Methotrexate Pfizer

Avertissements

Le méthotrexate Pfizer ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés en chimiothérapie antimétabolite.

L'administration simultanée de DMARD hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. léflunomide) n'est pas conseillé.

En raison de la possibilité de réactions toxiques mortelles ou sévères, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques associés et constamment surveillé.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche et non productive) et de la fièvre, dans laquelle les patients doivent être surveillés chaque fois qu'ils suivent. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et informés de contacter immédiatement votre médecin si vous développez une toux ou une dyspnée persistante.

Le méthotrexate Pfizer doit être retiré aux patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen approfondi doit être effectué pour exclure une infection. Si le méthotrexate - maladie pulmonaire induite par le Pfizer est suspecté, le traitement par les corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par le méthotrexate Pfizer ne doit pas être repris.

Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'un Pneumocystis carinii La pneumonie peut être envisagée.

Le méthotrexate Pfizer a le potentiel de toxicité sévère, parfois mortelle. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence d'administration, mais ont été observés à toutes les doses. Étant donné que les réactions toxiques peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, les patients doivent être étroitement surveillés et informés des premiers signes et symptômes de toxicité.

Soyez prudent lorsque vous administrez un pfizer au méthotrexate à haute dose aux patients recevant un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Les rapports de cas et les études pharmacocinétiques de population publiées suggèrent que l'utilisation concomitante de certains IPP tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole et le pantoprazole avec le méthotrexate pfizer (principalement à forte dose) conduit à des taux sériques de méthotrexate pfizer et / ou de son métabolite hydroxyméthotrexate pfizer augmenter et prolonger, qui peut augmenter. Une élimination retardée du méthotrexate-pfizer a été observée dans deux de ces cas lorsque le pfizer à haute dose de méthotrexate était administré simultanément avec des IPP, mais pas lorsque le pfizer au méthotrexate était administré simultanément avec de la ranitidine. Cependant, aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse sur le méthotrexate pfizer avec la ranitidine n'a été réalisée.

L'étiquette du carton et du flacon indiquera: «Vérifier la dose et la fréquence du méthotrexate Pfizer est généralement pris une fois par semaine.â €

Des décès ont été signalés avec l'utilisation de méthotrexate Pfizer dans le traitement du psoriasis.

Lors du traitement du psoriasis, le méthotrexate Pfizer doit être limité à un psoriasis sévère, indiscipliné et invalidant qui ne répond pas adéquatement aux autres formes de traitement, mais uniquement si le diagnostic a été posé par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Le médecin prescripteur peut indiquer le jour de sa prise sur ordonnance.

Les patients doivent être conscients de l'importance de prendre une fois par semaine.

1. La numération formule sanguine complète doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. Si une diminution cliniquement significative du nombre de globules blancs ou de plaquettes se développe, le méthotrexate pfizer doit être arrêté immédiatement. Il faut conseiller aux patients de signaler tout symptôme ou signe d'infection.

2e. Le méthotrexate Pfizer peut être hépatotoxique, en particulier avec des doses élevées ou avec un traitement prolongé. Une leberatrophie, une nécrose, une cirrhose, des changements de graisse et une fibrose périportale ont été rapportés. Étant donné que des changements peuvent survenir sans signes antérieurs de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, la fonction hépatique doit être déterminée avant le début du traitement et surveillée régulièrement tout au long du traitement. Si une dysfonction hépatique importante se développe, la posologie de méthotrexate-pfizer doit être suspendue pendant au moins 2 semaines. Une prudence particulière est requise pour les lésions hépatiques préexistantes ou les troubles de la fonction hépatique. L'utilisation concomitante d'autres médicaments à potentiel hépatotoxique (y compris l'alcool) doit être évitée.

3e. Le méthotrexate Pfizer s'est révélé tératogène; il a provoqué la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, il n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer, sauf s'il existe des preuves médicales appropriées que la prestation peut l'emporter sur les risques considérés. Les patients enceintes atteints de psoriasis ne doivent pas recevoir de pfizer au méthotrexate.

4e. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. La prudence s'impose en cas de détection d'une insuffisance rénale importante. Réduisez la dose de méthotrexate Pfizer chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent provoquer un précipitation du méthotrexate Pfizer ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit hydrique élevé et une alcalinisation de l'urine à pH 6,5 - 7,0, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) sont recommandés à titre préventif. mesure. Le méthotrexate Pfizer est principalement excrété dans les reins. Son utilisation en insuffisance rénale peut entraîner l'accumulation de quantités toxiques ou même des lésions rénales supplémentaires.

5. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques courants et nécessitent l'interruption du traitement, car une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

6. Le méthotrexate Pfizer affecte la gamétogenèse pendant son administration et peut entraîner une diminution de la fertilité, qui serait réversible après l'arrêt du traitement. La conception doit être évitée pendant l'administration de méthotrexate-pfizer et ensuite pendant au moins 6 mois. Les patients et vos partenaires doivent être informés à cet effet.

7. Methotrexat Pfizer a une certaine activité immunosuppressive et les réactions immunologiques à la vaccination simultanée peuvent être réduites. Les effets immunosuppresseurs du méthotrexate Pfizer doivent être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n'est généralement pas recommandée.

8e. Les épanchements pleuraux et les ascite doivent être interrompus avant le début du traitement par méthotrexate-pfizer.

9. Des décès ont été signalés à l'aide de pfizer au méthotrexate. Des effets secondaires graves, y compris des décès, ont été signalés avec du méthotrexate Pfizer (généralement des doses élevées) ainsi que certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

dix. L'administration concomitante d'antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a rarement été signalée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë.

11. Une toxicité systémique peut survenir après l'administration intrathécale. La numération sanguine doit être étroitement surveillée.

La radiographie de la poitrine est recommandée 12 avant de commencer le traitement par le méthotrexate Pfizer.

En cas de toxicité aiguë du méthotrexate-pfizer, les patients peuvent avoir besoin d'acide folinique.

14 Réactions cutanées graves, parfois mortelles ou réactions de sensibilité (par ex. une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, une dermatite exfoliatrice, une nécrose cutanée, un érythème polymorphe, une vascularite et de fortes éruptions cutanées herpétiformes) peuvent survenir après l'administration de méthotrexate pfizer et du gène.

Précautions

Le méthotrexate Pfizer a une toxicité potentielle élevée, généralement dépendante de la dose, et ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés en chimiothérapie antimétabolite, chez des patients sous votre surveillance constante. Le médecin doit être familiarisé avec les différentes propriétés du médicament et son utilisation clinique établie.

Avant de commencer le traitement par méthotrexate-pfizer ou de réinstaller le méthotrexate-pfizer après une période de repos, la fonction rénale, la fonction hépatique et les composants sanguins doivent être évalués par des antécédents médicaux, des examens physiques et des tests de laboratoire. Si une anomalie des tests de la fonction hépatique ou une biopsie hépatique est détectée avant le début du traitement ou se développe pendant le traitement, le traitement par le méthotrexate Pfizer ne doit pas être initié ou interrompu. Si de telles anomalies se normalisent dans les deux semaines, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin.

Il convient de noter que les doses intrathécales sont transportées vers le système cardiovasculaire et peuvent entraîner une toxicité systémique. La toxicité systémique du méthotrexate pfizer peut également être augmentée chez les patients présentant une dysfonction rénale, une ascite ou un autre épanchement dû à une extension de la demi-vie sérique.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate Pfizer à faible dose, auquel cas le traitement doit être arrêté. L'échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l'initiation d'un traitement cytotoxique.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité: Des études sur la cancérogénicité chez les animaux ont montré que le pfizer au méthotrexate est exempt de potentiel cancérogène. Bien que le méthotrexate pfizer ait causé des dommages chromosomiques aux cellules animales somatiques et aux cellules de la moelle osseuse chez l'homme, ces effets sont temporaires et réversibles. Chez les patients traités par méthotrexate Pfizer, les preuves ne sont pas suffisantes pour finalement évaluer un risque accru de néoplasie.

Le pfizer au méthotrexate a affecté la fertilité, l'oligospermie, les troubles menstruels et l'aménorrhée chez l'homme pendant et pendant une courte période après la fin du traitement. De plus, le méthotrexate pfizer provoque l'embryotoxicité, l'avortement et les défauts fœtaux chez l'homme. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients en âge de procréer (voir «Avis sur le fil»).

Les patients sous traitement doivent être surveillés de manière adéquate afin que les signes ou symptômes d'effets toxiques ou d'effets secondaires possibles puissent être identifiés et évalués avec un retard minimal. Le prétraitement et les examens hématologiques réguliers sont essentiels pour l'utilisation de pfizers au méthotrexate en chimiothérapie en raison de ses effets fréquents de suppression hématopoïétique. Cela peut se produire brusquement et avec une posologie apparente et sûre, et toute baisse profonde du nombre de cellules sanguines indique l'arrêt immédiat du médicament et un traitement approprié. Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints de maladies malignes avec aplasie de la moelle osseuse préexistante, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie.

En général, les tests de laboratoire suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique essentielle et de la surveillance adéquate des patients sélectionnés ou recevant un traitement par méthotrexate-pfizer: hémogramme complet; Hématocrite; Analyse de l'urine; tests de la fonction rénale; tests de la fonction hépatique et radiographies pulmonaires.

Le but est de déterminer la dysfonction organique existante ou les troubles du système. Les tests doivent être effectués avant le traitement, à des moments appropriés pendant le traitement et après la fin du traitement.

La biopsie hépatique peut être envisagée après l'administration de doses cumulées> 1,5 g en cas de suspicion de dysfonctionnement hépatique.

Après absorption, le méthotrexate pfizer est partiellement lié à l'albumine sérique, et la toxicité peut être augmentée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylates, les sulfonamides, la phénytoïne et certains agents antibactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfonamides, antibactériens, hypoglycémiques ou diurétiques, ne doivent pas être administrés en même temps tant que l'importance de ces résultats n'est pas établie.

Les suppléments de vitamines qui contiennent de l'acide folique ou vos dérivés peuvent modifier la réponse au pfizer au méthotrexate.

Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections, d'ulcères d'estomac, de colite ulcéreuse, de faiblesse et d'une adolescence et d'un âge extrêmes. Si une leucopénie profonde survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ou devenir une menace. L'arrêt du médicament et l'antibiothérapie appropriée sont généralement indiqués. Avec une dépression sévère de la moelle osseuse, des transfusions sanguines ou thrombocytaires peuvent être nécessaires.

Étant donné que le pfizer au méthotrexate aurait un effet immunosuppresseur, ce facteur doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament, lorsque les réponses immunitaires peuvent être importantes ou essentielles chez un patient.

Dans tous les cas où l'utilisation du méthotrexate Pfizer pour la chimiothérapie est envisagée, le médecin doit peser les besoins et l'utilité du médicament contre le risque d'effets toxiques ou d'effets secondaires. La plupart de ces effets secondaires sont réversibles s'ils sont reconnus tôt. Si de tels effets ou réactions se produisent, la posologie du médicament doit être réduite ou interrompue et des mesures correctives appropriées doivent être prises en fonction du jugement clinique du médecin. La purstitution du traitement par le méthotrexate-pfizer doit être effectuée avec prudence, en tenant dûment compte de la nécessité supplémentaire du médicament et de la vigilance concernant la récurrence possible de la toxicité.

Étant donné le méthotrexate Pfizer en même temps que la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie une fois par semaine et n'a pas à être administré tous les jours.

Les patients sous traitement doivent être surveillés de manière adéquate afin que les signes d'effets toxiques ou d'effets secondaires possibles puissent être identifiés et évalués avec un retard minimal. Par conséquent, le traitement par le méthotrexate ne doit être initié et surveillé que par des médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation d'un traitement antimétabolite. En raison de la possibilité de réactions toxiques graves, voire mortelles, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques associés et des mesures de sécurité recommandées.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant de commencer ou de rétablir le traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération sanguine complète avec numération sanguine différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, tests de radiographie et de fonction rénale dans la poitrine. Si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l'hépatite.

pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois puis tous les trois mois)

Une fréquence de surveillance accrue doit également être prise en compte lors de l'augmentation de la dose.

1. Examen de la bouche et de la gorge changements muqueux

2e. Complétez le sang avec numération sanguine différentielle et plaquettes. La suppression hémopoïétique par le méthotrexate peut se produire brusquement et avec des doses apparemment sûres. Toute diminution profonde du nombre de globules blancs ou de plaquettes indique un retrait immédiat du médicament et une thérapie de soutien appropriée. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes d'une infection. Patients qui administrent simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) doit être étroitement surveillé avec la numération sanguine et les plaquettes.

3e. Tests de la fonction hépatique : une attention particulière doit être accordée à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être initié ou interrompu en cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique ou de biopsie hépatique pendant le traitement ou s'il se développe. De telles anomalies devraient se normaliser dans les deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Il n'y a aucune preuve de l'utilisation de la biopsie hépatique pour surveiller la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

Le besoin de biopsie hépatique avant et pendant le traitement est controversé chez les patients atteints de psoriasis. Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les tests de chimie hépatique en série ou les propeptides du collagène de type III peuvent détecter adéquatement l'hépatotoxicité. L'évaluation doit être effectuée au cas par cas et entre les patients sans facteurs de risque et les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une consommation excessive d'alcool antérieure, augmentation soutenue des enzymes hépatiques, Histoire des maladies du foie, Antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, Obésité distinguée et dans les antécédents d'exposition significative à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques et à un traitement prolongé au méthotrexate ou à des doses cumulées de 1 mg par jour..5 g ou plus.

Test des enzymes hépatiques sériques: des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la valeur normale ont été rapportées chez des patients avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou une diminution du traitement doit être prise en compte.

En raison de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, pendant le traitement par le méthotrexate aucun médicament hépatotoxique supplémentaire n'est pris sauf en cas de nécessité absolue et la consommation d'alcool doit être évitée ou considérablement réduite. Les enzymes hépatiques doivent être surveillées de plus près chez les patients prenant d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en va de même lors de l'administration de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).

4e. Fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et une analyse d'urine.

Étant donné que le méthotrexate est excrété principalement par les reins, des concentrations sériques accrues sont attendues dans la dysfonction rénale, ce qui peut entraîner de graves effets secondaires.

Si la fonction rénale peut être altérée (par ex. chez les personnes âgées), la surveillance doit être effectuée plus fréquemment. Cela est particulièrement vrai lorsque des médicaments sont administrés en même temps que cela affecte l'excrétion de méthotrexate, cause des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent affecter la formation sanguine. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation de Système de respiration: Vigilance pour les symptômes de dysfonctionnement pulmonaire et éventuellement test de la fonction pulmonaire. La maladie pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) ou une pneumonite non spécifique qui surviennent pendant le traitement par le méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption du traitement et un examen attentif. Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Bien que cliniquement variable, le patient typique atteint d'une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate présentait de la fièvre, de la toux, de la dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat aux rayons X du sein, l'infection doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

6. Le méthotrexate peut être dû à son effet sur le - système immunitaire affecter la réponse aux résultats de la vaccination et affecter les résultats des tests immunologiques. Des précautions particulières doivent également être prises avec les infections chroniques inactives (par ex. herpès zoster, tuberculose, hépatite B ou C) pour des raisons d'activation possible. La vaccination avec des vaccins vivants ne doit pas être effectuée sous traitement au méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être arrêté. L'échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l'initiation d'un traitement cytotoxique.

L'administration concomitante d'antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a rarement été signalée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë.

La dermatite et les coups de soleil induits par les radiations peuvent réapparaître sous traitement au méthotrexate (réponse précoce). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver pendant le rayonnement UV et l'administration concomitante de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients avec une salle de distribution tierce (ascites, épanchement pleural). Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascite doivent être vidés avant de commencer le traitement par le méthotrexate.

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent avoir des effets toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, car une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

Les suppléments de vitamines ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folique ou vos dérivés peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate.

Pour traiter le psoriasis, le méthotrexate doit être limité à un psoriasis sévère, indiscipliné et invalidant, qui ne répond pas adéquatement aux autres formes de traitement, mais uniquement si le diagnostic a été posé par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Une encéphalopathie / leucoencéphalopathie a été rapportée chez des patients oncologiques recevant un traitement au méthotrexate et ne peut être exclue pour le traitement au méthotrexate pour des indications non oncologiques.

L'absence de grossesse doit être confirmée avant l'administration de méthotrexate Pfizer PEN. Le méthotrexate provoque l'embryotoxicité, l'avortement et les malformations fœtales chez l'homme. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'oogenèse pendant son administration, ce qui peut entraîner une fertilité réduite. Ces effets semblent réversibles à l'arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement, puis pendant au moins six mois. Les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients en âge de procréer et vos partenaires doivent recevoir des conseils appropriés.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire. essentiellement - sans sodium - €.

Population pédiatrique

L'utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée car les données d'efficacité et de sécurité sont insuffisantes pour cette population.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

toxicité du système organique

Le méthotrexate Pfizer ne doit être utilisé que par des médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation d'une thérapie antimétabolite. En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), le méthotrexate Pfizer ne doit être utilisé que chez les patients atteints de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde atteints d'une maladie grave, indisciplinée et invalidante qui ne répond pas adéquatement aux autres formes de traitement.

Des décès ont été signalés par méthotrexate dans le traitement de la malignité, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les toxications de la moelle osseuse, du foie, des poumons et des reins.

Methotrexat Pfizer a le potentiel de toxicité sévère. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence d'administration, mais ont été observés à toutes les doses. Étant donné que vous pouvez survenir à tout moment pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller étroitement les patients atteints de méthotrexate pfizer. La plupart des effets secondaires sont réversibles s'ils sont reconnus tôt. Si de telles réactions se produisent, la posologie du médicament doit être réduite ou interrompue et des mesures correctives appropriées doivent être prises. Si nécessaire, cela pourrait inclure l'utilisation de la leucovorine calcique et / ou de l'hémodialyse aiguë et intermittente avec un dialyseur à haut débit. Si le traitement par méthotrexate-pfizer est reconstitué, il doit être effectué avec prudence, en tenant dûment compte du besoin continu du médicament et d'une vigilance accrue concernant une éventuelle récurrence de la toxicité. La pharmacologie clinique du méthotrexate n'a pas été bien étudiée chez les personnes âgées. Des doses relativement faibles doivent être envisagées en raison d'une diminution de la fonction hépatique et rénale et d'une diminution du stockage d'acide folique dans cette population, et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les premiers signes de toxicité.

Tractus digestif

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent l'interruption du traitement: une entérite hémorragique et un décès par perforation intestinale peuvent survenir.

En cas de vomissements, de diarrhée ou de stomatite pouvant entraîner une déshydratation, le méthotrexate Pfizer doit être arrêté jusqu'à la récupération. Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec une extrême prudence dans les ulcères d'estomac ou la colite ulcéreuse.

Une toxicité gastro-intestinale inattendu sévère (parfois mortelle) a été rapportée avec l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) ainsi que de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Hématologique

Le pfizer au méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et / ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients présentant une insuffisance hématopoïétique préexistante. Dans les études cliniques contrôlées avec une formulation différente de méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (WBC <3000 / mm & sup3;), la thrombocytopénie (thrombocytes <100 000 / mm³) a été utilisée chez 2 patients et pancytopiques.

Le méthotrexate Pfizer doit être arrêté immédiatement si la numération sanguine diminue de manière significative. Les patients atteints de granulocytopénie profonde et de fièvre doivent être examinés immédiatement et ont généralement besoin d'une antibiothérapie parentérale à large spectre.

Une suppression inattendu de la moelle osseuse sévère (parfois mortelle) et une anémie aplasique ont été rapportées avec l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) ainsi que de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Foie

Le méthotrexate Pfizer a le potentiel d'hépatotoxicité aiguë (augmentation des transaminases) et chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellement mortelle; Il s'est généralement produit après une utilisation prolongée (généralement deux ans ou plus) et après une dose totale d'au moins 1,5 gramme. Dans les études chez des patients atteints de psoriasis, l'hépatotoxicité semblait être fonction de la dose cumulée totale et semblait être augmentée par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et l'âge avancé. Un taux d'incidence exact n'a pas été déterminé; le taux de progression et la réversibilité des lésions sont inconnus. Une prudence particulière est requise en cas de lésions hépatiques existantes ou d'insuffisance hépatique.

Dans le psoriasis, les tests de la fonction hépatique, y compris l'albumine sérique, doivent être effectués régulièrement avant l'administration, mais sont souvent normaux lors du développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par biopsie. La recommandation habituelle est d'avoir une biopsie hépatique avec 1) pré-thérapie ou peu de temps après le début du traitement (2 à 4 mois), 2) une dose totale cumulée de 1,5 gramme et 3) après 1,0 à 1,5 gramme supplémentaire chacun recevoir. Une fibrose ou une cirrhose modérée entraîne généralement l'arrêt du médicament; la fibrose légère indique généralement une biopsie répétée en 6 mois.

De légers résultats histologiques tels que des changements de graisse et des infections portuaires de faible qualité sont relativement courants. Bien que ces changements mineurs ne soient généralement pas une raison pour éviter ou arrêter le traitement par le méthotrexate-pfizer, le médicament doit être utilisé avec prudence.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'âge a été signalé avec la première utilisation du méthotrexate et la durée du traitement comme facteurs de risque d'hépatotoxicité; d'autres facteurs de risque, similaires à ceux observés avec le psoriasis, peuvent survenir avec la polyarthrite rhumatoïde, n'ont pas encore été confirmés. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder la fibrose ou la cirrhose dans cette population. Il y a une expérience combinée rapportée chez 217 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde atteints de biopsies hépatiques avant et pendant le traitement (après une dose cumulée d'au moins 1,5 g) et chez 714 patients avec une biopsie uniquement pendant le traitement. Il y a 64 (7%) cas de fibrose et 1 (0,1%) de cirrhose. Sur les 64 cas de fibrose, 60 ont été considérés comme légers. La coloration à la réticuline est plus sensible à la fibrose précoce et son utilisation peut l'augmenter. On ne sait pas si une utilisation prolongée augmente ces risques.

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et à 4 à 8 semaines d'intervalle chez les patients recevant des pfizers au méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde. Un prétraitement de la biopsie hépatique doit être effectué chez les patients ayant des antécédents de consommation excessive d'alcool, de tests de fonction hépatique anormaux persistants ou d'infection chronique par l'hépatite B ou C. Une biopsie hépatique doit être effectuée pendant le traitement en cas d'anomalies persistantes du test de la fonction hépatique ou d'une diminution de l'albumine sérique inférieure à la normale (avec une polyarthrite rhumatoïde bien contrôlée).

Si les résultats d'une biopsie hépatique présentent de légers changements (Roenigk, grade I, II, IIIa), le méthotrexate Pfizer peut être poursuivi et le patient surveillé conformément aux recommandations énumérées ci-dessus. Le méthotrexate Pfizer doit être arrêté chez tout patient qui continue de présenter des tests de fonction hépatique anormaux et refuse la biopsie hépatique, ou chez tout patient dont la biopsie hépatique présente des changements modérés à sévères (à peu près grade IIIb ou IV).

Infection ou conditions immunologiques

Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec une extrême prudence lorsqu'il est infecté et est contre-indiqué chez les patients présentant des signes ouverts ou biologiques de syndromes d'immunodéficience.

La vaccination peut être inefficace si elle est administrée pendant le traitement par méthotrexate-pfizer. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n'est généralement pas recommandée. Des cas d'infections à vaccinations disséminées après une vaccination contre la variole ont été signalés chez des patients recevant un traitement par le méthotrexate. L'hypogammaglobulinémie a été rarement rapportée. Infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier Pneumocystis jiroveci La pneumonie peut survenir avec un traitement par méthotrexate-pfizer. S'il y a des symptômes pulmonaires chez le patient, la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.

Neurologique

Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés après administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients atteints de rayonnement craniospinal. Une neurotoxicité sévère a été rapportée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate intraveineux à doses intermédiaires (1 g / m²), souvent exprimée en crises généralisées ou focales;). Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie et / ou une calcification microangiopathique ont souvent été trouvées dans les études d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu des doses répétées de méthotrexate à haute dose avec de la leucovorine ou sans rayonnement crânien.

La perte de méthotrexate n'entraîne pas toujours une récupération complète. Un syndrome neurologique aigu temporaire a été observé chez des patients traités par des thérapies à forte dose. Les manifestations de cette encéphalopathie semblable à un AVC peuvent être la confusion, l'hémiparésie, la cécité temporaire, les convulsions et le coma. La cause exacte est inconnue. Après utilisation intrathécale du méthotrexate, la toxicité du système nerveux central peut, cela peut se produire, sont classés comme suit: arachnoïdite chimique aiguë, qui sont des symptômes comme des maux de tête, Douleurs au dos, Rigidité et fièvre du cou exprimées; myélopathie subaiguë, qui se caractérise par une paraparésie / paraplégie, qui est associé à une ou plusieurs racines nerveuses spinales; leucoencéphalopathie chronique, qui deviennent confus, Irritabilité, Somnolence, Ataxie, Démence, Saisies et coma exprimés. Cette condition peut être progressive et même fatale.

>

La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, est une lésion potentiellement dangereuse qui peut être rapportée de manière aiguë à tout moment pendant le traitement et a été rapportée à faibles doses. Il n'est pas toujours complètement réversible et des décès ont été signalés.

Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) ou une pneumonite non spécifique qui surviennent pendant le traitement par le méthotrexate-pfizer peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption du traitement et un examen attentif. Bien que cliniquement variable, le patient typique atteint de méthotrexate a induit une maladie pulmonaire avec fièvre, toux, dyspnée, hypoxémie et un infiltrat aux rayons X mammaires; L'infection (y compris la pneumonie) doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

>

Le méthotrexate Pfizer peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Des doses élevées de méthotrexate pour traiter l'ostéosarcome peuvent entraîner des lésions rénales entraînant une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est principalement due à la précipitation du méthotrexate et du 7-hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Une attention particulière à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, un alcali de l'urine et la mesure des taux sériques d'éthotrexate et de créatinine, est essentielle pour une administration sûre.

Peau

Des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, y compris une nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, une dermatite exfoliatrice, une nécrose cutanée et un érythème polymorphe, ont été rapportées chez des enfants et des adultes dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. Des réactions ont été trouvées après des doses uniques ou multiples de méthotrexate faibles, moyennes ou élevées chez des patients atteints de maladies néoplasiques et non néoplasiques.

Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées par une exposition simultanée au rayonnement ultraviolet.

La dermatite de rayonnement et les coups de soleil peuvent être «rappelés» en utilisant du méthotrexate.

Autres précautions

Le méthotrexate Pfizer doit être utilisé avec une extrême prudence lorsqu'il est faible.

Le méthotrexate émerge lentement des compartiments de la troisième pièce (par ex. épanchement pleural ou ascite). Cela conduit à une demi-vie plasmatique terminale étendue et à une toxicité inattendue. Chez les patients présentant une rétention hydrique importante, il est conseillé d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller le taux plasmatique d'éthotrexate.

Toxicité embryo-fœtale

Le méthotrexate aurait provoqué des anomalies fœtales et / ou congénitales. Par conséquent, le méthotrexate Pfizer n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer, sauf s'il existe des preuves médicales claires que la prestation peut l'emporter sur les risques considérés. Le méthotrexate Pfizer est contre-indiqué chez les femmes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être démarrées avec du méthotrexate Pfizer tant que la grossesse n'est pas exclue et doivent être pleinement informées du risque grave pour le fœtus si vous tombez enceinte pendant le traitement. Des mesures appropriées doivent être prises pour éviter la conception pendant le traitement par méthotrexate-pfizer. La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires reçoit du méthotrexate Pfizer pendant et pendant au moins trois mois après le traitement chez les patients masculins et pendant et pendant au moins un cycle d'ovulation après le traitement chez les patientes.

Effets sur la reproduction

Il a été rapporté que le méthotrexate affecte la fertilité, l'oligospermie et les troubles menstruels chez l'homme pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. Le risque d'effets sur la reproduction doit être discuté avec les patients masculins et féminins prenant du méthotrexate Pfizer.

Tests de laboratoire

Les patients sous traitement par méthotrexate Pfizer doivent être étroitement surveillés afin que les effets toxiques soient reconnus immédiatement. L'examen initial doit inclure une numération formule sanguine complète avec une numération différentielle et plaquettaire, des enzymes hépatiques, des tests de la fonction rénale et une radiographie de la poitrine.

La surveillance de ces paramètres est recommandée pendant le traitement: hématologie au moins mensuelle, fonction rénale et fonction hépatique tous les 1 à 2 mois.

Au début ou changer les doses , ou s'il y a un risque accru d'augmentation des taux sanguins de méthotrexate (par ex. déshydratation), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée.

Tests de la fonction hépatique

Des anomalies temporaires des tests de la fonction hépatique sont souvent observées après l'administration de méthotrexate et ne sont généralement pas une raison pour modifier le traitement par le méthotrexate. Les anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique et / ou la dépression de l'albumine sérique peuvent être des indicateurs de toxicité hépatique sévère et peuvent nécessiter une évaluation.

Aucune relation entre les tests anormaux de la fonction hépatique et la fibrose ou la cirrhose du foie n'a été trouvée chez les patients atteints de psoriasis. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder la survenue d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde.

Tests de fonction pulmonaire

Des tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate est suspectée, surtout si des mesures de base sont disponibles.

Risques liés à une mauvaise posologie

Le médecin et le pharmacien doivent souligner au patient que le méthotrexate Pfizer est administré une fois par semaine et qu'une mauvaise utilisation quotidienne a entraîné une toxicité mortelle.

Patients atteints d'insuffisance rénale, d'ascite ou d'épanchement pleural

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale, d'ascite ou d'épanchement pleural. Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate pfizer.

Vertiges et fatigue

Des effets secondaires tels que des étourdissements et de la fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Lymphome malin

Un lymphome non hodgkinien et d'autres tumeurs ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate oral à faible dose. Cependant, il y a eu des cas de lymphome malin survenus pendant le traitement par méthotrexate oral à faible dose et entièrement régressé après l'arrêt du méthotrexate sans avoir besoin d'un traitement anti-lymphome actif. Arrêtez d'abord le méthotrexate Pfizer et si le lymphome ne régresse pas, un traitement approprié doit être instauré.

Syndrome de tumor-lysis

Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un «syndrome de lyse tumorale» chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide.

Radiothérapie d'accompagnement

Le méthotrexate, qui est administré simultanément avec une radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Informations sur les conseils aux patients

Veuillez vous référer Étiquetage du patient approuvé par la FDA (informations sur le patient et instructions d'utilisation)

Risque de toxicité pour les organes

Informez les patients sur les risques de toxicité pour les organes, y compris les signes gastro-intestinaux, hématologiques, hépatiques, les infections, neurologiques, pulmonaires, rénaux et cutanés, ainsi que les signes et symptômes possibles pour lesquels vous devez contacter votre médecin. Informer les patients de la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests de laboratoire réguliers pour surveiller la toxicité.

Importance d'un dosage et d'une administration corrects

Le médecin et le pharmacien doivent souligner au patient que la dose recommandée est prise une fois par semaine et qu'une mauvaise utilisation quotidienne de la dose recommandée a entraîné une toxicité mortelle. Methotrexat Pfizer est destiné à être utilisé sous la direction et la supervision d'un médecin. Les patients ne doivent pas se donner avant d'avoir reçu une formation d'un médecin. La capacité du patient ou de l'infirmière à administrer le méthotrexate Pfizer doit être évaluée.

Les patients doivent être informés de l'utilisation des sites d'administration de l'abdomen ou de la cuisse. L'administration ne doit pas avoir lieu à moins de 2 pouces du nombril. Demandez aux patients de ne pas donner de pfizer au méthotrexate aux bras ou à d'autres zones du corps, comme décrit dans les instructions d'utilisation du pfizer au méthotrexate.

Risques de grossesse et de reproduction

Informez les patients que le méthotrexate Pfizer peut causer des dommages fœtaux et est contre-indiqué pendant la grossesse. Conseiller aux femmes en âge de procréer que le méthotrexate Pfizer ne doit pas être démarré tant que la grossesse n'est pas exclue. Les femmes doivent être pleinement informées du risque grave pour le fœtus si vous tombez enceinte pendant le traitement. Informez les patientes de contacter votre médecin si vous pensez être enceinte.

Soulignez à la patiente que la grossesse doit être évitée si l'un des partenaires reçoit du méthotrexate pfizer, pendant et pendant au moins trois mois après le traitement chez les patientes et pendant et pendant au moins un cycle d'ovulation après le traitement chez les patientes.

Discutez du risque d'effets sur la reproduction chez les patients masculins et féminins prenant du méthotrexate Pfizer.

Dites aux patients que le méthotrexate provoque une fertilité, une oligospermie et des troubles menstruels pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement.

Mères qui allaitent

Dites aux patients que le méthotrexate Pfizer est contre-indiqué chez les mères allaitantes.

Capacité à conduire ou à utiliser des machines

Dites aux patients que des effets secondaires tels que des étourdissements et de la fatigue peuvent affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Stockage et élimination appropriés

Les patients conseillent le méthotrexate Pfizer à température ambiante (68 à 77 ° F ou 20 à 25 ° C). Informer les patients et les infirmières de la nécessité d'une élimination appropriée après utilisation, y compris l'utilisation d'un récipient d'élimination des objets tranchants.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le méthotrexate a été étudié dans un certain nombre d'expériences animales pour un potentiel cancérogène avec des résultats non concluants. Bien qu'il existe des preuves que le méthotrexate cause des dommages chromosomiques aux cellules somatiques animales et aux cellules de la moelle osseuse humaine, la signification clinique reste incertaine.

Des données sur les risques pour la grossesse et la fertilité chez l'homme sont disponibles.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse X

Le méthotrexate aurait provoqué une embryotoxicité, une mort fœtale, des anomalies congénitales et un avortement chez l'homme et est contre-indiqué chez la femme enceinte.

Mères qui allaitent

En raison du potentiel d'effets secondaires graves du méthotrexate chez les nourrissons allaités, le méthotrexate est contre-indiqué chez les mères allaitantes. Par conséquent, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament.

Le méthotrexate a été détecté dans le lait maternel humain. La concentration plasmatique maximale du lait maternel atteinte était de 0,08: 1.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du méthotrexate, y compris le méthotrexate pfizer, n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis.

L'innocuité et l'efficacité du méthotrexate pfizer n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de maladies néoplasiques. L'innocuité et l'efficacité du méthotrexate ont été établies chez des patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

Des études cliniques publiées évaluant l'utilisation du méthotrexate chez les enfants et les adolescents (patients atteints de D.H. âgés de 2 à 16 ans) atteints de pJIA ont montré une sécurité comparable à celle des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Methotrexat Pfizer ne contient aucun conservateur. Cependant, les formulations injectables avec du méthotrexate, qui contiennent de l'alcool benzylique conservateur, ne sont pas recommandées pour une utilisation chez les nouveau-nés. Des "syndrome de contamination" mortels ont été signalés chez des nouveau-nés (enfants de moins d'un mois) après des solutions intraveineuses contenant de l'alcool benzylique conservateur. Les symptômes comprennent un début frappant de respiration sifflante, d'hypotension, de bradycardie et d'effondrement cardiovasculaire.

Une neurotoxicité sévère a été rapportée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate intraveineux à doses intermédiaires (1 g / m²), qui se manifestent souvent par des crises généralisées ou focales.).

Application gériatrique

Les études cliniques avec le méthotrexate n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique et rénale, une diminution du stockage de l'acide folique, une maladie de l'armoise ou une autre thérapie médicamenteuse (i. e. qui interfèrent avec la fonction rénale, le méthotrexate ou le métabolisme du folate) dans cette population. Parce qu'une diminution de la fonction rénale peut s'accompagner d'une augmentation des effets secondaires et que les mesures de la créatinine sérique peuvent surestimer la fonction rénale chez les personnes âgées, des méthodes plus précises (i. e. , Clairance de la créatinine) doit être envisagée. Les niveaux d'éthotrexate sérique peuvent également être utiles. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe précoce de toxicité hépatique, médullaire et rénale. Dans les situations d'application chronique, certaines toxicités peuvent être réduites par supplémentation en folate.

L'expérience post-commercialisation suggère que la suppression de la moelle osseuse, la thrombocytopénie et la pneumonie peuvent augmenter avec l'âge.

Femmes et hommes à potentiel reproducteur

Methotrexat Pfizer n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer, sauf s'il existe des preuves médicales claires que la prestation peut l'emporter sur les risques considérés. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être initiées avec du méthotrexate tant que la grossesse n'est pas exclue et doivent être pleinement informées du risque grave pour le fœtus si vous tombez enceinte pendant le traitement.

Des mesures appropriées doivent être prises pour éviter la conception pendant le traitement par méthotrexate-pfizer. La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires reçoit du méthotrexate pendant et pendant au moins trois mois après le traitement chez les patients masculins et pendant et pendant au moins un cycle d'ovulation après le traitement chez les patientes.

Il a été rapporté que le méthotrexate affecte la fertilité, l'oligospermie et les troubles menstruels chez l'homme pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement.

Insuffisance rénale

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate pfizer.

Insuffisance hépatique

L'effet de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique du méthotrexate n'a pas été étudié. Le méthotrexate Pfizer est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique ou d'une autre maladie hépatique chronique. Les patients atteints d'obésité, de diabète, de fibrose hépatique ou de stéatohepatite présentent un risque accru de lésions hépatiques et de fibrose à la suite du méthotrexate et doivent être étroitement surveillés.

Symptome des Zentralnervensystems wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung mit Methotrexat Pfizer auftreten, die einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

zentrale nervensymptome wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung auftreten, Methotrexat Pfizer PEN hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Les effets indésirables les plus courants sont la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, la vascularite, l'irritation oculaire et la perte de libido / impuissance, les nausées et les douleurs abdominales. Bien que très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate pfizer se sont produites. D'autres ont signalé un malaise, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une résistance réduite à l'infection. En général, la fréquence et les effets secondaires graves des effets secondaires graves sont considérés comme dose-dépendants. Les effets secondaires, tels que rapportés pour les différents systèmes, sont les suivants:

Peau: Réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique.). Un œdème pulmonaire aigu a également été signalé après une utilisation orale et intrathécale. La fibrose pulmonaire est rare. Après des doses élevées, un syndrome consistant en une douleur pleuricienne et un épaississement pleural a été signalé.

Système nerveux central : Des maux de tête, une somnolence, une vision trouble, un trouble cognitif de l'aphasie, des sensations inhabituelles du crâne, une hémiparésie et des crampes peuvent s'être produits en relation avec des saignements ou des complications de la cathétérisme intra-artériel. L'administration intrathécale a été suivie de crampes, de parésie, du syndrome du guillain-barre et d'une augmentation de la pression du liquide céphalorachidien.

D'autres réactions liées ou à l'utilisation de pfisants au méthotrexate tels que pneumonite, changements métaboliques, précipitations du diabète, effets ostéoporotiques, changements anormaux des cellules tissulaires et même mort subite ont été rapportées.

Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés après un pfizer intraveineux au méthotrexate à fortes doses ou à faibles doses après un rayonnement crânien-spinal.

Maladie cardiaque: Pericardite, épanchement péricardique

Maladies de l'oreille: Acouphènes

Troubles oculaires: Conjonctivite

Infections et infestation: Infections opportunistes (parfois mortelles, par ex. septicémie mortelle) ont également été rapportés chez des patients recevant un traitement par méthotrexate-pfizer pour des maladies néoplasiques et non néoplasiques, la pneumonie à Pneumocystis carinii étant la plus courante. Les autres infections signalées comprennent la pneumonie, la noocardiose, l'histoplasmose, la cryptococcose, l'herpès zoster, l'herpès simplex, l'herpès simplex disséminé, l'hépatite et l'infection à cytomégalovirus, y compris la pneumonie cytomégalovrale.

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: Arthralgie / myalgie

Troubles psychiatriques: L'humeur a changé

Maladies vasculaires: Hypotension, événements thromboemboliques (par ex. thrombophlébite, embolie pulmonaire, thrombose artérielle, cérébrale, veineuse profonde ou rétinienne).

Effets secondaires après le pfizer intrathécal méthotrexate sont généralement divisés en trois groupes: aigu, subaigu et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique, qui se manifeste par des maux de tête, des douleurs au dos ou aux épaules, une raideur au cou et de la fièvre. La forme subaiguë peut inclure une parésie, généralement temporaire, une paraplégie, une parésie nerveuse et une dysfonction cérébelleuse. La forme chronique est la leucoencéphalopathie, qui se manifeste par l'irritabilité, la confusion, l'ataxie, la spasticité, les crampes occasionnelles, la démence, la somnolence, le coma et rarement dans la mort. Il est prouvé que l'utilisation combinée du crâne et du pfizer de méthotrexate intrathécal augmente l'incidence de la leucoencéphalopathie.

Des réactions supplémentaires liées ou à l'utilisation de pfizers au méthotrexate tels que l'ostéoporose, la morphologie anormale (généralement "mégaloblastique") des globules rouges, les précipitations de diabète, d'autres changements métaboliques et la mort subite ont été rapportés.

Un petit nombre de cas de nodulose accélérée ont été rapportés dans la littérature. Il n'est pas clair si le développement d'une nodulose accélérée pendant le traitement par le méthotrexate-pfizer est un effet secondaire du médicament ou fait partie de l'histoire naturelle de la maladie rhumatoïde.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par:

Royaume-Uni

Schéma de carton jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Les effets secondaires les plus graves du méthotrexate comprennent la suppression de la moelle osseuse, la toxicité pulmonaire, l'hépatotoxicité, la toxicité rénale, la neurotoxicité, les événements thromboemboliques, le choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets secondaires les plus courants (très courants) du méthotrexate comprennent les troubles gastro-intestinaux, par ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit et tests anormaux de la fonction hépatique, par ex. augmentation de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine, de la phosphatase alcaline. Les autres effets indésirables (fréquents) courants comprennent la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l'alvéolis / pneumonite interstitielle, qui sont souvent associés à l'éosinophilie, aux ulcères oraux, à la diarrhée, aux exanthèmes, à l'érythème et au prurit.

Liste tabulaire des effets secondaires

Les principaux effets secondaires sont la suppression du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les rubriques suivantes sont utilisées pour organiser les effets indésirables dans l'ordre de leur fréquence :

Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), inhabituel (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 - <1/1 000), très rare (<1/10. 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestation

Peu fréquent: pharyngite.

Rare: infection (incl. Réactivation des infections chroniques inactives), septicémie, conjonctivite.

néoplasie bénigne, maligne et non spécifiée (y compris les kystes et les polypes)

Très rare: des cas individuels de lymphome ont été signalés, qui dans certains cas ont diminué après l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n'a pas démontré que le traitement par le méthotrexate augmente l'incidence du lymphome.

Troubles du sang et du système lymphatique

Fréquent: leucopénie, anémie, thrombopénie.

Insolite: pancytopénie.

Très rare: agranulocytose, dépression sévère de la moelle osseuse.

Fréquence indéterminée: éosinophilie

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Insolite: précipitation du diabète sucré.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: dépression, confusion.

Rare: sautes d'humeur.

Troubles du système nerveux

Fréquent: maux de tête, fatigue, somnolence.

Insolite: étourdissements.

Très rare: douleur, asthénie musculaire ou paresthésie aux extrémités, changements de goût (goût métallique), crampes, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée: encéphalopathie / leucoencéphalopathie.

Troubles oculaires

Rare: problèmes de vision.

Très rare: problèmes de vision, rétinopathie.

Maladie cardiaque

Rare: péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Maladies vasculaires

Rare: hypotension, événements thromboemboliques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: pneumonie, alvéolis interstitiels / pneumonite souvent associée à l'éosinophilie. Les symptômes qui indiquent une lésion pulmonaire potentiellement grave (pneumonite interstitielle) sont: toux sèche et non productive, essoufflement et fièvre.

Rare: fibrose pulmonaire, Pneumocystis carinii Pneumonie, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleurs abdominales.

Fréquent: ulcères de la bouche, diarrhée.

Peu fréquent: ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare: gingivite.

Très rare: hématémèse, hématorrhée, mégacolon toxique.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: tests anormaux de la fonction hépatique (augmentation de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent: cirrhose, fibrose et dégénérescence grasse du foie, diminution de l'albumine sérique.

Rare: hépatite aiguë.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée, érythème, prurit.

Peu fréquent: photosensibilisation, perte de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare: pigmentation accrue, acné, pétéchies, ecchymose, vascularite allergique.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), augmentation des changements pigmentaires dans les ongles, paronychie aiguë, furonculose, téléangiectasie.

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Peu fréquent: arthralgie, myalgie, ostéoporose.

Rare: fracture de stress.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: inflammation et ulcération de la vessie, dysfonctionnement rénal, altération de la miction.

Rare: insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibre électrolytique.

Fréquence indéterminée: protéinurie.

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: inflammation et ulcération du vagin.

Très rare: perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, troubles menstruels, pertes vaginales.

Troubles et conditions générales du lieu d'administration

Rare: fièvre, troubles cicatrisants.

Fréquence indéterminée: asthénie.

L'occurrence et la gravité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'administration. Cependant, comme des effets secondaires graves peuvent également survenir à des doses plus faibles, il est essentiel que les patients soient régulièrement surveillés par le médecin à de courts intervalles.

L'utilisation sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules de légères réactions cutanées locales (telles que brûlure, érythème, gonflement, décoloration, démangeaisons, démangeaisons sévères, douleur) ont été observées, qui ont diminué pendant le traitement.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Les effets indésirables suivants sont expliqués dans d'autres sections de l'étiquette.

• Toxicité du système d'organes
• Toxicité embryo-fœtale
• Effets reproductifs
• Lymphome malin

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, les nausées et les douleurs abdominales. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés comprennent le malaise, la fatigue excessive, les frissons et la fièvre, les étourdissements et une résistance réduite à l'infection.

Expérience des études cliniques

Cette section résume les effets secondaires rapportés chez les sujets dans les essais cliniques avec le méthotrexate Pfizer, l'injection de méthotrexate et le méthotrexate oral. Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Polyarthrite rhumatoïde

Les cas approximatifs d'effets secondaires assignés au méthotrexate (soustrait de taux placebo de DH) dans 12 à 18 semaines d'études en double aveugle de patients (n = 128) atteints de polyarthrite rhumatoïde, avec des doses orales à faible dose (7,5 à 15 mg / semaine) les pulsméthotrexate ont été traités sont répertoriés ci-dessous. Presque tous ces patients ont reçu des anti-inflammatoires non stéroïdiens en même temps, et certains ont également pris de faibles doses de corticostéroïdes. L'histologie hépatique n'a pas été étudiée dans ces études à court terme.

Incidence supérieure à 10%: Augmentation des tests de la fonction hépatique 15%, nausées / vomissements 10%. Incidence 3% à 10%:

Stomatite, thrombocytopénie (nombre de plaquettes inférieur à 100 000 / mm³).

Incidence 1% à 3%: Éruption cutanée / prurit / dermatite, diarrhée, alopécie, leucopénie (WBC inférieur à 3000 / mm³), pancytopénie, étourdissements.

Deux autres études contrôlées chez des patients (n = 680) atteints de polyarthrite rhumatoïde à des doses orales de 7,5 mg à 15 mg / semaine ont montré une incidence de pneumonite interstitielle de 1%.

Les autres réactions moins courantes comprenaient une diminution de l'hématocrite, des maux de tête, des infections des voies respiratoires supérieures, de l'anorexie, de l'arthralgie, des douleurs thoraciques, de la toux, de la dysurie, des problèmes oculaires, de l'épistaxis, de la fièvre, des infections, de la transpiration, des acouphènes et des pertes vaginales.

Arthrite idiopathique juvénile polyarticulaire

Les cas approximatifs d'effets secondaires, rapporté chez les patients pédiatriques atteints de pJIA, traités avec des doses hebdomadaires de méthotrexate par voie orale (5 à 20 mg / m et # 38; sup2; / semaine ou 0,1 à 0,65 mg / kg / semaine) étaient les suivants (pratiquement tous les patients ont reçu des anti-inflammatoires non stéroïdiens en même temps, et certains ont également pris de faibles doses de corticostéroïdes): augmentation des tests de la fonction hépatique, 14%; réactions gastro-intestinales (e. G., nausées, vomissements, diarrhée), 11%; stomatite, 2%; Leucopénie, 2%; Maux de tête, 1,2%; Alopécie, 0,5%; Vertiges, 0,2%; et éruption cutanée, 0,2%. Bien qu'il y ait de l'expérience avec un dosage allant jusqu'à 30 mg / m² / semaine en PK, les données publiées pour des doses supérieures à 20 mg / m² / semaine sont trop limitées pour fournir des estimations fiables des effets secondaires.

Psoriasis

Il existe deux rapports de littérature (Roenigk, 1969 et Nyfors, 1978) qui décrivent de grandes séries (n = 204, 248) de patients atteints de psoriasis traités par le méthotrexate. Les doses variaient jusqu'à 25 mg par semaine et le traitement a été administré jusqu'à quatre ans. À l'exception de l'alopécie, de la sensibilité à la lumière et des «lésions cutanées brûlantes» (3% à 10% chacune), les effets secondaires de ces rapports étaient très similaires à ceux des études sur la polyarthrite rhumatoïde. Dans de rares cas, des érosions douloureuses de la plaque peuvent survenir (Pearce, HP et Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Autres effets secondaires

Les autres effets indésirables rapportés avec le méthotrexate chez les patients oncologiques, PR, PVA et psoriasis sont répertoriés ci-dessous par système d'organes.

Système digestif: gingivite, pharyngite, stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, hématémèse, melène, ulcères gastro-intestinaux et saignement, entérite, pancréatite.

Affections hématologiques et du système lymphatique: hématopoïèse supprimée, anémie, anémie aplasique, pancytopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, éosinophilie, lymphadénopathie et troubles lymphoprolifératifs (y compris réversibles). L'hypogammaglobulinémie a été rarement rapportée.

cardiovasculaire : Péricardite, épanchement péricardique, hypotension et événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite et embolie pulmonaire).

Système nerveux central : Maux de tête, somnolence, vision trouble, cécité temporaire, troubles de la parole, y compris dysarthrie et aphasie, hémiparésie, parésie et crampes, sont également survenus après l'administration de méthotrexate. Après de faibles doses, il a parfois été signalé des dysfonctionnements cognitifs subtils temporaires, des sautes d'humeur ou des sensations inhabituelles du crâne, une leucoencéphalopathie ou une encéphalopathie.

Affections hépatobiliaires: Hépatotoxicité, hépatite aiguë, fibrose et cirrhose chroniques, insuffisance hépatique, diminution de l'albumine sérique, augmentation des enzymes hépatiques.

Infection: des cas d'infections opportunistes parfois mortelles ont été signalés chez des patients recevant un traitement au méthotrexate pour des maladies néoplasiques et non néoplasiques. La pneumonie à Pneumocystis jiroveci était l'infection opportuniste la plus courante. Des cas d'infections, de pneumonie, d'infection à cytomégalovirus ont également été signalés, notamment une pneumonie à cytomégaloviraux, une septicémie, une septicémie mortelle, une noocardiose, une histoplasmose, une cryptococcose, un zona, une hépatite simplex et une dissémination de l'herpès simplex.

Système musculo-squelettique: Pause fatigue.

Ophtalmologie: Conjonctivite, changements visuels sévères en étiologie inconnue.

Système pulmonaire: une fibrose respiratoire, une insuffisance respiratoire, une alvéolis, des décès par pneumonie interstitielle ont été signalés et une maladie pulmonaire obstructive interstitielle chronique s'est parfois produite.

Peau: éruptions cutanées érythémateuses, démangeaisons, urticaire, sensibilité à la lumière, changements de pigments, alopécie, ecchymose, téléangiectasie, acné, furonculose, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, ulcères cutanés et derme exfoliatif.

Système urogénital : néphropathie ou insuffisance rénale sévère, azotémie, cystite, hématurie, protéinurie; oogenèse ou spermatogenèse défectueuse, oligospermie temporaire, troubles menstruels, pertes vaginales et gynécomastie; Infertilité, avortement, mort fœtale, défauts fœtaux.

Autres réactions plus rares liées à ou à l'utilisation du méthotrexate telles que la nodulose, la vascularite, l'arthralgie / myalgie, la perte de libido / impuissance, le diabète, l'ostéoporose, la mort subite, le lymphome, y compris le lymphome réversible, le syndrome de lyse tumorale, la nécrose des tissus mous et ostéonécrose. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

Des cas de surdosage, parfois mortels, dus à une prise quotidienne incorrecte au lieu du méthotrexate oral hebdomadaire Pfizer ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.

Le folinate de calcium (leucovorine de calcium) est un moyen efficace de neutraliser les effets toxiques immédiats du pfizer de méthotrexate sur le système hématopoïétique. Il peut être administré par voie orale, intramusculaire ou par injection ou perfusion intraveineuse de bolus. Lorsque de fortes doses ou des surdoses sont administrées, le folinate de calcium peut être administré par perfusion intraveineuse à des doses allant jusqu'à 75 mg en 12 heures, suivi de 12 mg par voie intramusculaire toutes les 6 heures pendant 4 doses. Si des doses moyennes de méthotrexate Pfizer semblent avoir un effet indésirable, 6 à 12 mg de folinate de calcium peuvent être administrés par voie intramusculaire toutes les 6 heures pendant 4 doses. En général, en cas de surdosage, la dose de folinate de calcium doit être égale ou supérieure à la dose offensive de méthotrexate pfizer et administrée dès que possible. de préférence a continué dans la première heure et la posologie jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate pfizer soient inférieurs à 10_-7M couché..

D'autres thérapies de soutien telles que les transfusions sanguines et les dialyseurs rénaux peuvent être nécessaires. Avec un surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation dans l'urine peuvent être nécessaires pour empêcher le méthotrexate pfizer et / ou ses métabolites de précipiter dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont montré que vous améliorez l'élimination du méthotrexate-pfizer. Une clairance efficace du méthotrexate pfizer a été rapportée dans l'hémodialyse aiguë et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

a) Symptômes d'une surdose

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

b) Mesures de traitement en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets secondaires toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose offensive de méthotrexate doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans l'heure et la dose doit se poursuivre jusqu'à des taux sériques de méthotrexate inférieurs à 10_-7 mol / l.

En cas de surdosage massif, l'hydratation et l'alcalinisation des voies urinaires peuvent être nécessaires pour empêcher le méthotrexate et / ou ses métabolites de précipiter dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont montré que vous améliorez l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée dans l'hémodialyse aiguë et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

La leucovorine est indiquée pour réduire la toxicité et contrer les effets des surdoses de méthotrexate administrées accidentellement. L'administration de leucovorine devrait commencer dès que possible. À mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et les rejets de leucovorine augmente, l'efficacité de la leucovorine dans la lutte contre la toxicité diminue. La surveillance de la concentration sérique d'éthotrexate est essentielle pour déterminer la dose et la durée optimales du traitement par la leucovorine.

Avec un surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation dans l'urine peuvent être nécessaires pour empêcher le méthotrexate et / ou ses métabolites de précipiter dans les tubules rénaux. En général, il a été démontré que ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Cependant, une clairance efficace du méthotrexate dans l'hémodialyse aiguë et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut flux a été signalée (Wall, SM et al: Am J, Dis 28 (6): 846-854, 1996).

Un surdosage intrathécal accidentel peut nécessiter un soutien systémique intensif, de la leucovorine systémique à forte dose, une diurèse alcaline et un lique-drainage rapide et une perfusion fombaire ventriculaire. L'expérience post-commercialisation a généralement une surdose de méthotrexate avec administration orale et intrathécale, bien qu'un surdosage intraveineux et intramusculaire ait également été signalé.

Les rapports de surdosage oral indiquent souvent une administration quotidienne accidentelle au lieu d'une semaine (doses uniques ou partielles). Les symptômes fréquemment rapportés après une surdose orale comprennent les symptômes et signes rapportés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales. Par exemple leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, suppression de la moelle osseuse, mucite, stomatite, ulcération orale, nausées, vomissements, ulcération gastro-intestinale, saignement gastro-intestinal. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé.

Il y a eu des rapports de décès après une surdose. Des événements tels que septicémie ou choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont également été rapportés dans ces cas.

Les symptômes d'un surdosage intrathécal sont généralement des symptômes du système nerveux central (SNC), notamment des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions ou des crampes et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des cas de décès ont été signalés après une surdose intrathécale. Dans ces cas, une fracture cérébelleuse associée à une pression intracrânienne accrue et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées.

Des rapports de cas de traitement par carboxypeptidase G2 intraveineuse et intrathécale sont publiés pour accélérer la clairance du méthotrexate en cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique: Autres immunosuppresseurs, code ATC: L04AX03

Le méthotrexate Pfizer est un antimétabolite qui agit principalement par inhibition compétitive de l'enzyme, la dihydrofolate réductase. Dans le processus de synthèse d'ADN et de réplication cellulaire, l'acide folique doit être réduit en acide tétrahydrofolique par cette enzyme, et l'inhibition par le méthotrexate pfizer perturbe la reproduction des cellules tissulaires. Les tissus proliférants actifs tels que les cellules malignes sont généralement plus sensibles à cet effet du pfizer au méthotrexate. Il inhibe également la synthèse des anticorps.

Le méthotrexate Pfizer a également une activité immunosuppressive, parfois à la suite d'une inhibition de la reproduction des lymphocytes. Les mécanismes d'action dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde du médicament ne sont pas connus, bien que les mécanismes proposés contiennent un effet immunosuppresseur et / ou anti-inflammatoire.

Classe pharmacothérapeutique: analogues de l'acide folique

Code ATC: L01BA01

Médecine antirhumatismale pour traiter les maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et les formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire pour le traitement de la maladie de Crohn.

Mécanisme d'action

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit en inhibant de manière compétitive l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse d'ADN. Il n'a pas encore été précisé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, arthrite psoriasique, la polyarthrite chronique et la maladie de Crohn sont dues à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les zones enflammées contribue à ces effets.

Les directives cliniques internationales reflètent l'utilisation du méthotrexate comme deuxième choix pour les patients atteints de la maladie de Crohn qui sont intolérants ou qui ne répondent pas aux agents immunomodulateurs de la première ligne tels que l'azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Les événements indésirables observés dans les études avec le méthotrexate dans la maladie de Crohn à des doses cumulées n'ont montré aucun autre profil de sécurité du méthotrexate que le profil déjà connu. Par conséquent, des précautions similaires doivent être prises lors de l'utilisation du méthotrexate pour traiter la maladie de Crohn comme avec d'autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate.

Deux rapports décrivent le in vitro L'inhibition du méthotrexate de l'absorption des précurseurs de l'ADN par les cellules mononucléaires stimulées, et une autre décrit la correction partielle de l'hyporéactivité et la production d'IL-2 supprimée des cellules laitières par le méthotrexate dans la polyarthrite animale par le méthotrexate. Cependant, d'autres laboratoires n'ont pas été en mesure de démontrer des effets similaires. La clarification de l'effet du méthotrexate sur l'immunactivité et sa relation avec l'immunopathogenèse rhumatoïde attend de nouvelles études.

Avec le psoriasis, le taux de production de cellules épithéliales dans la peau est considérablement augmenté par rapport à la peau normale. Cette différence de taux de prolifération est la base de l'utilisation du méthotrexate pour contrôler le processus psoriatique.

Le méthotrexate à haute dose suivi du sauvetage par la leucovorine est utilisé dans le cadre du traitement des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique. La justification initiale du traitement au méthotrexate à haute dose était basée sur le concept de sauvetage sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Des résultats récents suggèrent que le méthotrexate à haute dose peut également surmonter la résistance au méthotrexate causée par un transport actif altéré, une affinité réduite de la réductase d'acide dihydrofolique pour le méthotrexate, une augmentation de la réductase d'acide dihydrofolique due à la génamplification ou une polyglutamation réduite du méthotrexate. Le mécanisme d'action réel est inconnu.

À des doses de 0,1 mg (méthotrexate pfizer) par kg, le méthotrexate pfizer est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal; des doses orales plus importantes peuvent être complètement absorbées. Les concentrations sériques maximales sont atteintes dans les 0,5 à 2 heures suivant I.V. / I.M. ou administration intraartérielle. Les concentrations sériques après administration orale de méthotrexate pfizer peuvent être légèrement inférieures à celles après injection intraveineuse.

Methotrexat Pfizer est activement transporté via les membranes cellulaires. Le médicament est largement distribué dans les tissus corporels présentant les concentrations les plus élevées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Le méthotrexate Pfizer est conservé dans les reins pendant plusieurs semaines et dans le foie pendant des mois. Des concentrations sériques persistantes et une accumulation de tissus peuvent résulter de doses quotidiennes répétées. Methotrexat Pfizer traverse la barrière du placenta et est distribué dans le lait maternel. Environ 50% du médicament dans le sang est lié aux protéines sériques.

Dans une étude, le méthotrexate Pfizer avait une demi-vie sérique de 2 à 4 heures après l'administration de I. M. Après des doses orales de 0,06 mg / kg ou plus, le médicament avait une demi-vie sérique de 2 à 4 heures, mais il a été signalé que la demi-vie sérique était augmentée à 8 à 10 heures lorsque des doses orales de 0,037 mg / kg ont été administrés .

Le méthotrexate Pfizer ne semble pas être métabolisé de manière significative. Le médicament est excrété principalement par les reins via la filtration glomérulaire et le transport actif. De petites quantités sont excrétées dans les fèces, probablement sur la bile. Methotrexat Pfizer a un modèle d'excrétion en deux phases. Si le méthotrexate - l'excrétion de Pfizer est altérée, l'accumulation se produit plus rapidement chez les patients atteints d'insuffisance rénale. De plus, l'administration simultanée d'autres acides organiques faibles tels que les salicylates peut supprimer la clairance du méthotrexate-pfizer.

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Avec une administration à faible dose (dosages compris entre 7,5 mg / mÂ2 et 80 mg / mÂ2 de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d'env. 70%, mais des écarts interindividuels et intra-individuels importants sont possibles (25 - 100%). Les concentrations sériques maximales sont atteintes après 1 à 2 heures.

La biodisponibilité de l'injection sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire est comparable et presque 100%.

Distribution

Environ 50% de méthotrexate est lié aux protéines sériques. Lorsqu'elles sont distribuées dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates peuvent être trouvées, en particulier dans le foie, les reins et la rate, qui peuvent être conservés pendant des semaines ou des mois. Lorsqu'il est administré à petites doses, le méthotrexate pénètre dans le liquide céphalorachidien en quantités minimales. La demi-vie du terminal est en moyenne de 6 à 7 heures et présente des écarts importants (3 à 17 heures). La demi-vie peut être étendue à 4 fois la longueur normale chez les patients qui ont une troisième salle de distribution (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ. 10% de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée par voie intrahépatique. Le métabolite principal est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L'excrétion se déroule principalement sous forme inchangée, principalement rénale via la filtration glomérulaire et la sécrétion active dans le tubule proximal.

Environ. 5-20% de méthotrexate et 1 - 5% de 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés comme la bile. Il y a une circulation entérohépatique prononcée.

L'élimination est significativement retardée dans la dysfonction rénale. Une élimination altérée en ce qui concerne la dysfonction hépatique n'est pas connue.

>

L'absorption orale semble dépendre de la dose chez l'adulte. Les taux sériques les plus élevés sont atteints en une à deux heures. À des doses de 30 mg / m² ou moins, le méthotrexate est généralement bien absorbé avec une biodisponibilité moyenne d'environ 60%. L'absorption de doses supérieures à 80 mg / m² est significativement plus faible, peut-être en raison d'un effet de saturation.

Dans une étude de biodisponibilité relative chez des volontaires sains, l'exposition systémique au méthotrexate (ASC) du méthotrexate pfizer à des doses de 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg et 30 mg était supérieure à celle du méthotrexate oral, qui était dans le même doses de 35%, 49%, 51% ou. Dans une étude de biodisponibilité relative chez des patients atteints de psoriasis, l'exposition systémique (ASC) du méthotrexate par le méthotrexate pfizer à une dose de 30 mg était similaire à celle du méthotrexate administré par voie intramusculaire à la même dose.

L'absorption orale de méthotrexate semble également dépendre de la dose chez les patients pédiatriques leucémiques et il a été signalé qu'elle varie considérablement (23% à 95%). Une différence de vingt fois entre les valeurs maximales les plus élevées et les plus faibles (Cmax: 0,11 à 2,3 micromolaire après une dose de 20 mg / m²) a été rapportée.

Une variabilité interindividuelle significative a également été trouvée en termes de concentration maximale (Tmax: 0,67 à 4 heures après une dose de 15 mg / m²) et de proportion de la dose absorbée. L'absorption de doses supérieures à 40 mg / m² aurait été significativement inférieure à celle de doses plus faibles. Il a été démontré que les aliments retardent l'absorption et réduisent la concentration maximale.

Le méthotrexate est généralement complètement absorbé par les voies d'injection parentérale. Après injection intramusculaire, des concentrations maximales se produisent dans le sérum en 30 à 60 minutes.

Comme pour les patients pédiatriques leucémiques, une large gamme de variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques de méthotrexate a été rapportée chez des patients pédiatriques atteints de JIA. Après administration orale de méthotrexate à des doses de 6,4 à 11,2 mg / m² / semaine chez des patients pédiatriques atteints de fraude à la JIA, la concentration sérique moyenne était de 0,59 micromolaire (Zone, 0,03 à 1,40) après 1 heure, 0,44 micromolaire (Zone, 0,01 à 1,00) après 2 heures et 0,29 micromolaire (Zone, 0,06 à 0,58) après 3 heures.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0,18 L / kg (18% du poids corporel) et le volume de distribution régulier est d'environ 0,4 à 0,8 L / kg (40 à 80% du poids corporel). Methotrexat est en concurrence avec des folates réduits pour le transport actif via des membranes cellulaires en utilisant un seul processus de transport actif médié par un transporteur. À des concentrations sériques de plus de 100 micromolaires, la diffusion passive devient une voie principale à travers laquelle des concentrations intracellulaires efficaces peuvent être atteintes. Le méthotrexate dans le sérum est lié à environ 50% aux protéines. Des études de laboratoire montrent qu'il peut être déplacé de l'albumine plasmatique par divers composés tels que les sulfonamides, les salicylates, les tétracyclines, le chloramphénicol et la phénytoïne.

Le méthotrexate ne pénètre pas dans la barrière hémato-liquide en quantités thérapeutiques lorsqu'il est administré par voie orale ou parentérale. Des concentrations élevées du médicament peuvent être atteintes par administration intrathécale d'autres formes parentérales de méthotrexate.

Chez le chien, les concentrations de liquide synovial après administration orale étaient plus élevées dans les articulations enflammées que dans les articulations non enflammées. Bien que les salicylates n'aient pas interféré avec cette pénétration, le traitement précédent à la prednisone a réduit la pénétration dans les articulations enflammées au niveau des articulations normales.

Métabolisme

Après absorption, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire sous des formes polyglutamisées, qui peuvent être reconverties en méthotrexate par les enzymes hydrolases. Ces polyglutamates agissent comme des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase et de la thymidylate synthétase. De petites quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent rester longtemps dans le tissu. La rétention et les effets médicamenteux prolongés de ces métabolites actifs varient entre les différentes cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité de métabolisme en 7-hydroxyméthotrexate peut se produire à des doses couramment prescrites. L'accumulation de ce métabolite peut devenir significative aux fortes doses de sarcome ostéogénique. La solubilité aqueuse du 7-hydroxyméthotrexate est 3 à 5 fois inférieure au composé de départ. Après administration orale, le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale.

Demi-vie

La demi-vie terminale rapportée pour le méthotrexate est d'environ trois à dix heures pour les patients recevant un traitement pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde ou un traitement antiéoplasique à faible dose (moins de 30 mg / m²). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est de huit à 15 heures.

Chez les patients pédiatriques qui reçoivent du méthotrexate dans la leucémie lymphoïde aiguë (6,3 à 30 mg / m²) ou dans la JIA (3,75 à 26,2 mg / m²), la demi-vie terminale se situerait entre 0,7 et 5,8 heures ou.

Élimination

L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination et dépend de la posologie et de la voie d'administration. Avec l'administration IV, 80% à 90% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine dans les 24 heures. L'excrétion biliaire est limitée à 10% ou moins de la dose administrée. Une recirculation entérohépatique du méthotrexate a été suggérée.

L'excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire a été observée chez les patients atteints de psoriasis en raison de la saturation de la réabsorption tubulaire rénale à des doses comprises entre 7, 5 et 30 mg. Une altération de la fonction rénale et l'utilisation simultanée de médicaments tels que des acides organiques faibles, qui sont également soumis à une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement le taux de méthotrexate sérique.

Une excellente corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance endogène de la créatinine a été rapportée.

Les taux de clairance du méthotrexate varient considérablement et sont généralement réduits à des doses plus élevées. La clairance des médicaments retardés a été identifiée comme l'un des principaux facteurs de méthotrexattoxicité. Il a été postulé que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépend de la durée d'exposition au médicament plutôt que du niveau maximal atteint. Si un patient a retardé l'excrétion du médicament en raison d'une insuffisance rénale, d'un épanchement de tiers ou d'autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent rester augmentées sur une plus longue période.

Si d'autres formes de méthotrexate parentéral sont administrées pendant la chimiothérapie anticancéreuse, le potentiel de toxicité est réduit par des thérapies à forte dose ou une excrétion retardée par l'administration de leucovorine calcique pendant la phase finale de séparation plasmatique du méthotrexate.

La surveillance pharmacocinétique des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à identifier les patients à haut risque de toxicité du méthotrexate et à corriger l'ajustement de la dose de leucovorine.

Sans objet

Les études chez l'animal montrent que le méthotrexate affecte la fertilité, est embryonnaire et fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro Étant donné que les études de cancérogénicité conventionnelles n'ont pas été réalisées et que les données des études de toxicité chronique chez les rongeurs sont incohérentes, le méthotrexate est pris en compte. ne peut pas être classé vu en termes de cancérogénicité pour l'homme.

Sans objet

en l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Le type de manutention et d'élimination doit répondre aux exigences locales. Les agents de santé enceintes ne doivent pas traiter et / ou administrer le méthotrexate Pfizer PEN

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou la muqueuse. En cas de contamination, la zone affectée doit être rincée avec beaucoup d'eau immédiatement.

Pour usage unique uniquement.

Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions pour usage sous-cutané

Les zones d'injection les plus adaptées sont:

- cuisses ,

- Ventre sauf autour du nombril.

1. Nettoyez la zone autour du site d'injection sélectionné (par ex. avec l'oreiller d'alcool fermé).

2e. Tirez le capuchon tout droit.

3e. Construisez un pli cutané en serrant soigneusement la zone au site d'injection.

4e. La ride doit être pincée jusqu'à ce que le méthotrexate-pfizer-STIFT soit retiré de la peau après l'injection.

5. Poussez fermement le PEN Pfizer Methotrexate dans la peau à un angle de 90 degrés pour déverrouiller le bouton. Appuyez ensuite sur le bouton (un clic indique le début de l'injection).

6. NE PAS retirer le PEN Pfizer méthotrexate de la peau avant la fin de l'injection pour éviter une injection incomplète. Cela peut prendre jusqu'à 5 secondes.

7. Retirez le PEN Pfizer méthotrexate de la peau à un angle égal de 90 degrés.

8e. Le bouclier protecteur se déplace automatiquement sur l'aiguille et est ensuite verrouillé.