Bendatrexat

- Les formes sévères de psoriasis vulgaire, en particulier de type plaque, qui ne peuvent pas être suffisamment traitées par un traitement conventionnel tel que la photothérapie et la PUVA, et le rhumatisme psoriasique sévère.

- Polyarthrite rhumatoïde Active chez les patients adultes.

BENDATREXAT PEN est indiqué pour le traitement de

- polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes,

- formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique sévère et active, lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a été insuffisante,

- psoriasis invalidant récalcitrant sévère, qui ne répond pas de manière adéquate à d'autres formes de traitement telles que la photothérapie, la PUVA et les rétinoïdes, et l'arthrite psoriasique sévère chez les patients adultes.

- maladie de Crohn légère à modérée, seule ou en association avec des corticostéroïdes chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Polyarthrite Rhumatoïde Y Compris Polyarticulaire Arthrite Juvénile Idiopathique

Bendatrexat est indiqué dans la prise en charge de certains adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère active (PR) (critères ACR), ou d'enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJP), qui ont eu une réponse thérapeutique insuffisante ou sont intolérants à un essai adéquat de traitement de première ligne comprenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens stéroïdiens stéroïdiens à dose complète (AINS).

Psoriasis

Bendatrexat est indiqué chez l'adulte pour le contrôle symptomatique du psoriasis sévère, récalcitrant et invalidant qui ne répond pas de manière adéquate à d'autres formes de traitement, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi, comme par biopsie et/ou après consultation dermatologique. Il est important de s'assurer qu'une “poussée” de psoriasis n'est pas due à une maladie concomitante non diagnostiquée affectant les réponses immunitaires.

Limitation D'Utilisation

Bendatrexat n'est pas indiqué pour le traitement des maladies néoplasiques.

Ce médicament doit être pris une fois par semaine.

Ne pas dépasser la dose hebdomadaire de ce médicament en raison des risques de toxicité dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde.

Le prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.

Psoriasis

Avant de commencer le traitement, il est conseillé de donner au patient une dose d'essai de 2,5 à 5,0 mg pour exclure les effets toxiques inattendus. Si, une semaine plus tard, des tests de laboratoire appropriés sont normaux, le traitement peut être initié.

La dose habituelle est de 5 à 25 mg prise une fois par semaine, en commençant par une faible dose et en augmentant si nécessaire.

La dose hebdomadaire prévue peut être administrée en trois doses fractionnées à intervalles de 12 heures sur 24 heures.

Le patient doit être pleinement informé des risques encourus et le clinicien doit porter une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique en effectuant des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par Bendatrexat, et en les répétant à des intervalles de 2 à 4 mois pendant le traitement. Le but du traitement doit être de réduire la dose au niveau le plus bas possible avec la plus longue période de repos possible. L'utilisation de Bendatrexat peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel qui devrait être encouragé.

La polyarthrite rhumatoïde

La dose habituelle est de 7,5 à 15 mg une fois par semaine. La dose hebdomadaire prévue peut être administrée en trois doses fractionnées à intervalles de 12 heures sur 24 heures. Le calendrier peut être ajusté progressivement pour obtenir une réponse optimale, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire totale de 20 mg.

Les Patients avec insuffisance rénale

Bendatrexat doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

La dose doit être ajustée comme costume:

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Bendatrexat doit être administré avec une grande prudence, le cas échéant, aux patients présentant une maladie hépatique importante actuelle ou antérieure, en particulier si elle est due à l'alcool. Bendatrexat est contre-indiqué si les valeurs de bilirubine sont > 5 mg / dl (85,5 μmol/l).

Patients présentant une accumulation pathologique de liquide

L'élimination du Bendatrexat est réduite chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide (fluides du troisième espace) telle qu'une ascite ou des épanchements pleuraux pouvant entraîner une demi-vie prolongée d'élimination plasmatique du bendatrexat et une toxicité inattendue. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début du traitement par Bendatrexat. La dose de Bendatrexat doit être réduite en fonction des concentrations sérieuses de Bendatrexat.

Âge

Bendatrexat doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une réduction de la Dose doit être envisagée en raison d'une diminution de la fonction hépatique et rénale ainsi que d'une diminution des réserves de folate qui se produit avec l'âge.

Enfant

Bendatrexat n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans car les données disponibles sur l'efficacité et l'innocuité sont insuffisantes pour cette population

BENDATREXAT PEN ne doit être prescrit que par des médecins qui connaissent les différentes caractéristiques du médicament et son mode d'action. Les Patients doivent être éduqués à utiliser la technique d'injection appropriée. La première injection de BENDATREXAT PEN doit être effectuée sous surveillance médicale directe. BENDATREXAT PEN est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être explicitement informé du fait que BENDATREXAT PEN est administré une fois par semaine seulement. Il est conseillé de déterminer le jour fixe de la semaine pour l'injection.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un troisième espace de distribution (ascite, épanchements pleuraux). Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate.

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine administré par voie sous-cutanée. Selon l'activité individuelle de la maladie et la tolérance par le patient, la dose initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne doit pas être dépassée. Des Doses supérieures à 20 mg / semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement peut être attendue après environ 4 à 8 semaines. Après avoir obtenu le résultat thérapeutique souhaité, la dose doit être réduite progressivement à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Population pédiatrique

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteintes de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 10-15 mg/mÂ2 surface corporelle (BSA)/une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie hebdomadaire peut être augmentée jusqu'à 20 mg/mÂ2 surface corporelle/une fois par semaine. Cependant, une fréquence de surveillance accumuler HNE indique si la dose HNE augmente.

En raison de la disponibilité limitée des données sur l'utilisation intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l'administration parentale est limitée à l'injection sous-cutanée.

Les Patients atteints D'IJ doivent toujours être dirigés vers un spécialiste en rhumatologie dans le traitement des enfants/adolescents.

Utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé de l'insuffisance de données sur l'efficacité et l'innocence est disponible pour cette population.

Posologie chez les patients atteints de psoriasis vulgaire et d'arthrite psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose d'essai de 5 à 10 mg par voie parentale, une semaine avant le traitement, afin de détecter les effets indésirables idiosyncratiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine administré par voie sous-cutanée. La dose doit être augmentée progressivement, mais ne devrait pas, en général, dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des Doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement peut généralement être attendue après environ 2 à 6 semaines. Après avoir obtenu le résultat thérapeutique souhaité, la dose doit être réduite progressivement à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose doit être augmentée si nécessaire mais ne doit généralement pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmentera considérablement.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

- Traitement d'Induction,:

25 mg/semaine administrés par voie sous-coupée.

La réponse au traitement peut être attendue après environ 8 à 12 Semaines.

- Traitement d'entretien:

15 mg/semaine administrés par voie sous-coupée.

Il n'existe pas suffisamment d'expérience dans la population pédiatrique pour recommander Bendatrexat PEN pour le traitement de la maladie de Crohn dans cette population.

Les Patients avec insuffisance rénale

BENDATREXAT PEN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La dose doit être ajustée comme costume:

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, le cas échéant, aux patients présentant une maladie hépatique importante actuelle ou antérieure, en particulier si elle est due à l'alcool. Si la bilirubine est > 5 mg / dl (85,5 µmol / L), le méthotrexate est contre-indiqué.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la Dose doit être envisagée chez les patients âgés en raison d'une diminution de la fonction hépatique et rénale ainsi que d'une diminution des réserves de folate qui subsistent avec l'âge.

Utilisation chez le patient avec un troisième espace de distribution (épanchements pleuraux, ascite)

Étant donné que la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu'à 4 fois la durée normale chez les patients présentant un troisième espace de distribution, une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate peut être nécessaire.

Mode d'administration

Le médicament est à usage unique.

Bendatrexat PEN solution injectable en stylo prérempli ne peut être administré que par voie sous-coupée.

La durée globale du traitement hne décidée par le médecin.

Vous trouverez des indications sur l ' utilisation de Bendatrexat PEN solution injectable en stylo prérempli dans la rubrique 6.6.

Veuillez noter que tout le contenu doit être utilisé.

Note:

En cas de changement de l'application orale en administration parentale, une réduction de la dose peut être nécessaire en raison de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les directives de traitement actuelles.

Informations Importantes Sur Le Dosage

Bendatrexat est un auto-injecteur à déclenchement manuel à dose unique pour une utilisation sous-cutanée hebdomadaire uniquement. Administrer Bendatrexat dans l'abdomen ou la cuisine. Bendatrexat n'est disponible qu'à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg par incréments de 2,5 mg. Utilisez une autre formulation de méthotrexate pour une posologie alternative chez les patients nécessitant une posologie orale, intramusculaire, intraveineuse, intra-articulaire ou intrathécale, des doses inférieures à 7,5 mg par semaine, des doses supérieures à 30 mg par semaine, des schémas posologiques élevés ou des ajustements posologiques inférieurs à 2,5 mg.

Polyarthrite Rhumatoïde Y Compris Polyarticulaire Arthrite Juvénile Idiopathique

Dose initiale recommandée de méthotrexate

ADULTE RA: 7,5 mg En dose orale ou sous-cutanée unique une fois par semaine.

pJIA: 10 mg / m2 une fois par semaine.

Pour les patients passant du méthotrexate oral au Bendatrexat, tenir compte de toute différence de biodisponibilité entre le méthotrexate administré par voie orale et par voie sous-cutanée. Les doses peuvent être ajustées progressivement versez obtenir une réponse optimale. L'expérience limitée montre une augmentation significative de l'incidence et de la gravité des réactions toxiques graves, en particulier la suppression de la moelle osseuse, à des doses supérieures à 20 mg/sem chez l'adulte. Bien qu'il existe de l'expérience avec des doses allant jusqu'à 30 mg / m2 / sem chez les enfants, il existe trop peu de données publiées verser évaluer commentaire des doses supérieures à 20 mg / m2 / sem pourraient affecter le risque de toxicité grave chez les enfants. L'expérience suggère cependant que les enfants recevant 20 à 30 mg / m2 / sem (0.65 à 1.0 mg / kg / sem) peut avoir une meilleure absorption et moins d'effets secondaires gastro-intestinaux si le méthotrexate est administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. La réponse thérapeutique commence habituellement dans les 3 à 6 semaines et le patient peut continuer à s'améliorer pendant 12 semaines ou plus

La durée optimale du traitement hne inconnue. Les données limitées disponibles dans les études à long terme chez l'adulte indiquent que l'amélioration clinique initiale hne maintenue pendante au moins deux sna avec la poursuite du traitement. Lorsque le méthotrexate est arrêté, l'arthrite s'agrandit généralement dans les 3 à 6 semaines.

Le patient doit être pleinement informé des risques encourus et doit être sous surveillance constante du médecin. L'évaluation de la fonction hématologique, hépatique, rénale et pulmonaire doit être faite par des antécédents, un examen physique et des tests de laboratoire avant de commencer, périodiquement pendant et avant de rétablir le traitement par Bendatrexat. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre Bendatrexat avant que la grossesse ne soit exclue.

Tous les horaires doivent être continuellement adaptés au patient. Une dose d'essai initiale peut être administrée avant le schéma posologique réglementaire pour détecter toute sensibilité extrême aux effets indésirables. La myélosuppression maximale survit généralement en sept à dix jours.

Psoriasis

Dose initiale recommandée de méthotrexate

Psoriasis: 10-25 mg en une seule dose orale, intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse une fois par semaine.

Pour les patients passant du méthotrexate oral au Bendatrexat, tenir compte de toute différence de biodisponibilité entre le méthotrexate administré par voie orale et le méthotrexate administré par voie sous-cutanée.

La posologie peut être progressivement ajustée pour obtenir une réponse clinique optimale, 30 mg / semaine ne doivent généralement pas être dépassés. Une fois que la réponse clinique optimale a été atteinte, la posologie doit être réduite à la quantité de médicament la plus faible possible et à la période de repos la plus longue possible. L'utilisation de Bendatrexat peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, ce qui devrait être encouragé.

Administration Et Manipulation

Bendatrexat est un auto-injecteur à déclenchement manuel destiné à une utilisation sous-cutanée sous la direction et la supervision d'un médecin.

Les Patients peuvent s'auto-injecter Bendatrexat si un médecin le juge approprié, s'ils ont reçu une formation appropriée sur la préparation et l'administration de la dose correcte et s'ils bénéficient d'un suivi médical, le cas échéant.

Bendatrexat HNE injecté une fois par semaine. Le patient doit être explicitement informé du schéma posologique une fois par semaine. Il est conseillé de déterminer le jour fixe de la semaine pour l'injection.

Inspecter visuellement Bendatrexat pour détecter la présence de particules et de décoloration avant l'administration. N'utilisez pas Bendatrexat si le conjoint HNE brisé.

Manipuler et éliminer Bendatrexat conformément aux recommandations concernant la manipulation et l'élimination des médicaments cytotoxiques¹.

Des infections actives,

Preuve manifeste ou en laboratoire de syndrome d'immunodéficience (s),

Insuffisance rénale

L'insuffisance hépatique

Alcoolisme

Dyscrasie sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie médullaire importante, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.

Bendatrexat hne contre-indiqué pendant la grossesse.

En raison du potentiel d'effets irréversibles graves de Bendatrexat chez les nourritures alliées, l'allégement est contre-indiqué chez les femmes prenant Bendatrexat.

Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

BENDATREXAT PEN est contre-indiqué dans le cas de

- hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés dans la rubrique 6.1,

- insuffisance hépatique sévère ,

- alcoolisme,

- insuffisance rénale sévère ,

- dyscrasie sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative,

- infections graves, aiguës ou chroniques telles que la tuberculose, le VIH ou d'autres syndromes d'immunodéficience,

- ulcères de la cavité buccale et ulcère gastro-actif connu,

- la grossesse, l'allitement ,

- la vaccination concomitante avec des vaccins vivants.

Bendatrexat HNE contre indiqué dans les cas suivants:

• Grossesse
  Bendatrexat peut provoquer la mort fœtale ou des effets tératogènes lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Bendatrexat hne contre-indiqué chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Les Mères Qui Allaient En raison du potentiel d'effets irréversibles graves du méthotrexate chez les nourrissons alliés, le Bendatrexat est contre-indiqué chez les mères allaitantes.
• Alcoolisme ou maladie du foie Patients souffrant d'alcoolisme, d'une maladie hépatique alcoolique ou d'une autre maladie hépatique chronique.
• Syndromes D'Immunodéficience Les Patients qui ont des preuves manifestes ou en laboratoire de syndromes d'immunodéficience.
• Dyscrasies Sanguines Préexistantes Patients présentant des dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie significative.
• Hypersensibilité Patients présentant une hypersensibilité connue au méthotrexate. Des réactions d'hypersensibilité sévères ont été observées lors de l'utilisation du méthotrexate.

Avertissement

Bendatrexat ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimie antimétabolite.

L'administration concomitante de DMARDs hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple léflunomide) n'est pas recommandée.

En raison de la possibilité de réactions toxiques mortelles ou graves, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et être sous sa surveillance constante.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre pour lesquelles les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les Patients doivent être informés du risque de pneumopathie et être invités à contacter immédiatement leur médecin en cas de toux persistante ou de dyspnée.

Bendatrexat doit être retiré chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et une enquête approfondie doit être menée pour exclure l'infection. En cas de suspicion de maladie pulmonaire induite par le Bendatrexat, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par Bendatrexat ne doit pas être repris.

Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité de La pneumonie à Pneumocystis carinii la pneumonie devrait être considérée.

Le Bendatrexat peut entraîner une toxicité grave, parfois mortelle. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence d'administration, mais ont été observés à toutes les doses. Étant donné que les réactions toxiques peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, les patients doivent être observés de près et doivent être informés des premiers signes et symptômes de toxicité.

Soyez prudent lors de L'administration de Bendatrexat à forte dose aux patients recevant un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP. Les rapports de cas et les études pharmacocinétiques de population publiées suggèrent que l'utilisation concomitante de certains IPP, tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole et le pantoprazole, avec le Bendatrexat (principalement à forte dose), peut augmenter et prolonger les taux sérieux de Bendatrexat et / ou de son métabolite hydroxyBendatrexat, conduisant éventuellement à des toxiques du bendatrexat. Dans deux de ces cas, une élimination retardée du Bendatrexat a été observée lorsque le bendatrexat à forte dose était co-administré avec des IPP, mais n'a pas été observée lorsque le Bendatrexat était co-administré avec la ranitidine. Cependant, aucune étude formelle d'intervention médicale du Bendatrexat avec la ranitidine n'a été menée

L'étiquette du carton et de la bouteille indiquera:  € œCheck dose et fréquence-Bendatrexat est généralement pris une fois par semaine.ONU€

Des décès ont été rapportés avec l'utilisation de Bendatrexat dans le traitement du psoriasis.

Dans le traitement du psoriasis, Bendatrexat doit être limité au psoriasis sévère récalcitrant et invalidant qui ne répond pas de manière adéquate aux autres formes de traitement, mais uniquement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et/ou après consultation dermatologique.

Le prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.

Les Patients doivent être conscients de l'importance de respecter les apports une fois par semaine.

1. La numération globulaire complète doit être complètement surveillée avant, pendant et après le traitement. Si une baisse clinique significative du nombre de globules blancs ou de plaques se développe, Bendatrexat doit être retiré immédiatement. Les Patients doivent être invités à signaler tous les symptômes ou signes suggérant une infection.

2. Bendatrexat peut être hépatotoxique, en particulier à forte dose ou avec un traitement prolongé. Une atrophie hépatique, une nécrose, une cirrhose, des modifications graisseuses et une fibrose périportale ont été rapportées. Étant donné que des modifications peuvent survenir sans signes antérieurs de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif que la fonction hépatique soit déterminée avant le début du traitement et surveillée régulièrement tout au long du traitement. Si des anomalies importantes de la fonction hépatique apparaissent, l'administration de Bendatrexat doit être suspendue pendant au moins 2 semaines. Une prudence particulière est indiquée en présence de lésions hépatiques préexistantes ou d'une altération de la fonction hépatique. L'utilisation concomitante d'autres médicaments à potentiel hépatotoxique (y compris l'alcool) doit être évitée

3. Bendatrexat s'est révélé tératogène, il a provoqué la mort fœtale et/ou des anomalies congénitales. Par conséquent, il n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer à moins qu'il n'y ait des preuves médicales appropriées que les avantages puissent être attendus pour l'emporter sur les risques considérés. Les patientes psoriasiques enceintes ne doivent pas recevoir Bendatrexat.

4. La fonction rénale doit être complètement surveillée avant, pendant et après le traitement. Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance rénale significative. Réduire la dose de Bendatrexat chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent provoquer la précipitation du Bendatrexat ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit de fluide élevé et une alcalinisation de l'urine à pH 6.5 - 7.0, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (comprimés de 5 x 625 mg toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) est recommandé comme mesure préventive. Bendatrexat est excrété principalement par les rêves. Son utilisation en présence d'une insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de quantités toxiques ou même des lésions rénales supplémentaires

5. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques fréquents et nécessitent une interruption du traitement, sinon une infection hémorragique et la mort par perforation intestinale peut survenir.

6. Bendatrexat affecte la gamétogenèse pendant la période de son administration et peut entraîner une diminution de la fécondité qui est considérée comme réversible à l'arrêt du traitement. La Conception doit être évitée pendant la période d'administration de Bendatrexat et pendant au moins 6 mois par la suite. Les Patients et leurs partenaires doivent être avisés à cet effet.

7. Bendatrexat a une certaine activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à la vaccination concomitante peuvent être diminuées. L'effet immunosuppresseur du Bendatrexat doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée.

8. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début du traitement par Bendatrexat.

9. Des décès ont été signalés lors de l'utilisation de Bendatrexat. Des effets indésirables graves, y compris des décès, ont été rapportés lors de l'administration concomitante de Bendatrexat (généralement à fortes doses) et de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

10. L'administration concomitante d'antagonistes du folate tels que le triméthoprime/sulfaméthoxazole a été rapportée pour provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

11. Une toxicité systématique peut survenir après administration intrathécale. Les chiffres sanguins doivent être surveillés de près.

12 une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'initiation du traitement par Bendatrexat.

13 en cas de toxicité aiguë du Bendatrexat, les patients peuvent avoir besoin d'acide folinique.

14 des réactions cutanées ou de sensibilité sévères, parfois mortelles (par exemple, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrose cutanée, érythème polymorphe, vascularite et éruptions cutanées herpétiformes étendues) peuvent survenir après l'administration de Bendatrexat et la guérison est assurée principalement après l'arrêt du traitement.

Précaution

Bendatrexat a une toxicité potentielle élevée, généralement liée à la dose, et ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimie antimétabolite, chez les patients sous leur surveillance constante. Le médecin doit être familier avec les différentes caractéristiques du médicament et de son utilisation clinique.

Avant de commencer le traitement par Bendatrexat ou de le réinsérer après une période de repos, l'évaluation de la fonction rénale, de la fonction hépatique et des éléments sanguins doit être faite par des antécédents, un examen physique et des tests de laboratoire. Si une anomalie des tests de la fonction hépatique ou une biopsie hépatique est observée avant le début du traitement ou se développe pendant le traitement, le traitement par Bendatrexat ne doit pas être instauré ou doit être interrompu. Si ces anomalies reviennent à la normale dans les deux semaines, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin.

Il convient de noter que les doses intrathécales sont transportées dans le système cardiovasculaire et peuvent entraîner une toxicité systémique. La toxicité systématique du Bendatrexat peut également être améliorée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, une ascite ou d'autres épisodes dus à l'allongement de la demi-vie sérique.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de Bendatrexat, auquel cas le traitement doit être interrompu. L'échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l'initiation d'un traitement cytotoxique.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité: Des études de cancérogénicité chez l'animal ont démontré que le Bendatrexat ne présente aucun potentiel cancérogène. Bien qu'il ait été rapporté que le Bendatrexat cause des dommages chromosomiques aux cellules somatiques animales et aux cellules de la moelle osseuse chez l'homme, ces effets sont transitoires et réversibles. Chez les patients traités par Bendatrexat, les prévisions sont insuffisantes pour permettre une évaluation concluante de tout risque accru de néoplasie.

Bendatrexat a été rapporté verser causante l'altération de la fécondité, l'oligospermie, le dysfonctionnement menstruel et l''anémie chez l'homme, pendentif et pendentif une courte période après l'arrêt du traitement. En outre, le Bendatrexat provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez l'homme. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir "mises en garde").

Les Patients sous traitement doivent être soumis à une surveillance appropriée afin que les signes ou symptômes d'effets toxiques possibles ou d'effets indésirables puissent être détectés et évalués avec un délai minimal. Le traitement et les études hématologiques périodiques sont essentiels à l'utilisation de Bendatrexat en chimie en raison de son effet commun de suppression hématopoïétique. Ceci peut se produire brusquement et sur le dosage sûr apparent, et n'importe quelle baisse profonde dans le nombre de cellules sanguines indique l'arrêt immédiat du médicament et du traitement approprié. Chez les patients atteints d'une maladie maligne présentant une aplasie médullaire préexistante, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie, Bendatrexat doit être utilisé avec prudence, le cas échéant

En général, les tests de laboratoire suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique essentielle et du suivi approprié des patients choisis pour ou recevant le traitement par Bendatrexat: hémogramme complet, hématocrite, analyse d'urine, tests de la fonction rénale, tests de la fonction hépatique et radiographie pulmonaire.

Le but est de déterminer tout dysfonctionnement d'organe existant ou toute altération du système. Les essais doivent être effectués avant le traitement, à des périodes appropriées pendant le traitement et après l'arrêt du traitement.

Une biopsie hépatique peut être envisagée après administration de doses cumulatives supérieures à 1,5 g, en cas de suspicion d'insuffisance hépatique.

Le Bendatrexat est lié en partie à l'albumine sérique après absorption, et la toxicité peut être augmentée en raison du déplacement par certains médicaments tels que les salicylates, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu'ils soient antibactériens, hypoglycémiques ou diurétiques, ne doivent pas être administrés simultanément tant que l'importance de ces résultats n'est pas établie.

Les préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au Bendatrexat.

Bendatrexat doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infection, d'ulcère peptique, de colite ulcéreuse, de débilité et chez les jeunes et les personnes âgées. Si une leucopénie profonde survit pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ou devenir une Menace. L'arrêt du médicament et un traitement antibiotique approprié sont généralement indiqués. En cas de dépression médullaire sévère, des transfusions sanguines ou plaquettaires peuvent être nécessaires.

Comme il est rapporté que le Bendatrexat peut avoir une action immunosuppressive, ce facteur doit être pris en considération lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament lorsque les réponses immunitaires chez un patient peuvent être importantes ou essentielles.

Dans tous les cas où L'utilisation de Bendatrexat est envisagée pour la chimie, le médecin doit évaluer le besoin et l'utilité du médicament contre les risques d'effets toxiques ou d'effets indésirables. La plupart de ces effets irréversibles sont réversibles s'ils sont détectés plus tôt. Lorsque de tels effets ou réactions se produisent, le médicament doit être réduit ou arrêté et des mesures correctives appropriées doivent être prises selon le jugement clinique du médecin. La réintégration du traitement par Bendatrexat doit être effectuée avec prudence, en tenant dûment compte de la nécessité supplémentaire du médicament et de la vigilance quant à la récurrence possible de la toxicité.

Bendatrexat administré en concomitance avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Les Patients doivent être informés que le traitement doit être administré une fois par semaine, pas tous les jours.

Les Patients sous traitement doivent être soumis à une surveillance appropriée afin que les signes d'effets toxiques possibles ou d'effets indésirables puissent être détectés et évalués avec un délai minimal. Par conséquent, le traitement par le méthotrexate ne doit être initié et supervisé que par des médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation d'un traitement par antimétabolite. En raison de la possibilité de réactions toxiques graves, voire mortelles, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant de commencer ou de rétablir le traitement au méthotrexate après une période de repos

Formule sanguine complète avec numération globulaire différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie pulmonaire et tests de la fonction rénale. Si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l'hépatite.

Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois et tous les trois mois par la suite)

Une fréquence de surveillance accumulée doit également être envisagée lorsque la dose hne augmente.

1. Examen de la bouche et de la gorge verser les modifications de la muqueuse

2. Formule sanguine complète avec numération globulaire différentielle et plaquettes. La suppression hémopoïétique causée par le méthotrexate peut se produire brusquement et avec des doses apparemment sûres. Toute baisse profonde du nombre de globules blancs ou de plaques indique un arrêt immédiat du médicament et un traitement de soutien approprié. Les Patients doivent être invités à signaler tous les signes et symptômes suggérant une infection. Les Patients sous administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple léflunomide) doivent être extrêmement surveillés par numération formule sanguine et plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique: Une attention particulière doit être accordée à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu si une anomalie des tests de la fonction hépatique, ou une biopsie hépatique, est présente ou se développe pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines après lesquelles le traitement peut être recommencé à la discrétion du médecin. Il n'y a aucune preuve pour soutenir l'utilisation d'une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

Pour les patients atteints de psoriasis la nécessité d'une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. D'autres recherches sont nécessaires pour déterminer si des tests de chimie du foie en série ou un propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l'hépatotoxicité. L'évaluation doit être effectuée au cas par cas et faire la distinction entre les patients ne présentant aucun facteur de risque et les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une consommation excessive d'alcool antérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de maladie héréditaire, le diabète sucré, l'obésité et des antécédents.5 g ou plus.

Contrôle des enzymes hépatiques dans le sérum: des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées par des patients à une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.

En raison de son effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être pris pendant le traitement par le méthotrexate sauf si clairement nécessaire et la consommation d'alcool devrait être évitée ou considérablement réduite. Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être exercée chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide). La même chose doit être prise en compte lors de l'administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple léflunomide).

4. De la fonction rénale doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et une analyse d'urine.

Étant donné que le méthotrexate est éliminé principalement par voie rénale, une augmentation des concentrations sérieuses est à prévoir en cas d'insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets irréversibles graves.

Lorsque la fonction réelle peut être compromise (par exemple chez les personnes âgées), la surveillance devrait avoir lieu plus fréquemment. Ceci s'applique en particulier lorsque des médicaments sont administrés de manière concomitante qui affectent l'élimination du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par exemple des anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent potentiellement entraîner une altération de la formation du sang. La déshydratation peut aussi de l'amplificateur de la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation de système respiratoire: La vigilance pour les symptômes de la fonction pulmonaire et, si nécessaire, test de la fonction respiratoire. L'affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption du traitement et une enquête minutieuse. Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Bien que cliniquement variable, le patient type présentant une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate présente de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat à la radiographie pulmonaire, l'infection doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses

6. Le méthotrexate peut, en raison de son effet sur le système immunitaire, altèrent la réponse aux résultats de la vaccination et affectent le résultat des tests immunologiques. Une prudence particulière également nécessaire en présence d'infections chroniques substances inactives (par exemple, herpès, le zona, tuberculose, hépatite B ou C) pour des raisons d'activation éventuelle. La Vaccination à l'aide de vaccins vivants ne doit pas être effectuée sous traitement au méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. L'échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l'initiation d'un traitement cytotoxique.

L'administration concomitante d'antagonistes du folate tels que le triméthoprime/sulfaméthoxazole a été rapportée pour provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

La dermatite induite par les radiations et les brûlures dues au soleil peut réapparaître sous traitement au méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver pendant l'irradiation UV et l'administration simultanée de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un troisième espace de distribution (ascite, épanchements pleuraux). Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début du traitement par méthotrexate.

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent avoir des effets toxiques et nécessiter une interruption du traitement, sinon une hémorragie et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

Les préparations vitaminées ou autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité au psoriasis sévère récalcitrant et invalidant qui ne répond pas de manière adéquate aux autres formes de traitement, mais uniquement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et/ou après consultation dermatologique.

Des cas d'encéphalopathie / leucoencéphalopathie ont été rapportés chez des patients oncologiques recevant un traitement par méthotrexate et ne peuvent être exclus du traitement par méthotrexate dans les indications non oncologiques.

L'absence de grossesse doit être confirmée avant l'administration de BENDATREXAT PEN. Le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez l'homme. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la période de son administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fécondité. Ces effets semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite. Les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être informés de manière appropriée

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, C'est-Ã-dire essentiellement sans sodium.

Population pédiatrique

Utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé de l'insuffisance de données sur l'efficacité et l'innocence est disponible pour cette population.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Toxicité Du Système Organique

Bendatrexat ne doit être utilisé que par des médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation d'un traitement antimétabolite. En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (pouvant être fatales), Bendatrexat ne doit être utilisé que chez les patients atteints de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde présentant une maladie grave, récalcitrante et invalidante qui ne répond pas de manière adéquate aux autres formes de traitement.

Des décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement de la malignité, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients doivent être extrêmement surveillés pour les toxines de la moelle osseuse, du foie, des poumons et des rêves.

Bendatrexat a le potentiel pour la toxicité sérieuse. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence d'administration mais ont été observés à toutes les doses. Comme ils peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, il est nécessaire de suivre de près les patients sous Bendatrexat. La plupart des effets irréversibles sont réversibles s'ils sont détectés plus tôt. Lorsque de telles réactions se produisent, le médicament doit être réduit ou arrêté et des mesures correctives appropriées doivent être prises. Si nécessaire, cela pourrait inclure l'utilisation de leucovorine calcique et / ou une hémodialyse aiguë et intermittente avec un dialyseur à haut flux. Si le traitement par Bendatrexat est rétabli, il doit être effectué avec prudence, en tenant dûment compte de la nécessité supplémentaire du médicament et de la vigilance accrue quant à une éventuelle récidive de la toxicité. La pharmacologie clinique du méthotrexate n'a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. En raison de la diminution de la fonction hépatique et rénale ainsi que de la diminution des réserves de folate dans cette population, des doses relativement faibles doivent être envisagées et ces patients doivent être extrêmement surveillés pour détecter les premiers signes de toxicité

Le système digestif

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent une interruption du traitement: sinon, une hémorragie et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

En cas de vomissements, de diarrhée ou de stomatite pouvant entraîner une déshydratation, Bendatrexat doit être arrêté jusqu'à la guérison. Bendatrexat doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'ulcère peptique ou de colite ulcéreuse.

Une toxicité gastro-intestinale inattendue (parfois mortelle) a été rapportée avec l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à forte dose) et de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Hématologiques

Bendatrexat peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Chez les patients présentant une insuffisance hématopoïétique préexistante, Bendatrexat doit être utilisé avec prudence, le cas échéant. Dans les essais cliniques contrôlés menés avec une autre formulation de méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde (n=128), une leucopénie (CBM < 3000/mm3) a été observée chez 2 patients, une thrombocytopénie (plaques < 100 000/mm3) chez 6 patients et une pancytopénie chez 2 patients.

Bendatrexat doit être arrêté immédiatement en cas de baisse significative de la numération globale. Les Patients présentant une granulocytopénie profonde et de la fièvre doivent être évalués immédiatement et nécessitent généralement une antibiothérapie parentale à large spectre.

Une inhibition de la moelle osseuse et une anémie aplasique d'une gravité inattendue (parfois mortelle) ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à forte dose) et de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Hépatique

Bendatrexat a le potentiel verseur aigu (transaminases élevées) et chronique (fibrose et cirrhose) hépatotoxicité. La toxicité chronique est potentiellement mortelle, elle est généralement survenue après une utilisation prolongée (généralement deux ans ou plus) et après une dose totale d'au moins 1.5 grammes. Dans les études chez les patients psoriasiques, l'hépatotoxicité semblait être fonction de la dose cumulative totale et semblait être renforcée par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et l'âge avancé. Un taux d'incertitude précis n'a pas été déterminé, le taux de progression et de réversibilité des pertes n'est pas connu. Une prudence particulière est indiquée en présence de lésions hépatiques préexistantes ou d'une altération de la fonction hépatique

Dans le psoriasis, les tests de la fonction hépatique, y compris l'albumine sérique, doivent être effectués périodiquement avant l'administration, mais sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. De ces lésions ne peuvent être détectables que par biopsie. La recommandation habituelle est d'obtenir une biopsie du foie à 1) préthérapie ou peu de temps après le début du traitement (2 à 4 mois), 2) une dose cumulative totale de 1,5 grammes, et 3) après chaque 1,0 à 1,5 grammes supplémentaires. La fibrose modérée ou toute cirrhose entraîne normalement l'arrêt du médicament, la fibrose légère suggère normalement une biopsie répétée en 6 mois

Les résultats histologiques plus légers tels que le changement de graisse et l'inflammation portale de bas grade sont une préthérapie relativement courante. Bien que ces changements légers ne soient généralement pas une raison pour éviter ou interrompre le traitement par Bendatrexat, le médicament doit être utilisé avec prudence.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'âge à la première utilisation du méthotrexate et la durée du traitement ont été rapportés comme facteurs de risque d'hépatotoxicité, d'autres facteurs de risque, similaires à ceux observés dans le psoriasis, peuvent être présents dans la polyarthrite rhumatoïde mais n'ont pas été confirmés à ce jour. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans cette population. Une expérience combinée a été rapportée chez 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant subi des biopsies hépatiques avant et pendant le traitement (après une dose cumulée d'au moins 1.5 g) et chez 714 patients avec une biopsie uniquement pendant le traitement. Il y a 64 (7%) cas de fibrose et 1 (0.1%) cas de cirrhose. Sur les 64 cas de fibrose, 60 ont été jugés légers. La tache de réticuline est plus sensible à la fibrose précoce et son utilisation peut augmenter de ces chiffres. On ne sait pas si une utilisation encore plus longue augmentera ces risques

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués à l'inclusion et à des intervalles de 4 à 8 semaines chez les patients traités par Bendatrexat pour la polyarthrite rhumatoïde. Avant le traitement, une biopsie du foie doit être effectuée chez les patients ayant des antécédents de consommation excessive d'alcool, des valeurs de test de la fonction hépatique de base anormales persistantes ou une infection chronique par l'hépatite B ou c. Pendant le traitement, une biopsie du foie doit être effectuée en cas d'anomalies persistantes du test de la fonction hépatique ou de diminution de l'albumine sérique en dessous de la plage normale (dans le cadre d'une polyarthrite rhumatoïde bien contrôlée)

Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des modifications légères (Roenigk, grades I, II, IIIa), Bendatrexat peut être poursuivi et le patient surveillé conformément aux recommandations énumérées ci-dessus. Bendatrexat doit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes de la fonction hépatique et refusant la biopsie hépatique ou chez tout patient dont la biopsie hépatique présente des modifications modérées à graves (roenigk grade IIIb ou IV).

Infection ou États immunologiques

Bendatrexat doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'une infection active et est contre-indiqué chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience manifestes ou en laboratoire.

L'immunisation peut être inefficace lorsqu'elle est administrée pendant le traitement par Bendatrexat. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée. Des cas d'infections disséminées à la vaccine après la vaccination contre la variole ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par méthotrexate. Une hypogammaglobulinémie a été rarement rapportée. Infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier La pneumonie à Pneumocystis jiroveci pneumonie, peut survenir avec le traitement par Bendatrexat. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.

Neurologique

Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés à la suite de l'administration intraveineuse de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité tombe, se manifestant fréquemment par des crises généralisées ou focales, a été rapportée avec une augmentation inattendue de la fréquence chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate intraveineux à la dose intermédiaire (1 g / m2). Les patients symptomatiques ont souvent été notés comme présentant une leucoencéphalopathie et / ou des calcifications microangiopathiques lors d'études d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu des doses répétées de méthotrexate à forte dose avec leucovorine rescue, même sans irradiation crânienne

L'arrêt du méthotrexate n'entraîne pas toujours un rétablissement complet. Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des schémas posologiques élevés. Les Manifestations de cette hématopathie ressemblant à un AVC peuvent inclure la confusion, l'hémiparésie, la cécité transitoire, les convulsions et le coma. La cause exacte inconnue hne. Après l'utilisation intrathécale de méthotrexate, la toxicité du système nerveux central pouvant survenir peut être classée comme suit: arachnoïdite chimique aiguë se manifestant par des symptômes tels que maux de tête, maux de dos, rigidité nucale et fièvre, myélopathie sub-aiguë caractérisée par paraparésie / paraplégie associée à une ou plusieurs racines nerveuses de la colonne verte, leucoencéphalopathie chronique se manifestant par confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence,convulsions. Cette condition peut être progressive et même fatale

Pulmonaire

La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonite interstitielle aiguë ou chronique, est une lésion potentiellement dangereuse, qui peut survenir de manière aiguë à tout moment du traitement et a été rapportée à de faibles doses. Il n'est pas toujours entièrement réversible et des décès ont été signalés.

Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou une pneumonite non spécifique survenant pendant le traitement par Bendatrexat peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption du traitement et une enquête minutieuse. Bien que cliniquement variable, le patient type avec une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate présente de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie thoracique, l'infection (y compris la pneumonie) doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

Rénale

Bendatrexat peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Des doses élevées de méthotrexate utilisées dans le traitement de l'ostéosarcome peuvent provoquer des lésions rénales entraînant une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du méthotrexate et du 7-hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Une attention particulière à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation de l'urine et la mesure des taux sérieux de méthotrexate et de créatinine, est essentielle pour une administration sûre.

Peau

Des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, incluant une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, une dermatite exfoliative, une nécrose cutanée et un érythème polymorphe, ont été rapportées chez l'enfant et l'adulte dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. Des réactions ont été observées après une ou plusieurs doses faibles, intermédiaires ou élevées de méthotrexate chez des patients atteints de maladies néoplasiques et non néoplasiques.

Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées par une exposition concomitante aux rayons ultraviolets.

La dermatite radiologique et les coups de soleil peuvent être “rappelés” par l'utilisation du méthotrexate.

Autres Précautions

Bendatrexat doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de débilité.

Le méthotrexate sorte de théâtre lentement du troisième pourcentage (ex. épanchements pleuraux ou ascite). Il en résulte une demi-vie plasmatique terminale prolongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant des accumulations importantes de troisième espace, il est conseillé d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les niveaux de méthotrexate plasmatique.

Toxicité Embryonnaire-Fœtale

Sur un rapport que le méthotrexate causait la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, Bendatrexat n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer à moins qu'il n'y ait des preuves médicales claires que les avantages peuvent être attendus pour l'emporter sur les risques considérés. Bendatrexat est contre-indiqué chez les femmes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre du Bendatrexat avant que la grossesse ne soit exclue et doivent être pleinement conseillées sur le risque grave pour le fœtus en cas de grossesse pendant le traitement. Des mesures appropriées doivent être prises pour éviter la conception pendant le traitement par Bendatrexat. La grossesse doit être évitée si l'un ou l'autre des partenaires reçoit Bendatrexat, pendant et pendant au moins trois mois après le traitement chez les hommes, et pendant et pendant au moins un cycle ovulatoire après le traitement chez les femmes.

Effets Sur La Reproduction

Il a été rapporté que le méthotrexate provoque une altération de la fertilité, une oligospermie et un dysfonctionnement menstruel chez l'homme, pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. Le risque d'effets de la reproduction doit être discuté avec les patients hommes et femmes prenant Bendatrexat.

Les Tests De Laboratoire

Les Patients sous traitement par Bendatrexat doivent être extrêmement surveillés afin que les effets toxiques soient détectés rapidement. L'évaluation initiale doit comprendre une numération formule sanguine complète avec numération différentielle et plaquettaire, des enzymes hépatiques, des tests de la fonction rénale et une radiographie pulmonaire.

Pendant le traitement, la surveillance de ces paramètres est recommandée: Hématologie au moins une fois par mois, fonction rénale et fonction hépatique tous les 1 à 2 mois.

Pendant les doses initiales ou changeantes, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple , déshydratation), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée.

Tests De La Fonction Hépatique

Des anomalies transitoires du test de la fonction hépatique sont fréquemment observées après l'administration de méthotrexate et ne sont généralement pas une cause de modification du traitement par méthotrexate. Des anomalies persistantes du test de la fonction hépatique et / ou une dépression de l'albumine sérique peuvent être des indicateurs de toxicité hépatique grave et nécessiter une évaluation.

Une relation entre les tests anormaux de la fonction hépatique et la fibrose ou la cirrhose du foie n'a pas été établie chez les patients atteints de psoriasis. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population de polyarthrite rhumatoïde.

Tests De La Fonction Pulmonaire

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si l'on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, en particulier si des mesures initiales sont disponibles.

Risques Liés À Un Mauvais Dosage

Le médecin et le pharmacien doivent souligner au patient que Bendatrexat est administré une fois par semaine et que l'utilisation quotidienne erronée a conduit à une toxicité fatale.

Patients Présentant Une Insuffisance Rénale, Une Ascite Ou Des Épanchements Pleuraux

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale, une ascite ou des épanchements pleuraux. Du ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de Bendatrexat.

Des Étourdissements Et De La Fatigue

Les effets indésirables, tels que les étourdissements et la fatigue, peuvent affecter la capacité de conduire ou d'utiliser des machines.

Lymphomes Malins

Des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate oral à faible dose. Cependant, il y a eu des cas de lymphome malin survenant pendant le traitement par le méthotrexate oral à faible dose, qui ont régressé complètement après le retrait du méthotrexate, sans nécessiter de traitement anti-lymphome actif. Cesser d'abord Bendatrexat et, si le lymphome ne régresse pas, un traitement approprié doit être instauré.

Syndrome De Lyse Tumorale

Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un “syndrome de lyse tumorale” chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide.

Radiothérapie Concomitante

Le méthotrexate administré en même temps que la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir Étirage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le Patient et Instructions d'utilisation)

Risque de toxicité pour les organes

Informer les patients des risques de toxicité pour les organes, notamment gastro-intestinaux, hématologiques, hépatiques, infectieux, neurologiques, pulmonaires, rénaux et cutanés, ainsi que des signes et symptômes possibles pour lesquels ils doivent contacter leur fournisseur de soins de santé. Aviser les patients de la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests de laboratoire périodiques pour surveiller la toxicité.

Importance D'un dosage et D'une Administration appropriés

Le médecin et le pharmacien doivent souligner au patient que la dose recommandée est prise une fois par semaine et que l'utilisation quotidienne erronée de la dose recommandée a entraîné une toxicité fatale. Bendatrexat hne destiné à être utilisé sous la direction et la supervision d'un médecin. Les Patients ne doivent pas s'auto-administrer avant de recevoir une formation d'un professionnel de la santé. La capacité du patient ou du soignant à administrer Bendatrexat doit être évaluée.

Les Patients doivent être informés de l'utilisation des sites d'administration sur l'abdomen ou la cuisine. L'administration ne doit pas être faite à moins de 2 pouces du nombril. Demander aux patients de ne pas administrer Bendatrexat aux bras ou à toute autre zone du corps, comme indiqué dans le mode d'emploi de Bendatrexat.

Risques de grossesse et de Reproduction

Aviser les patients que Bendatrexat peut causer des dommages au fœtus et est contre-indiqué pendant la grossesse. Aviser les femmes en âge de procréer que Bendatrexat ne doit pas être démarré avant l'exclusion de la grossesse. Les femmes devraient être pleinement conseillées sur le risque grave pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant le traitement. Informez les patientes de contacter leur médecin si elles soupçonnent qu'elles sont enceintes.

Aviser les patientes que la grossesse doit être évitée si l'un ou l'autre des partenaires reçoit Bendatrexat, pendant et pendant au moins trois mois après le traitement chez les patientes de sexe masculin, et pendant et pendant au moins un cycle ovulatoire après le traitement chez les patientes de sexe féminin.

Discuter du risque d'effets sur la reproduction avec les patients hommes et femmes prenant Bendatrexat.

Informer les patientes que le méthotrexate a été signalé pour provoquer une altération de la fécondité, une oligospermie et un dysfonctionnement menstruel, pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement.

Les Mères Qui Allaient

Informer les patients que Bendatrexat hne contre-indiqué chez les mères allaitantes.

La capacité à Conduire ou à utiliser des Machines

Informez les patients que des effets indésirables tels que des étourdissements et de la fatigue peuvent affecter leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Stockage et élimination appropriés

Conseillez aux patients de conserver Bendatrexat à température ambiante (68 à 77°F ou 20 à 25°C). Informer les patients et les soignants de la nécessité d'une élimination après utilisation, y compris l'utilisation d'un contenu d'élimination des objets tranchants.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Le méthotrexate a été évalué dans un certain nombre d'études animales pour son potentiel cancérogène avec des résultats non concluants. Bien qu'il existe des preuves que le méthotrexate cause des dommages chromosomiques aux cellules somatiques animales et aux cellules de la moelle osseuse humaine, la signification clinique reste incertaine.

Des données sont disponibles concernant les risques pour la graisse et pour la fertilité chez l'homme.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie X

Le méthotrexate a été rapporté pour causer l'embryotoxicité, la mort fœtale, les anomalies congénitales, et l'avortement chez les humains et est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Les Mères Qui Allaient

En raison du potentiel d'effets indésirables graves du méthotrexate chez les nourrissons nourris au sein, le méthotrexate est contre-indiqué chez les mères allaitantes. Par conséquent, une décision devrait être prise d'arrêter l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Le méthotrexate a été détecté dans le lait maternel. Le rapport de concentration plasmatique du lait maternel le plus élevé atteint était de 0,08:1.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du méthotrexate, y compris le Bendatrexat, n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis.

La sécurité et l'efficacité de Bendatrexat n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de maladies néoplasiques. L'innocuité et l'efficacité du méthotrexate ont été établies chez des patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

Les études cliniques publiées évaluant l'utilisation du méthotrexate chez les enfants et les adolescents (c.-à-d. les patients âgés de 2 à 16 ans) atteints d'AJP ont démontré une tolérance comparable à celle observée chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Bendatrexat ne contient pas de conservateur. Cependant, les formulations injectables de méthotrexate contenant l'alcool benzylique conservateur ne sont pas recommandées pour une utilisation chez les nouveaux-nés. Des cas mortels de "syndrome du halètement" ont été signalés chez les nouveaux-nés (enfants de moins d'un mois) après l'administration de solutions intraveineuses contenant l'alcool benzylique conservateur. Les symptômes comprennent un début frappant de respiration haletante, d'hypertension, de bradycardie et d'affaiblissement cardiovasculaire.

Une neurotoxicité tombe, se manifestant fréquemment par des crises généralisées ou focales, a été rapportée avec une augmentation inattendue de la fréquence chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate intraveineux à la dose intermédiaire (1 g/m2).

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques sur le méthotrexate n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique et rénale, de la diminution des réserves de folate, de la maladie concomitante ou d'un autre traitement médical (i. e. , qui interfèrent avec la fonction rénale, le méthotrexate ou le métabolisme du folate) dans cette population. Étant donné que le déclin de la fonction réelle peut être associé à une augmentation des effets irréversibles et que les mesures de la créatinine sérique peuvent surestimer la fonction r&eac