Carmen

Carmen est indiqué pour le traitement de:

1. carcinome ovarien avancé d'origine épithéliale dans:

- thérapie de première ligne

- thérapie de deuxième ligne, après l'échec d'autres traitements.

2. carcinome pulmonaire à petites cellules.

Posologie et administration:

Carmen ne doit être utilisée que par voie intraveineuse. La posologie recommandée de Carmen chez les patients adultes non traités auparavant ayant une fonction rénale normale, c'est-à-dire. la clairance de la créatinine> 60 ml / min est de 400 mg / m² en dose IV unique à court terme administrée par une perfusion de 15 à 60 minutes. Alternativement, la formule Calvert ci-dessous peut être utilisée pour déterminer la posologie :

Dose (mg) = ASC cible (mg / ml x min) x [GFR ml / min + 25]

Remarque: Avec la formule Calvert, la dose totale de Carmen est calculée en mg, pas en mg / m² La formule de Calvert ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont subi un prétraitement important **.

** Les patients sont considérés comme fortement prétraités s'ils ont reçu l'un des éléments suivants:

- Mitomycine C

- Nitrosourea

- Thérapie combinée avec la doxorubicine / cyclophosphamide / cisplatine,

- Thérapie combinée avec 5 agents ou plus ,

- Radiothérapie> 4500 rad, focalisée sur un champ de 20 x 20 cm ou sur plusieurs champs de thérapie.

Le traitement par Carmen doit être interrompu en cas de tumeur non réactive, de maladie évolutive et / ou de survenue d'effets secondaires non tolérables.

Le traitement ne doit pas être répété avant quatre semaines après le cours précédent de Carmen et / ou jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit d'au moins 2 000 cellules / mm³ et le nombre de plaquettes est d'au moins 100 000 cellules / mm³.

Une réduction de la posologie initiale de 20 à 25% est recommandée pour les patients présentant des facteurs de risque tels qu'un traitement myélosuppresseur antérieur et un faible statut de performance (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky inférieur à 80).

La détermination du nadir hématologique par numération sanguine hebdomadaire pendant les premiers traitements avec Carmen est recommandée pour un ajustement posologique futur.

Fonction rénale altérée:

Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml / min sont plus à risque de développer une myélosuppression.

L'utilisation optimale de Carmen chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessite des ajustements posologiques adéquats et une surveillance fréquente des nadirs hématologiques et de la fonction rénale.

En cas de taux de filtration glomérulaire de 20 ml / min, Carmen ne doit pas du tout être administrée.

Thérapie combinée:

L'utilisation optimale de Carmen en association avec d'autres agents myélosuppresseurs nécessite des ajustements posologiques en fonction du régime et du calendrier à adopter.

Utilisation chez les enfants:

Comme aucune expérience suffisante de l'utilisation de Carmen chez les enfants n'est disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Personnes âgées:

Un ajustement posologique, initialement ou ultérieurement, peut être nécessaire, en fonction de l'état physique du patient.

Dilution et reconstitution:

Carmen est contre-indiqué chez les patients avec:

- hypersensibilité à la substance active ou à d'autres composés contenant du platine

- allaitement

- myélosuppression sévère

- tumeurs hémorragiques

- insuffisance rénale sévère préexistante (avec une clairance de la créatinine de 20 ml par minute)

Avertissements:

Carmen doit être administré par des personnes placées sous la supervision d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation de la thérapie anti-néoplasique. Les installations de diagnostic et de traitement doivent être facilement disponibles pour la gestion de la thérapie et les complications possibles.

La myélosuppression de Carmen est étroitement liée à sa clairance rénale. Les patients présentant une fonction rénale anormale ou recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique sont susceptibles de ressentir une myélotoxicité plus sévère et prolongée. Les paramètres de la fonction rénale doivent donc être soigneusement évalués avant, pendant et après le traitement par Carmen.

Les cours Carmen Infusion ne doivent pas être répétés plus fréquemment que mensuellement dans des circonstances normales. Une thrombocytopénie, une leucopénie et une anémie surviennent après l'administration de Carmen. Une surveillance fréquente de la numération sanguine périphérique est recommandée tout au long et après le traitement par Carmen et à des intervalles hebdomadaires par la suite. Cela surveillera la toxicité et aidera à déterminer le nadir et la récupération des paramètres hématologiques et aidera aux ajustements posologiques ultérieurs. Les niveaux de plaquettes les plus faibles sont généralement observés entre les jours 14 et 21 du traitement initial. Une réduction plus importante est observée chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie myélosuppressive importante. Les niveaux les plus faibles de globules blancs se produisent généralement entre les jours 14 et 28 du traitement initial. Si les niveaux tombent en dessous de 2000 cellules / mm³ ou plaquettes inférieures à 100 000 cellules / mm³ il faut alors envisager de reporter le traitement par Carmen jusqu'à ce que la récupération de la brouette osseuse soit évidente. Cette récupération prend généralement 5 à 6 semaines. Des transfusions peuvent être nécessaires et des réductions de dose recommandées pour un traitement ultérieur.

La thérapie combinée Carmen avec d'autres composés myélosuppresseurs doit être planifiée très soigneusement en ce qui concerne les doses et le moment afin de minimiser les effets additifs. Un traitement transfusionnel de soutien peut être nécessaire chez les patients souffrant de myélosuppression sévère.

Carmen peut provoquer des nausées et des vomissements. La prémédication avec des antiémétiques a été jugée utile pour réduire l'incidence et l'intensité de ces effets.

Une insuffisance rénale et hépatique peut être rencontrée avec Carmen. Des doses très élevées de Carmen (> 5 fois la dose recommandée d'un seul agent) ont entraîné de graves anomalies de la fonction hépatique et / ou rénale. Il n'est pas clair si un programme d'hydratation approprié pourrait surmonter les effets sur la fonction rénale. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement est nécessaire en présence d'une altération modérée à sévère du test de la fonction rénale ou hépatique..

L'incidence et la gravité de la néphrotoxicité peuvent augmenter chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement par Carmen. L'insuffisance de la fonction rénale est également plus probable chez les patients qui ont déjà connu une néphrotoxicité à la suite du traitement par cisplatine. Bien qu'aucune preuve clinique sur la néphrotoxicité aggravante n'ait été accumulée, il est recommandé de ne pas combiner Carmen avec des aminoglycosides ou d'autres composés néphrotoxiques.

Des réactions allergiques peu fréquentes à Carmen ont été rapportées, par ex. éruption érythémateuse, fièvre sans cause apparente ni prurit. Rarement une anaphylaxie, un œdème de Quincke et des réactions anaphylactoïdes, notamment un bronchospasme, une urticaire et un œdème facial, se sont produits. Ces réactions sont similaires à celles observées après l'administration d'autres composés contenant du platine et peuvent survenir en quelques minutes. L'incidence des réactions allergiques peut augmenter avec une exposition antérieure au traitement au platine; cependant, des réactions allergiques ont été observées lors de l'exposition initiale à Carmen. Les patients doivent être surveillés attentivement pour d'éventuelles réactions allergiques et gérés avec un traitement de soutien approprié, y compris des antihistaminiques, de l'adrénaline et / ou des glucocorticoïdes.

Une évaluation neurologique et une évaluation de l'audition doivent être effectuées régulièrement, en particulier chez les patients recevant Carmen à forte dose. La neurotoxicité, telle que la parasthésie, la diminution des réflexes tendineux profonds et l'ototoxicité sont plus susceptibles d'être observés chez les patients précédemment traités par le cisplatine, d'autres traitements au platine et d'autres agents ototoxiques.

Le potentiel cancérogène de Carmen n'a pas été étudié, mais des composés ayant des mécanismes d'action et une mutagénicité similaires ont été signalés comme cancérigènes

La sécurité et l'efficacité de l'administration Carmen chez les enfants ne sont pas prouvées

L'équipement contenant de l'aluminium ne doit pas être utilisé pendant la préparation et l'administration de Carmen.

Carmen n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, Carmen peut provoquer des nausées et des vomissements, ce qui nuit indirectement à l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les incidences des effets indésirables rapportés ici sont basées sur des données cumulatives obtenues chez un grand groupe de patients présentant diverses caractéristiques pronostiques de prétraitement.

Les fréquences suivantes ont été utilisées:

Très fréquent (> 1/10)

Fréquent (> 1/100, <1/10)

Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100)

Rare (> 1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles cardiaques

Très rare: Des événements cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) ainsi que des événements cérébrovasculaires (apoplexie) ont été rapportés dans des cas uniques (relation causale avec Carmen non établie). Des cas uniques d'hypertension ont été signalés.

Troubles du sang et du système lymphatique

Très fréquent: La myélosuppression est la toxicité limitant la dose de Carmen. La myélosuppression peut être plus sévère et prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale, un traitement antérieur intensif, un mauvais état des performances et un âge supérieur à 65 ans. La myélosuppression est également aggravée par une thérapie combinant Carmen avec d'autres composés myélosuppresseurs. La myélosuppression est généralement réversible et non cumulative lorsque Carmen est utilisée comme agent unique et aux doses et fréquences d'administration recommandées.

À des doses maximales tolérées de Carmen administrées en monothérapie, la thrombocytopénie, avec un nombre de plaquettes nadir inférieur à 50 x 10⁹/ l, survient chez environ un tiers des patients. Le nadir survient généralement entre les jours 14 et 21, avec une récupération dans les 35 jours suivant le début du traitement.

La leucopénie est également survenue chez environ 20% des patients, mais sa récupération à partir du jour de nadir (jour 14-28) peut être plus lente et se produit généralement dans les 42 jours suivant le début du traitement. Neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur à 1 x 10⁹/ l survient chez environ un cinquième des patients. Des valeurs d'hémoglobine inférieures à 9,5 mg / 100 ml ont été observées chez 48% des patients ayant des valeurs de base normales. L'anémie survient fréquemment et peut être cumulative.

Commun: Des complications hémorragiques, généralement mineures, ont également été rapportées.

Peu fréquent: Des complications infectieuses ont parfois été rapportées.

Rare: Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés. Des cas uniques d'infections et de saignements mortels se sont produits.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare: Fibrose pulmonaire manifestée par une oppression thoracique et une dyspnée. Cela doit être pris en compte si un état d'hypersensibilité pulmonaire est exclu (voir Troubles généraux ci-dessous).

Troubles du système nerveux

Commun: L'incidence des neuropathies périphériques après le traitement par Carmen est de 6%. Chez la majorité des patients, la neurotoxicité est limitée à la paresthésie et à la diminution des réflexes tendineux profonds. La fréquence et l'intensité de cet effet secondaire augmentent chez les patients âgés et ceux précédemment traités par cisplatine. La paresthésie présente avant de commencer le traitement par Carmen, en particulier si elle est liée à un traitement antérieur au cisplatine, peut persister ou s'aggraver pendant le traitement par Carmen. (Voir Précautions).

Peu fréquent: Des symptômes nerveux centraux ont cependant été rapportés, ils semblent souvent être attribués à un traitement antiémétique concomitant.

Troubles oculaires

Rare: Des troubles visuels transitoires, y compris parfois une perte de vue transitoire, ont été rarement rapportés avec un traitement au platine. Ceci est généralement associé à un traitement à forte dose chez les patients insuffisants rénaux. Une névrite optique a été rapportée dans la surveillance post-commercialisation.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très fréquent: Une diminution subclinique de l'acuité auditive, constituée d'une perte auditive à haute fréquence (4000-8000 Hz) déterminée par audiogramme, a été rapportée chez 15% des patients traités par Carmen.

Fréquent: ototoxicité clinique. Seulement 1% des patients présentent des symptômes cliniques, manifestés dans la majorité des cas par des acouphènes. Chez les patients qui ont déjà été traités par cisplatine et qui ont développé une perte auditive liée à un tel traitement, la déficience auditive peut persister ou s'aggraver.

À des doses plus élevées que celles recommandées en association avec d'autres agents ototoxiques, une perte auditive cliniquement significative s'est produite chez des patients pédiatriques lorsque Carmen a été administrée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Des nausées sans vomissements surviennent chez environ un quart des patients recevant des vomissements de Carmen ont été rapportés chez plus de la moitié des patients et environ un tiers d'entre eux souffrent d'émésis sévères. Les nausées et les vomissements sont généralement retardés jusqu'à 6 à 12 heures après l'administration de Carmen, disparaissent généralement dans les 24 heures suivant le traitement et sont généralement sensibles (et peuvent être évités par) des médicaments antiémétiques. Un quart des patients ne ressentent ni nausées ni vomissements. Des vomissements qui ne pouvaient pas être contrôlés par des médicaments n'ont été observés que chez 1% des patients. Les vomissements semblent se produire plus fréquemment chez les patients précédemment traités, en particulier chez les patients prétraités au cisplatine.

Des troubles gastro-intestinaux douloureux sont survenus chez 17% des patients.

Commun: Diarrhée (6%), constipation (4%), mucite.

Rare: Modification du goût. Des cas d'anorexie ont été signalés.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquent: La toxicité rénale ne limite généralement pas la dose chez les patients recevant Carmen, ni ne nécessite de mesures préventives telles que l'hydratation hydrique à haut volume ou la diurèse forcée. Néanmoins, des taux croissants d'acide urique et d'azote uréique sanguin ou des taux sériques de créatinine peuvent survenir.

Commun: Une altération de la fonction rénale, telle que définie par une diminution de la clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / min, peut également être observée. L'incidence et la gravité de la néphrotoxicité peuvent augmenter chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement par Carmen. L'insuffisance de la fonction rénale est plus probable chez les patients qui ont déjà connu une néphrotoxicité à la suite d'un traitement par cisplatine.

Il n'est pas clair si un programme d'hydratation approprié pourrait surmonter un tel effet, mais une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement est nécessaire en présence d'une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine 41-59 ml / min) ou d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 21-40 ml / min). Carmen est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 20 ml / min.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Commun: Alopécie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Des diminutions des électrolytes sériques (sodium, magnésium, potassium et calcium) ont été rapportées après le traitement par Carmen mais n'ont pas été signalées comme suffisamment graves pour provoquer l'apparition de signes ou symptômes cliniques.

Rare: Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Peu fréquent: Des tumeurs malignes secondaires (y compris une leucémie promyélocytaire survenue 6 ans après la monothérapie avec Carmen et une irradiation antérieure) ont été rapportées après l'administration de Carmen en monothérapie ou en association (relation causale non établie).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Une hyperuricémie est observée chez environ un quart des patients. Les taux sériques d'acide urique peuvent être diminués par l'allopurinol. Asthénie.

Commun: Malaise, urticaire. syndrome pseudo-grippal, éruption érythémateuse, prurit ,

Peu fréquent: Fièvre et frissons sans signe d'infection; réactions au site d'injection telles que douleur, érythème, gonflement, urticaire et nécrose

Rare: Syndrome hémolytique et urémique.

Troubles du système immunitaire

Commun: Des réactions allergiques à Carmen ont été rapportées chez moins de 2% des patients, par ex., éruption cutanée, urticaire, éruption érythémateuse et fièvre sans cause apparente ni prurit. Ces réactions sont similaires à celles observées après l'administration d'autres composés contenant du platine et doivent être gérées avec une thérapie de soutien appropriée.

Rare: L'anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'œdème de Quincke et les réactions anaphylactoïdes, y compris le bronchospasme, l'urticaire, l'odème facial et les bouffées vasomotrices, la dyspnée, l'hypotension, les étourdissements, la respiration sifflante et la tachycardie se sont produits. Il s'agit de réactions similaires à celles observées après le traitement par cisplatine mais dans quelques cas, aucune réactivité croisée n'était présente.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: Des anomalies des tests de la fonction hépatique (généralement légères à modérées) ont été rapportées avec Carmen chez environ un tiers des patients ayant des valeurs de référence normales. Le niveau de phosphatase alcaline est augmenté plus fréquemment que la SGOT, la SGPT ou la bilirubine totale. La majorité de ces anomalies régressent spontanément au cours du traitement.

Rare: Une dysfonction hépatique sévère (y compris une nécrose hépatique aiguë) a été rapportée après l'administration de doses de Carmen supérieures aux recommandations.

Symptômes d'un surdosage

Carmen a été administré dans des études de phase I à une posologie allant jusqu'à 1600 mg / m² i.v. par cours. À cette posologie, des effets secondaires hématologiques potentiellement mortels avec la granulocytopénie, la thrombocytopénie et l'anémie ont été observés. Les granulocytes, les thrombocytes et l'hémoglobine nadir ont été observés entre les jours 9-25 (médiane: jours 12-17). Les granulocytes avaient atteint des valeurs> 500 / µl après 8 à 14 jours (médiane: 11) et des valeurs de thrombocytes> 25 000 / µl après 3 à 8 jours (médiane: 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants se sont également produits: troubles de la fonction rénale avec une baisse de 50% du taux de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vue, hyperbilirubinémie, mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec maux de tête, alopésie, érythème et infection sévère. Dans la majorité des cas, les troubles auditifs étaient transitoires et réversibles.

Traitement du surdosage

Il n'y a aucun antidote connu pour Carmen sur la posologie. Les complications prévues d'une sur-dosage seraient liées à la myélosuppression ainsi qu'à une insuffisance de la fonction hépatique et rénale. La transplantation et les transfusions de moelle osseuse (thrombocytes, sang) peuvent être des mesures efficaces de gestion des effets secondaires hématologiques.

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, composés du platine

Code ATC: LO1X A02

Carmen est un agent antinéoplasique. Son activité a été démontrée contre plusieurs lignées cellulaires murines et humaines.

Carmen a présenté une activité comparable au cisplatine contre une large gamme de tumeurs quel que soit le site d'implant.

Les techniques d'élution alcaline et les études de liaison à l'ADN ont démontré les modes d'action qualitativement similaires de Carmen et du cisplatine. Carmen, comme le cisplatine, induit des changements dans la conformation superhélique de l'ADN, ce qui est cohérent avec un effet de raccourcissement de l'ADN.

Patients pédiatriques: l'innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies

Après l'administration de Carmen chez l'homme, des relations linéaires existent entre la dose et les concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable libre. L'aire sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle du platine total montre également une relation linéaire avec la dose lorsque la clairance de la créatinine> 60 ml / min.

L'administration répétée pendant quatre jours consécutifs n'a pas produit d'accumulation de platine dans le plasma. Après une perfusion d'une heure (20-520 mg / m2), les taux plasmatiques de platine total et de décroissance de platine libre (ultrafilérable) biphasiquement après la cinétique du premier ordre. Pour le platine gratuit, la demi-vie de la phase initiale (t alpha) est d'environ 90 minutes et la phase ultérieure (t bêta) demi-vie environ 6 heures. Tout le platine gratuit se présente sous la forme de Carmen dans les 4 premières heures suivant l'administration. La liaison aux protéines de Carmen atteint 85 à 89% dans les 24 heures suivant l'administration, bien que pendant les 4 premières heures, seulement jusqu'à 29% de la dose soit liée aux protéines.Le carmen est excrété principalement dans l'urine, avec une récupération d'environ 65% de la platine administré dans les 24 heures. La majeure partie du médicament est excrétée au cours des 6 premières heures. Environ 32% d'une dose donnée de Carmen est excrétée sous forme inchangée. Les clairances corporelles et rénales totales du platine ultrafiltrable libre sont en corrélation avec le taux de filtration glomérulaire mais pas de sécrétion tubulaire. Les patients présentant une mauvaise fonction rénale peuvent nécessiter des ajustements posologiques en raison de la pharmacocinétique altérée de Carmen.

La clairance de Carmen a varié de 3 à 4 fois chez les patients pédiatriques. Quant aux patients adultes, les données de la littérature suggèrent que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance de Carmen

Carmen s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat. C'est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel cancérogène de Carmen n'ait pas été étudié, des composés ayant des mécanismes d'action et une mutagénicité similaires auraient été cancérigènes.

Carmen peut interagir avec l'aluminium pour former un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou ensembles intraveineux contenant des pièces en aluminium pouvant entrer en contact avec Carmen ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l'administration de Carmen. Les précipitations peuvent entraîner une réduction de l'activité antinéoplasique.

Ce produit est destiné à une dose unique uniquement.

Contamination

En cas de contact de Carmen avec les yeux ou la peau, laver la zone affectée avec de grandes quantités d'eau ou une solution saline normale. Une crème fade peut être utilisée pour traiter les picotements transitoires de la peau. Des conseils médicaux doivent être recherchés si les yeux sont affectés.

Élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Dilution

Le produit doit être dilué avant la perfusion, avec une solution de dextrose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, à des concentrés aussi faibles que 0,5 mg / ml.

Lignes directrices pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques:

1 Carmen ne doit être préparée pour l'administration que par des professionnels formés à l'utilisation sûre des agents chimiothérapeutiques

2 Cela doit être effectué dans une zone désignée.

3 Des gants de protection adéquats doivent être portés.

4 Des précautions doivent être prises pour éviter que le médicament n'entre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, laver à l'eau et / ou à la solution saline.

5 La préparation cytotoxique ne doit pas être manipulée par le personnel enceinte.

6 Des précautions et des précautions adéquates doivent être prises pour l'élimination des articles (seringues, aiguilles, etc.) utilisé pour reconstituer les médicaments cytotoxiques. Les déchets matériels et corporels excédentaires peuvent être éliminés en les plaçant dans des sacs en polyéthylène double étanchéité et en les incinérant à une température de 1 000 ° C. Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandes quantités d'eau.

7 La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à dos plastique.

8 Utilisez les raccords Luer-Lock sur toutes les seringues et ensembles. Les aiguilles à gros alésage sont recommandées pour minimiser la pression et la formation possible d'aérosols. Cette dernière peut également être réduite par l'utilisation d'une aiguille de purge.