, dissociation (sensation d'espace), tension, excitation, sautes d'humeur
Troubles rénaux et urinaires: Urgence de miction
Système reproducteur et troubles mammaires: saignement vaginal, menstruations irrégulières, dysfonction érectile, sécheresse vulvovaginale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Alopécie
Troubles psychiatriques et du sommeil
Dans les essais contrôlés d'un an avec libération prolongée, la proportion de patients ayant signalé un ou plusieurs effets indésirables liés à des troubles psychiatriques et du sommeil était plus élevée dans le groupe des libérations 32/360 mg par contraveextension que dans le groupe placebo (22,2% et 15,5%, respectivement.). Ces événements ont été divisés en troubles du sommeil (13,8% de libération contre-prolongée 8,4% de placebo), dépression (version contre-prolongée de 6,3%, placebo de 5,9%) et anxiété (version contre-molongée de 6,1%, placebo de 4,4%). Les patients âgés de 65 ans ou plus ont connu dans le groupe de libération prolongée (28) plus d'effets secondaires avec des troubles psychiatriques et du sommeil. 6%) par rapport au placebo (6,3%) bien que la taille de l'échantillon dans ce sous-groupe soit petite (56 libération prolongée, 32 placebo), la majorité de ces événements étaient de l'insomnie (10,7% de libération prolongée, 3,1% de placebo) et de la dépression (7,1% contravextended libération, 3,1% placebo).
Effets secondaires neurocognitifs
Les effets indésirables avec attention, étourdissements et syncope étaient plus fréquents chez les personnes randomisées pour comparer le groupe 32/360 mg avec une libération prolongée que dans le placebo (15,0% et 5,5%, respectivement.). Les effets secondaires cognitifs les plus courants étaient les troubles de l'attention (2,5% de libération contre-prolongée, 0,6% de placebo). Les effets secondaires avec des étourdissements et une syncope étaient plus fréquents chez les patients traités par libération prolongée (10,6%) que chez les patients sous placebo (3,6%); Les étourdissements représentaient presque tous ces événements signalés (libération contravé de 10,4%, placebo de 3,4%). Les étourdissements étaient la principale raison du sevrage de 0,9% et 0,3% des patients dans la libération contre-prolongée ou..
Augmente la créatinine sérique
Dans les études contrôlées d'un an avec libération prolongée, des augmentations moyennes plus importantes de la créatinine sérique de la ligne de base au point final de l'étude ont été observées dans le groupe de libération contravé étendue par rapport au groupe placebo (0). 07 mg / dL et 0,01 mg / dL) et de la valeur de référence à la valeur maximale pendant le suivi (0,15 mg et.). Des augmentations sériques de la créatinine qui ont dépassé la limite supérieure de la valeur normale et étaient supérieures ou égales à 50% supérieures à la valeur initiale sont survenues chez 0,6% des sujets ayant reçu une libération prolongée par rapport à 0,1% ayant reçu un placebo. UNEin vitro une étude d'interaction médicamenteuse a montré que le bupropion et ses métabolites inhibent le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), qui est impliqué dans la sécrétion tubulaire de créatinine, ce qui suggère que l'augmentation observée de la créatinine sérique peut être le résultat de l'inhibition de l'OCT2.
Basé sur in vitro - Résultats et directives de la FDA pour les études d'interaction médicamenteuse, les ratios des valeurs de Cmax et IC50 libres (non consolidées) du bupropion et de l'hydroxybupropion sont bien inférieurs à 0,1, ce qui indique que l'interaction médicamenteuse entre la libération contre-prolongée et le substrat OCT2 est peu probable en raison du bupropion et de l'hydroxybupropion. Le rapport pour le mélange de thréohydrobupropion et de métabolite érythrohydrobupropion Fraud 0.29, qui indique qu'une interaction entre la libération prolongée par contrave et l'OCT2 est possible en raison du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion.
Expérience post-commercialisation
Des effets secondaires supplémentaires ont été trouvés lors de l'utilisation d'un rejet prolongé après approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Inconscience, malaise
Expérience humaine
Il n'y a aucune expérience clinique avec un surdosage avec une libération prolongée. La dose quotidienne maximale de libération contravé prolongée administrée dans les essais cliniques comprenait 50 mg de naltrexone et 400 mg de bupropion. Les effets cliniques les plus graves d'un surdosage avec libération prolongée sont probablement ceux liés à une surdose de bupropion.
Des surdoses allant jusqu'à 30 grammes ou plus de bupropion (83 fois la dose quotidienne recommandée de libération contre-prolongée 32 mg / 360 mg) ont été rapportées. Des saisies ont été signalées dans environ un tiers de tous les cas. Les autres réactions graves rapportées avec un surdosage de bupropion seul comprenaient des hallucinations, une perte de conscience, une tachycardie sinusale et des changements ECG tels que des troubles de la ligne (y compris un allongement de la QRS) ou des arythmies. La fièvre, la raideur musculaire, la rhabdomyolyse, l'hypotension, la stupeur, le coma et l'insuffisance respiratoire ont été principalement signalés lorsque le bupropion faisait partie de plusieurs surdoses de médicament.
Bien que la plupart des patients se soient rétablis sans conséquences, des décès liés à des surdoses de bupropion ont été signalés chez des patients seuls qui ont des doses élevées de médicament. Plusieurs convulsions incontrôlées, bradycardie, insuffisance cardiaque et arrêt cardiaque avant le décès ont été rapportés chez ces patients.
L'expérience de surdosage sur la monothérapie à la naltrexone chez l'homme est limitée. Dans une étude, les sujets qui ont reçu 800 mg de naltrexone par jour pendant une semaine maximum (équivalent à 25 fois la dose quotidienne recommandée de libération prolongée de 32 mg / 360 mg) n'ont montré aucun signe de toxicité.
Expérience animale
Chez la souris, le rat et le cobaye, la DL50 orale pour la naltrexone était de 1 100 à 1 550 mg / kg; 1 450 mg / kg; et 1 490 mg / kg; respectivement. Des doses élevées de naltrexone (généralement supérieures ou égales à 1 000 mg / kg) ont entraîné une salivation, une dépression / une diminution de l'activité, des tremblements et des crampes. La mortalité chez les animaux due à une administration à forte dose de naltrexone était généralement due à des crampes cloniques et / ou à une insuffisance respiratoire.
Gestion des surdoses
Si vous avez une apparence surexposante, appelez votre centre de contrôle des cadeaux au 1-800-222-1222. Aucun antidote n'est connu pour une libération prolongée. En cas de surdosage, soins de soutien, y compris suivi médical et surveillance rapprochés. Considérez la possibilité d'une surdose de plusieurs médicaments. Assurer des voies respiratoires adéquates, l'alimentation en oxygène et la ventilation. Surveillez le rythme cardiaque et les fonctions vitales. L'induction des vomissements n'est pas recommandée.
Combine l'augmentation du bupropion et de la naltrexone, le taux d'inflammation des neurones hypothalamiques proopiomélanocortine (POMC) in vitroassocié à la régulation de l'appétit. La combinaison de bupropion et de naltrexone a également réduit l'apport alimentaire lorsqu'il est injecté directement dans la zone tegmentale ventrale de la circulation mésolimbique chez la souris, une zone associée à la régulation des voies de récompense.
Absorption
Naltrexon
Après administration orale unique de libération contravé (deux comprimés de naltrexone 8 mg / bupropion 90 mg) à des volontaires sains, la concentration maximale moyenne de naltrexone (Cmax) était de 1,4 ng / ml, le temps de concentration maximale (Tmax) 2 heures et le degré d'exposition (ASC0-inf) fraude 8.4
Bupropion
Après une administration orale unique de libération contre-prolongée (deux comprimés de naltrexone 8 mg / bupropion 90 mg) à des volontaires sains, la concentration maximale moyenne de bupropion (Cmax) était de 168 ng / ml, le temps de concentration maximale (Tmax) trois heures et l'étendue de l'exposition (ASC0-inf) fraude 1,607 ng
Effet alimentaire sur l'absorption
Lorsque la libération prolongée a été administrée avec un repas riche en graisses, l'ASC et la Cmax de la naltrexone ont augmenté de 2,1 ou. 3,7 fois et l'ASC et la Cmax du bupropion par 1,4 ou. À l'état d'équilibre, l'ASC et la Cmax de l'effet alimentaire pour la naltrexone ont augmenté de 1,7 fois ou. 1,9 fois et augmentation de l'ASC et de la Cmax pour le bupropion de 1,1 fois ou. 1,3 fois. Par conséquent, la libération prolongée ne doit pas être prise avec des repas riches en graisses en raison de l'augmentation significative résultante de l'exposition systémique au bupropion et à la naltrexone.
Distribution
Naltrexon
La naltrexone est liée à 21% de protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre de la naltrexone (Vss / F) est de 5 697 litres.
Bupropion
Le bupropion est lié à 84% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre pour le bupropion (Vss / F) est de 880 litres.
Métabolisme et excrétion
Naltrexon
Le principal métabolite de la naltrexone est le 6-bêta-naltrexol. L'activité de la naltrexone serait le résultat à la fois du parent et du métabolite 6 bêta-naltrexol. Bien que moins puissant, le 6-bêta-naltrexol est éliminé plus lentement et circule donc à des concentrations beaucoup plus élevées que la naltrexone. La naltrexone et le 6-bêta-naltrexol ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 et in vitro Des études montrent qu'il n'y a aucun potentiel d'inhibition ou d'induction d'isozymes importants.
La naltrexone et ses métabolites sont principalement excrétés dans le rein (53% à 79% de la dose). L'excrétion de naltrexone inchangée dans l'urine représente moins de 2% d'une dose orale. L'excrétion de 6-bêta-naltrexol inchangé et conjugué dans l'urine représente 43% d'une dose orale. La clairance rénale de la naltrexone se situe entre 30 et 127 ml / min, ce qui indique que l'élimination rénale est principalement causée par la filtration glomérulaire. La clairance rénale du 6-bêta-naltrexol varie de 230 à 369 ml / min, ce qui indique un mécanisme de sécrétion tubulaire rénale supplémentaire. L'excrétion fécale est une petite voie d'élimination.
Après administration orale unique de comprimés à libération prolongée à des volontaires sains, la demi-vie d'élimination moyenne (T½) de la naltrexone était d'environ 5 heures. Après administration deux fois par jour de libération contre-prolétendue, la naltrexone ne s'est pas accumulée et sa cinétique est apparue linéaire. Par rapport à la naltrexone, cependant, le 6-bêta-naltrexol s'accumule dans une plus large mesure (rapport d'accumulation ~ 3).
Bupropion
Le bupropion est largement métabolisé avec trois métabolites actifs: l'hydroxybupropion, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Les métabolites ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion et s'accumulent dans une plus large mesure. Après administration de bupropion, plus de 90% de l'exposition est due à des métabolites. in vitro Les résultats suggèrent que le CYP2B6 est l'isozyme le plus important impliqué dans la formation d'hydroxybupropion, tandis que les isozymes du cytochrome P450 ne sont pas impliqués dans la formation des autres métabolites actifs. Le bupropion et ses métabolites inhibent le CYP2D6. La liaison aux protéines plasmatiques de l'hydroxybupropion est similaire à celle du bupropion (84%), tandis que les deux autres métabolites ont environ la moitié de la liaison.
Après administration orale de 200 mg 14Le bupropion C chez l'homme représentait 87% et 10% de la dose radioactive dans l'urine ou. La fraction de la dose orale de bupropion excrétée sous forme inchangée était de 0,5%, une constatation qui correspond au métabolisme important du bupropion.
Après une administration orale unique de comprimés à libération prolongée par contraveil à des volontaires sains, la demi-vie d'élimination moyenne (T½) du bupropion était d'environ 21 heures. Après administration deux fois par jour de libération contravé, les métabolites du bupropion s'accumulent et dans une moindre mesure inchangés et atteignent des concentrations à l'état d'équilibre en environ une semaine.