Metalcaptase

La métalcaptase est indiquée dans le traitement de la maladie de Wilson, de la cystinurie, et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active sévère qui n'ont pas répondu à une étude adéquate du traitement conventionnel. Les preuves disponibles suggèrent que la métalcaptase n'a pas de valeur dans la spondylarthrite ankylosante.

Maladie de Wilson

La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) survient chez les personnes qui ont hérité d'un défaut récessif autosomique qui conduit à une accumulation de cuivre qui dépasse de loin le besoin de métabolisme. L'excès de cuivre se dépose dans plusieurs organes et tissus et produit finalement des effets pathologiques principalement dans le foie, où les dommages évoluent vers une cirrhose post-nécrotique, et dans le cerveau, où la dégénérescence est répandue. Le cuivre est également déposé sous forme d'anneaux Kayser-Fleischer caractéristiques, asymptomatiques, brun doré dans les cornées de tous les patients présentant des symptômes cérébraux et de certains patients qui sont soit asymptomatiques, soit ne présentent que des symptômes hépatiques.

Deux types de patients nécessitent un traitement pour la maladie de Wilson: (1) symptomatique et (2) asymptomatique, qui devrait se développer à l'avenir si le patient n'est pas traité.

Le diagnostic peut être confirmé si des antécédents médicaux ou un examen physique en famille ou individuel sont suspectés, si la protéine plasmatique-cuivre céruloplasmine ** est présente <20 mg / dL et soit une détermination quantitative dans une biopsie hépatique montre une concentration inhabituellement élevée de cuivre ( > 250 mcg / g de poids sec) ou des bagues Kayser-Fleischer sont présentes.

le traitement a deux objectifs:

• minimiser l'absorption du cuivre des aliments;
• promouvoir l'excrétion et l'éducation complexe (désintoxication de D. H.) du cuivre tissulaire en excès.

Le premier objectif est atteint grâce à une alimentation quotidienne qui ne contient pas plus d'un ou deux milligrammes de cuivre. Un tel régime devrait exclure principalement le chocolat, les noix, les crustacés, les champignons, le foie, la mélasse, le brocoli ainsi que les céréales enrichies en cuivre et les compléments alimentaires et consister autant que possible en aliments à faible teneur en cuivre. De l'eau distillée ou déminéralisée doit être utilisée si l'eau potable du patient contient plus de 0,1 mg de cuivre par litre.

Un ancien chélate de cuivre est utilisé pour la deuxième cible.

Chez les patients symptomatiques, ce traitement conduit généralement à une amélioration neurologique significative, à une décoloration des anneaux Kayser-Fleischer et à une amélioration progressive de la dysfonction hépatique et des troubles mentaux.

L'expérience clinique à ce jour suggère que la vie avec le régime ci-dessus sera prolongée.

Il ne peut y avoir d'amélioration notable pendant un à trois mois. Parfois, les symptômes neurologiques s'aggravent au début du traitement par la métalcaptase. Néanmoins, le médicament ne doit pas être retiré. Une interruption temporaire présente un risque accru de développer une réaction de sensibilité au redémarrage du traitement, bien que cela puisse conduire à une amélioration clinique des symptômes neurologiques (voir AVERTISSEMENTS). Si les symptômes et signes neurologiques s'aggravent pendant un mois après le début du traitement par Metalcaptase, plusieurs cycles de traitement courts avec le 2,3-dimercaprol (BAL) peuvent être envisagés tout en continuant la métalcaptase.

Le traitement des patients asymptomatiques dure depuis plus de trente ans. Les symptômes et les signes de la maladie semblent être évités indéfiniment si le traitement quotidien par la métalcaptase se poursuit.

Cystinurie

La cystinurie se caractérise par une excrétion excessive des acides aminés à deux bases arginine, lysine, ornithine et cystine ainsi que le disulfure mixte de cystéine et d'homocystéine dans l'urine. Le défaut métabolique qui conduit à la cystinurie est hérité autosomique, récessif. Le métabolisme des acides aminés concernés est influencé par au moins deux facteurs anormaux: (1) absorption gastro-intestinale défectueuse et (2) insuffisance rénale tubulaire.

L'arginine, la lysine, l'ornithine et la cystéine sont des substances solubles qui peuvent être facilement excrétées. Il n'y a pas de pathologie évidente associée à votre excrétion en quantités excessives.

Cependant, la cystine est si facilement soluble dans la plage habituelle de la valeur du pH urinaire qu'elle n'est pas facilement excrétée et cristallise et forme ainsi des pierres dans les voies urinaires. La formation de pierres est la seule pathologie connue en cystinurie.

La production quotidienne normale de cystine est de 40 à 80 mg. Avec la cystinurie, les performances sont considérablement augmentées et peuvent dépasser 1 g / jour. À 500 à 600 mg / jour, la formation de pierres est presque sûre. S'il est supérieur à 300 mg / jour, le traitement est indiqué.

Le traitement conventionnel vise à maintenir la cystine suffisamment diluée dans l'urine pour empêcher la formation de pierre, à garder l'urine suffisamment alcaline pour dissoudre autant de cystine que possible et à produire de la cystine par un régime pauvre en méthionine (le principal précurseur de la cystine dans l'aliment) ). Les patients doivent boire suffisamment de liquides pour maintenir le poids spécifique de l'urine en dessous de 1 010, prendre suffisamment d'alcali pour maintenir le pH de l'urine à 7,5 à 8 et suivre un régime pauvre en méthionine. Ce régime n'est pas recommandé chez les enfants adolescents et est susceptible d'être contre-indiqué pendant la grossesse en raison de sa faible teneur en protéines (voir PRÉCAUTIONS).

Si ces mesures ne sont pas suffisantes pour contrôler la formation récurrente de pierres, la métalcaptase peut être utilisée comme thérapie supplémentaire, et si les patients refusent de suivre un traitement conventionnel, la métalcaptase peut être un remplacement utile. Il est capable de maintenir l'excrétion de cystine à des niveaux presque normaux, ce qui entrave la formation de pierres et les conséquences graves de la pyélonéphrite et de l'insuffisance rénale que certains patients développent.

Bartter et ses collègues représentent le processus par lequel la pénicillamine interagit avec la cystine pour former de la cystéine pénicillamine - disulfure mixte comme:

CSSC = Cystin
CS '= cystéine déprotonée
PSSP = disulfure de pénicillamine
PS '= pénicillamine sulfhydryl déprotonée
CSSP = pénicillamine cystéine mélangé disulfure

Dans ce processus, on pense que la forme déprotonée de pénicillamine, PS ', est le facteur actif de l'échange de disulfures.

Polyarthrite rhumatoïde

Étant donné que la métalcaptase peut provoquer des effets secondaires graves, son utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde doit être limitée aux patients qui ont une maladie grave et active et ne répondent pas à un traitement conventionnel adéquat. Même dans ce cas, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement pesé. D'autres mesures telles que le repos, la physiothérapie, les salicylates et les corticostéroïdes doivent être utilisées en association avec la métalcaptase lorsque cela est indiqué (voir PRÉCAUTIONS).

Chez tous les patients recevant de la pénicillamine, il est important que la métalcaptase soit administrée au moins une heure avant les repas ou deux heures après les repas et au moins une heure en dehors des autres médicaments, aliments ou lait à jeun. Étant donné que la pénicillamine augmente le besoin de pyridoxine, les patients peuvent avoir besoin d'un supplément quotidien à la pyridoxine (voir PRÉCAUTIONS).

Maladie de Wilson

La posologie optimale peut être déterminée en mesurant l'excrétion de cuivre dans l'urine et en déterminant le cuivre libre dans le sérum. L'urine doit être collectée dans de la verrerie sans cuivre et analysée quantitativement pour le cuivre avant et peu de temps après le début du traitement par la métalcaptase.

La détermination de l'excrétion de cuivre sur 24 heures dans l'urine est de la plus grande valeur au cours de la première semaine de traitement par la pénicillamine. En l'absence de réaction médicamenteuse, une dose comprise entre 0,75 et 1,5 g, ce qui conduit à une cupriurèse initiale de 24 heures supérieure à 2 mg, devrait être poursuivi pendant environ trois mois, la méthode la plus fiable de surveillance du traitement de maintenance étant la détermination du cuivre libre dans le sérum est. Cela correspond à la différence entre le cuivre total déterminé quantitativement et le cuivre céruloplasmine. Les patients correctement traités ont généralement moins de 10 mcg de sérum cuivre / dL libre. Il est rarement nécessaire de dépasser une posologie de 2 g / jour. Si le patient ne peut tolérer un traitement par la métalcaptase, un traitement alternatif est le chlorhydrate de trientine.

Chez les patients qui ne peuvent pas tolérer initialement plus de 1 g / jour, la dose est initiée à 250 mg / jour et progressivement augmentée à la quantité requise, ce qui contrôle mieux l'efficacité du médicament et réduit la fréquence des effets secondaires.

Cystinurie

Il est recommandé d'utiliser la métalcaptase avec une thérapie conventionnelle. En réduisant la stine urinaire, elle réduit la cristallurie et la formation de pierres. Dans certains cas, il a été signalé que la taille des pierres déjà formées diminue et se dissout même.

La posologie habituelle de métalcaptase dans le traitement de la cystinurie est de 2 g / jour pour les adultes avec une plage de 1 à 4 g / jour. Pour les patients pédiatriques, la posologie peut être basée sur 30 mg / kg / jour. La quantité quotidienne totale doit être divisée en quatre doses. Si quatre doses identiques ne sont pas possibles, donnez la plus grande portion avant de vous coucher. Si les effets secondaires nécessitent une réduction de la dose, il est important de conserver la dose avant le coucher.

L'initiation de la dose de 250 mg / jour et l'augmentation progressive de la quantité requise donnent un contrôle plus précis des effets du médicament et peuvent aider à réduire les effets secondaires qui se produisent.

En plus de prendre de la métalcaptase, les patients doivent boire beaucoup. Il est particulièrement important de boire une pinte de liquide et une autre pinte une fois la nuit avant le coucher lorsque l'urine est plus concentrée et acide que pendant la journée. Plus l'apport hydrique est important, plus la posologie requise de métalcaptase est faible.

La posologie doit être individualisée à une quantité qui limite l'excrétion de cystine à 100-200 mg / jour chez les patients sans antécédents de pierres et en dessous de 100 mg / jour chez les patients présentant une formation et / ou une douleur de pierre. Lors de la détermination de la posologie, le défaut tubulaire inhérent, la taille, l'âge et le taux de croissance du patient ainsi que son alimentation et son apport en eau doivent être pris en compte.

Le test standard du cyanure de nitroprusside a été signalé comme une mesure qualitative de la dose efficace comme utile: et poignard; ajouter 2 ml de cyanure de sodium à 5% fraîchement préparé à 5 ml d'une aliquote de 24 heures d'urine sans protéines et laisser reposer dix minutes. Ajouter 5 gouttes de nitroprusside de sodium à 5% fraîchement préparé et mélanger. Cystin fera le mélange magenta. Si le résultat est négatif, on peut supposer que l'excrétion de cystine est inférieure à 100 mg / g de créatinine.

Bien que la pénicillamine soit rarement excrétée sous forme inchangée, elle fera également le mélange de magenta. S'il est question de la substance causée par la réaction, un test de chlorure de fer peut être effectué pour dissiper les doutes: 3% de chlorure de fer tombent dans l'urine. La pénicillamine rendra l'urine bleue immédiatement et rapidement. Cystin ne change pas d'apparence.

Polyarthrite rhumatoïde

La principale règle de traitement par la métalcaptase pour la polyarthrite rhumatoïde est la patience. L'apparition de la réponse thérapeutique est généralement retardée. Deux ou trois mois peuvent être nécessaires avant de trouver les premiers signes de réponse clinique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Si le traitement par la métalcaptase a été interrompu pour des effets secondaires ou d'autres raisons, le médicament doit être soigneusement réintroduit en commençant par une dose plus faible et en l'augmentant lentement.

Première thérapie

Le schéma posologique actuellement recommandé pour la polyarthrite rhumatoïde commence par une dose unique quotidienne de 125 mg ou 250 mg, qui est ensuite augmentée de 125 mg ou 250 mg / jour tous les un à trois mois, comme c'est le cas et indique la tolérabilité du patient. Si les symptômes sont remis en service de manière satisfaisante, la dose associée à la rémission doit se poursuivre (voir Thérapie d'entretien). Si après deux à trois mois de traitement avec des doses de 500 à 750 mg / jour il n'y a pas d'amélioration et aucun signe de toxicité potentiellement grave, des augmentations de 250 mg / jour peuvent être poursuivies tous les deux à trois mois jusqu'à ce qu'une rémission satisfaisante se produise ( voir Thérapie d'entretien) ou des signes de toxicité (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS). Si après trois à quatre mois de traitement avec 1000 à 1500 mg de pénicillamine / jour il n'y a pas d'amélioration notable, on peut supposer que le patient ne répond pas et que la métalcaptase doit être arrêtée.

Thérapie d'entretien

La dose d'entretien de métalcaptase doit être individualisée et peut être ajustée pendant le traitement. De nombreux patients répondent de manière satisfaisante à une dose comprise entre 500 et 750 mg / jour. Certains en ont moins besoin.

Les changements dans les doses d'entretien peuvent ne pas être cliniquement reflétés dans le taux de sédimentation des érythrocytes deux à trois mois après chaque ajustement de la dose.

Certains patients ont alors besoin d'une augmentation de la dose d'entretien pour obtenir une suppression maximale de la maladie. Chez les patients qui répondent mais qui ont une suppression incomplète de leur maladie après les six à neuf premiers mois de traitement, la dose quotidienne de métalcaptase peut être augmentée de 125 mg ou 250 mg / jour à des intervalles de trois mois. Dans la pratique actuelle, il est inhabituel d'utiliser une posologie supérieure à 1 g / jour, mais parfois jusqu'à 1,5 g / jour était nécessaire.

Gestion des exacerbations

Pendant le traitement, certains patients peuvent présenter une aggravation de l'activité de la maladie après une bonne réponse initiale. Ceux-ci peuvent se restreindre et disparaître dans les douze semaines. Ils sont généralement contrôlés par l'ajout de anti-inflammatoires non stéroïdiens, et ce n'est que si le patient a montré un véritable phénomène "d'évasion" (comme l'indique l'échec de la fusée à disparaître pendant cette période) qu'une augmentation de la dose d'entretien devrait normalement être pris en considération .

Chez les patients rhumatoïdes, la polyarthralgie migratrice est extrêmement difficile à distinguer de l'aggravation de la polyarthrite rhumatoïde due à la pénicillamine. Un arrêt ou une réduction significative de la posologie de la métalcaptase pendant plusieurs semaines maximum détermine généralement lequel de ces processus est responsable de l'arthralgie.

Durée de la thérapie

La durée optimale du traitement par la métalcaptase pour la polyarthrite rhumatoïde n'a pas été déterminée. Si le patient est en rémission depuis six mois ou plus, une réduction progressive de la dose de décréments de 125 mg ou 250 mg / jour peut être tentée à des intervalles d'environ trois mois.

Accompagner la pharmacothérapie

La métalcaptase ne doit pas être utilisée chez les patients recevant une thérapie à l'or, du paludisme ou des médicaments cytotoxiques, de l'oxyphénbutazone ou de la phénylbutazone (voir PRÉCAUTIONS). D'autres mesures telles que les salicylates, d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les corticostéroïdes systémiques peuvent être poursuivies lorsque la pénicillamine est introduite. Après le début de l'amélioration, les analgésiques et les anti-inflammatoires peuvent être lentement arrêtés si les symptômes le permettent. Le sevrage des stéroïdes doit être effectué progressivement et de nombreux mois de traitement par la métalcaptase peuvent être nécessaires avant que les stéroïdes puissent être complètement éliminés.

Fréquence de dosage

Sur la base de l'expérience clinique, des doses allant jusqu'à 500 mg / jour peuvent être administrées en une seule dose quotidienne. Des doses de plus de 500 mg / jour doivent être administrées en doses fractionnées.

À l'exception du traitement de la maladie de Wilson ou de certains patients atteints de cystinurie, l'utilisation de la pénicillamine pendant la grossesse est contre-indiquée (voir AVERTISSEMENTS).

Bien que des études sur le lait maternel n'aient pas été rapportées chez les animaux ou les humains, les mères recevant un traitement par la pénicillamine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.

Les patients ayant des antécédents d'anémie aplasique liée à la pénicillamine ou d'agranulocytose ne doivent pas être redémarrés avec de la pénicillamine (voir AVERTISSEMENTS et EFFETS CÔTÉ).

En raison de son potentiel de lésions rénales, la pénicillamine ne doit pas être administrée aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant des antécédents ou d'autres signes d'insuffisance rénale.

AVERTISSEMENTS

L'utilisation de la pénicillamine a été associée à des décès dus à certaines maladies telles que l'anémie aplasique, l'agranulocytose, la thrombocytopénie, le syndrome de bonne humeur et la myasthénie grave.

Parce que des effets secondaires hématologiques et rénaux graves peuvent survenir à tout moment, doit être une analyse d'urine de routine, le nombre de globules blancs et différentiels, la détermination de l'hémoglobine et le nombre direct de plaquettes deux fois par semaine ainsi que la surveillance de la peau, les ganglions lymphatiques et la température corporelle du patient sont effectués toutes les deux semaines pendant les cinq prochains mois au cours du premier mois de traitement, puis mensuellement par la suite. Les patients doivent être informés de signaler immédiatement le développement des signes et symptômes de la granulocytopénie et / ou de la thrombocytopénie tels que fièvre, maux de gorge, frissons, ecchymoses ou saignements. Les tests de laboratoire ci-dessus doivent ensuite être répétés immédiatement.

Il a été rapporté que la leucopénie et la thrombocytopénie surviennent chez jusqu'à 5% des patients pendant le traitement par la pénicillamine. La leucopénie appartient à la série granulocytaire et peut ou non être associée à une augmentation des éosinophiles. Une réduction confirmée du WBC inférieure à 3500 / mm et sup3; nécessite l'arrêt du traitement par la pénicillamine. La thrombocytopénie peut être basée sur l'idiosyncrasique, avec des mégakaryocytes diminués ou manquants dans la moelle osseuse si elle fait partie d'une anémie aplasique. Dans d'autres cas, la thrombocytopénie est considérée comme immunitaire car il a été signalé que le nombre de mégakaryocytes dans la moelle osseuse est normal ou parfois augmenté. Le développement d'un nombre de plaquettes inférieur à 100 000 / mm & sup3 ;, même en l'absence de saignement clinique, nécessite au moins l'arrêt temporaire du traitement par la pénicillamine. Une baisse progressive du nombre de plaquettes ou WBC dans trois déterminations successives, même si les valeurs sont toujours dans la plage normale, nécessite également une attitude au moins temporaire.

La protéinurie et / ou l'hématurie peuvent se développer pendant le traitement et peuvent être des signes avant-coureurs de glomérulopathie membranaire, qui peuvent conduire au syndrome néphrotique. Une observation étroite de ces patients est essentielle. Chez certains patients, la protéinurie disparaît avec la poursuite du traitement; dans d'autres, la pénicillamine doit être arrêtée. Si un patient développe une protéinurie ou une hématurie, le médecin doit déterminer s'il s'agit d'un signe de glomérulopathie induite par un médicament ou non lié à la pénicillamine.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui développent une protéinurie modérée peuvent être soigneusement poursuivis avec un traitement par la pénicillamine, à condition que les déterminations quantitatives des protéines sur 24 heures dans l'urine soient maintenues à des intervalles d'une à deux semaines. Le dosage de pénicillamine ne doit pas être augmenté dans ces circonstances. La protéinurie, qui dépasse 1 g / 24 heures, ou la protéinurie, qui augmente progressivement, nécessite soit l'arrêt du médicament, soit une réduction de la posologie. Certains patients ont signalé une protéinurie après une apparence de réduction de dose.

La pénicillamine doit être arrêtée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde si une hématurie grossière inexpliquée ou une hématurie microscopique persistante se développe.

Chez les patients atteints de maladie de Wilson ou de cystinurie, les risques de poursuite du traitement par la pénicillamine chez les patients pouvant présenter de graves anomalies urinaires doivent être mis en balance avec les avantages thérapeutiques attendus.

Lorsque la pénicillamine est utilisée en cystinurie, une radiographie annuelle pour les calculs rénaux est recommandée. Les pierres de cystine se forment rapidement, parfois en six mois. Les harnanomalies peuvent disparaître jusqu'à un an ou plus après l'arrêt de la pénicillamine.

En raison de rares rapports de cholestase intrahépatique et d'hépatite toxique, des tests de la fonction hépatique sont recommandés tous les six mois pendant la durée du traitement. Dans la maladie de Wilson, ceux-ci sont recommandés tous les trois mois, au moins pendant la première année de traitement.

Le syndrome de Goodpasture s'est rarement produit. Le développement de résultats urinaires anormaux en relation avec les hémoptysies et les infiltrats pulmonaires aux rayons X nécessite un ajustement immédiat de la pénicillamine.

Une bronchiolite oblitérante a rarement été rapportée. Le patient doit être averti de signaler immédiatement les symptômes pulmonaires tels que la dyspnée de stress, la toux inexplicable ou la respiration sifflante. Les études de la fonction pulmonaire doivent être envisagées pour le moment.

La métalcaptase aurait provoqué de nouveaux symptômes neurologiques (voir EFFETS CÔTÉ). Parfois, les symptômes neurologiques s'aggravent au début du traitement par la métalcaptase (voir INDICATIONS). Le syndrome myasthénique aurait parfois progressé vers la myasthénie grave. La ptose et la diplopie, avec faiblesse des muscles extraoculaires, sont souvent des signes précoces de myasthénie. Dans la plupart des cas, les symptômes de la myasthénie ont diminué après le retrait de la pénicillamine.

La plupart des formes différentes de pemphigus se sont produites pendant le traitement par la pénicillamine. Le pemphigus vulgaris et le pemphigus foliaceus sont signalés le plus souvent, généralement comme une complication tardive du traitement. Les propriétés semblables à la séborrhée du pemphigus foliaceus peuvent masquer un diagnostic précoce. Si un pemphigus est suspecté, la métalcaptase doit être arrêtée. Le traitement consistait en des doses élevées de corticostéroïdes seuls ou dans certains cas en même temps qu'un immunosuppresseur. Le traitement ne peut être requis que pendant quelques semaines ou mois, mais peut devoir se poursuivre pendant plus d'un an.

Une fois initié pour la maladie de Wilson ou de la cystinurie, le traitement par la pénicillamine doit généralement se poursuivre quotidiennement. Les interruptions pendant quelques jours ont été suivies de réactions de sensibilité après une reconstitution du traitement.

Catégorie de grossesse D

La pénicillamine peut endommager le fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. La pénicillamine s'est révélée tératogène chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses six fois supérieures à la dose la plus élevée recommandée pour l'usage humain. Des défauts squelettiques, une fente palatine et une toxicité fœtale (résorptions) ont été rapportés.

Il n'y a pas d'études contrôlées sur l'utilisation de la pénicillamine chez la femme enceinte. Bien que des résultats normaux aient été rapportés, des cutis laxa congénitaux caractéristiques et des malformations congénitales associées ont été rapportés chez des nourrissons nés de mères qui ont reçu un traitement par la pénicillamine pendant la grossesse. La pénicillamine ne doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer que si l'utilisation attendue l'emporte sur les dangers possibles. Les femmes qui reçoivent un traitement à la pénicillamine et qui ont un potentiel de procréation doivent être informées de ce risque, il est recommandé de signaler immédiatement les menstruations manquées ou d'autres signes de grossesse possible et de surveiller de près la détection précoce de la grossesse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Maladie de Wilson

L'expérience rapportée * * * montre que la poursuite du traitement par la pénicillamine pendant la grossesse protège la mère contre la rechute de la maladie de Wilson et que l'arrêt de la pénicillamine a des effets nocifs sur la mère, qui peuvent être mortels.

Si la pénicillamine est administrée à des patientes atteintes de la maladie de Wilson pendant la grossesse, il est recommandé de limiter la dose quotidienne à 750 mg. Si une césarienne est prévue, la dose quotidienne doit être réduite à 250 mg mais pas plus faible au cours des six dernières semaines de grossesse et en postopératoire jusqu'à la fin de la cicatrisation.

Cystinurie

Si possible, la pénicillamine ne doit pas être administrée aux femmes atteintes de cystinurie pendant la grossesse (voir CONTRAINDICATIONS). Des cas de femmes atteintes de cystinurie avec traitement par la pénicillamine ont donné naissance à des nourrissons présentant des malformations généralisées du tissu conjonctif décédés après une chirurgie abdominale. Si des pierres continuent de se former chez ces patients, les avantages du traitement pour la mère doivent être mis en balance avec le risque pour le fœtus.

Polyarthrite rhumatoïde

La pénicillamine ne doit pas être administrée aux patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde enceintes (voir CONTRAINDICATIONS) et doit être arrêté immédiatement chez les patientes suspectées ou diagnostiquées avec une grossesse.

Il est rapporté qu'une femme atteinte de polyarthrite rhumatoïde a été traitée avec moins d'un gramme de pénicillamine par jour pendant la grossesse, un enfant avec un retard de croissance, visage aplati avec un large pont du nez, oreilles basses, cou court avec plis de peau lâches et peau inhabituelle de la peau du corps laxiste née (section impériale).

PRÉCAUTIONS

Certains patients peuvent ressentir de la fièvre médicamenteuse, une réaction fébrile prononcée à la pénicillamine, généralement dans la deuxième à la troisième semaine après le début du traitement. La fièvre médicamenteuse peut parfois s'accompagner d'une éruption maculaire.

En cas de fièvre médicamenteuse chez les patients atteints de maladie de Wilson ou de cystinurie, la pénicillamine doit être temporairement arrêtée jusqu'à ce que la réaction se dissipe. Ensuite, la pénicillamine doit être reconstituée avec une petite dose qui est progressivement augmentée jusqu'à ce que la posologie souhaitée soit atteinte. Une thérapie stéroïdienne systémique peut être nécessaire et généralement utile chez les patients qui développent plusieurs fois de la fièvre médicamenteuse et des éruptions cutanées.

Dans le cas de la fièvre médicamenteuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la pénicillamine doit être arrêtée et une autre alternative thérapeutique doit être essayée, car l'expérience a montré que la réaction de fièvre se reproduit chez un pourcentage très élevé de patients après la prise en charge arrière de la pénicillamine.

La peau et les muqueuses doivent être observées dans les réactions allergiques. Des éruptions cutanées précoces et tardives se sont produites. Une éruption cutanée antérieure survient au cours des premiers mois de traitement et est plus fréquente. Il s'agit généralement d'une éruption cutanée démangeaisons, érythémateuse, maculopapulaire ou morbilliforme généralisée et est similaire à l'éruption allergique observée dans d'autres médicaments. Une éruption cutanée antérieure disparaît généralement quelques jours après l'arrêt de la pénicillamine et réapparaît rarement lorsque le médicament est redémarré à une dose plus faible. Le prurit et l'éruption précoce peuvent souvent être contrôlés par l'administration concomitante d'antihistaminiques. Une éruption cutanée ultérieure peut être moins fréquente, généralement après six mois ou plus de traitement, et nécessite l'arrêt de la pénicillamine. Il est généralement situé sur le tronc, s'accompagne d'émangeaisons intenses et ne répond généralement pas à la corticothérapie topique. Les éruptions cutanées tardives peuvent prendre des semaines pour disparaître après l'arrêt de la pénicillamine et se reproduire généralement lorsque le médicament est redémarré.

La survenue d'une épidémie de médicament accompagnée de fièvre, d'arthralgie, de lymphadénopathie ou d'autres manifestations allergiques nécessite généralement l'arrêt de la pénicillamine.

Certains patients développent un test d'anticorps antinucléaires positifs (ANA), et certains d'entre eux peuvent avoir un syndrome de type lupus érythémateux similaire au lupus induit par le médicament associé à d'autres médicaments. Le syndrome de type lupus érythémateux n'est pas associé à une hypocomplétémie et peut être présent sans néphropathie. L'élaboration d'un test ANA positif ne nécessite pas l'arrêt du médicament, mais le médecin doit être informé de la possibilité qu'un syndrome de type lupus érythémateux se développe à l'avenir.

Certains patients peuvent développer une ulcération orale qui, dans certains cas, présente une stomatite aphteuse. La stomatite réapparaît généralement à un niveau aléatoire, mais est souvent résolue à une dose plus faible. Bien que rares, une cheilose, une glossite et une gingivostomatite ont également été rapportées. Ces lésions buccales dépendent souvent de la dose et peuvent empêcher une nouvelle augmentation de la dose de pénicillamine ou peuvent nécessiter l'arrêt du médicament.

L'hypogeusie (un émoussage ou une réduction de la perception gustative) s'est produite chez certains patients. Cela peut prendre de deux à trois mois ou plus et se transformer en une perte totale de goût; cependant, il est généralement limité malgré le traitement continu à la pénicillamine. Un tel trouble gustatif est rare chez les patients atteints de la maladie de Wilson.

La pénicillamine ne doit pas être utilisée chez les patients recevant une thérapie à l'or, du paludisme ou des médicaments cytotoxiques, de l'oxyphénbutazone ou de la phénylbutazone en même temps, car ces médicaments sont également associés à des effets secondaires hématologiques et rénaux tout aussi graves.

Les patients qui ont arrêté le traitement au sel d'or en raison d'une réaction toxique sévère peuvent présenter un risque plus élevé d'effets secondaires graves avec la pénicillamine, mais ils ne sont pas nécessairement du même type.

Les patients allergiques à la pénicilline peuvent théoriquement avoir une sensibilité croisée à la pénicillamine. La possibilité de réactions de contamination de la pénicillamine par des traces de pénicilline a été éliminée car la pénicillamine est produite synthétiquement et non comme un produit de dégradation de la pénicilline.

Les patients atteints de la maladie de Wilson ou de la cystinurie devraient recevoir 25 mg de pyridoxine par jour pendant le traitement car la pénicillamine augmente le besoin de cette vitamine. Les patients peuvent également bénéficier d'une préparation de multivitamines, bien qu'il n'y ait aucune preuve qu'un manque de vitamine autre que la pyridoxine soit associé à la pénicillamine. Dans la maladie de Wilson, les préparations de multivitamines doivent être sans cuivre.

Polyarthrite rhumatoïde Les patients dont le régime alimentaire est altéré doivent également recevoir un supplément quotidien de pyridoxine. Les suppléments minéraux ne doivent pas être administrés car vous pouvez bloquer la réaction à la pénicillamine.

Une carence en fer peut se développer en particulier chez les patients pédiatriques et les femmes menstruées. Dans la maladie de Wilson, cela peut être dû aux effets du régime pauvre en cuivre, qui est également susceptible d'être un bras de fer, et à la pénicillamine sur les effets de la perte ou de la croissance sanguine. Avec la cystinurie, un régime pauvre en méthionine peut contribuer à une carence en fer car il est nécessairement faible en protéines. Si nécessaire, le fer peut être administré en courtes périodes, mais il devrait y avoir une période de deux heures entre l'administration de pénicillamine et de fer, car il a été démontré que le fer administré par voie orale réduit les effets de la pénicillamine.

La pénicillamine provoque une augmentation de la quantité de collagène soluble. Chez le rat, cela conduit à une inhibition de la cicatrisation normale et également à une diminution de la résistance à la traction de la peau intacte. Chez l'homme, cela peut être à l'origine d'une odeur cutanée accrue, qui sont particulièrement sous pression ou traumatismes, tels que les épaules, les coudes, les genoux, les orteils et les fesses. Des extravasations de sang peuvent survenir et peuvent se produire sous forme de zones violettes, avec des saignements externes lorsque la peau est cassée ou sous forme de vésicules contenant du sang noir. Aucun des deux types n'est progressif. Il n'y a aucun lien évident avec des saignements ailleurs dans le corps et aucun défaut de coagulation associé n'a été trouvé. La thérapie à la pénicillamine peut être poursuivie avec ces lésions. Vous ne pouvez pas revenir si le dosage est réduit. Les autres effets signalés susceptibles d'être dus aux effets de la pénicillamine sur le collagène comprennent des rides cutanées excessives et le développement de petites papules blanches sur les sites de ponction veineuse et chirurgicale.

Les effets de la pénicillamine sur le collagène et l'élastine rendent opportun d'envisager de réduire la dose à 250 mg / jour lors de l'examen de la chirurgie. La restauration de la thérapie complète doit être retardée jusqu'à la fin de la cicatrisation des plaies.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité animale à long terme n'a été réalisée avec la pénicillamine. Cinq souris hybrides de la BCN sujettes aux auto-immunes sur dix auraient développé une leucémie lymphoïde 5 jours par semaine après 6 mois de traitement intrapéritonéal à une dose de 400 mg / kg de pénicillamine.

La pénicillamine est mutagène dans le test des ames directement contre la souche TA92 de S. typhimurium; la mutagénicité est renforcée par la fraction rénale subcellulaire post-mitochondriale 9. La pénicillamine n'induit pas de mutations génétiques dans les cellules chinoises du hamster V79.

La pénicillamine induit un échange chromatide soeur et des aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères cultivées. Il n'y a pas d'études sur les effets de la pénicillamine sur la fertilité.

Grossesse

Catégorie de grossesse D

(voir AVERTISSEMENTS, Grossesse)

Mères qui allaitent

Veuillez vous référer CONTRAINDICATIONS.

Utilisation pédiatrique

L'efficacité de la métalcaptase dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile n'a pas été établie.

Application gériatrique

Les études cliniques avec la métalcaptase sont limitées chez les sujets âgés de 65 ans et plus; Ils ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets plus âgés âgés de 65 ans et plus pour déterminer adéquatement si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. L'examen des études cliniques rapportées avec la pénicillamine chez les personnes âgées indique un risque plus élevé que chez les patients plus jeunes pour les troubles des éruptions cutanées et du goût. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant par l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d'autres médicaments.

Ce médicament est connu pour être excrété essentiellement par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection de la dose et une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée.

RÉFÉRENCES

*** Scheinberg, I. H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, déc. 18, 1975. 8838-00

La pénicillamine est un médicament à forte incidence d'effets indésirables, dont certains sont potentiellement mortels. Il est donc impératif que les patients recevant un traitement par la pénicillamine restent sous surveillance médicale stricte pendant toute la durée de l'administration du médicament (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).

L'incidence signalée (%) des effets indésirables les plus courants chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est déterminée à l'aide de 17 études cliniques représentatives dans la littérature (1270 patients).

Allergique

Démangeaisons généralisées, éruptions cutanées précoces et tardives (5%), pemphigus (voir AVERTISSEMENTS) et des suppléments de médicaments pouvant être associés à de la fièvre, de l'arthralgie ou de la lymphadénopathie (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS). Certains patients peuvent avoir un syndrome de type lupus érythémateux similaire au lupus induit par le médicament produit par d'autres agents pharmacologiques (voir PRÉCAUTIONS).

De l'urticaire et une dermatite exfoliatrice se sont produites.

Une thyroïdite a été rapportée; Une hypoglycémie associée à des anticorps anti-insuline a été rapportée. Ces réactions sont extrêmement rares.

Certains patients peuvent développer une polyarthralgie migratoire, souvent avec une synovite objective (voir DOSAGE et ADMINISTRATION).

Tractus digestif

Une anorexie, des douleurs épigastiques, des nausées, des vomissements ou une diarrhée occasionnelle peuvent survenir (17%).

Des cas isolés d'ulcères d'estomac réactivés se sont produits, tout comme une dysfonction hépatique, y compris une insuffisance hépatique et une pancréatite. Des cholestases intrahépatiques et des hépatites toxiques ont été rarement rapportées. Certains rapports ont fait état d'une augmentation de la phosphatase alcaline dans le sérum, de la déshydrogénase du lait et de tests positifs de floculation de la céphaline et de tests d'opacité du thymol.

Certains patients peuvent signaler un émoussage, une diminution ou une perte totale de perception gustative (12%). ou peut développer une ulcération orale. Bien que rares, une cheilose, une glossite et une gingivostomatite ont été rapportées (voir PRÉCAUTIONS).

Les effets secondaires gastro-intestinaux sont généralement réversibles après la fin du traitement.

Hématologique

La pénicillamine peut provoquer une dépression de la moelle osseuse (voir AVERTISSEMENTS). Une leucopénie (2%) et une thrombocytopénie (4%) se sont produites. Des décès ont été signalés à la suite d'une thrombocytopénie, d'une agranulocytose, d'une anémie aplasique et d'une anémie sidéroblastique.

Des purpura thrombocytopéniques thrombotiques, une anémie hémolytique, une cellaplasie rouge, une monocytose, une leucocytose, une éosinophilie et une thrombocytose ont également été rapportés.

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Les patients traités par la pénicillamine peuvent développer une protéinurie (6%) et / ou une hématurie, ce qui peut dans certains cas conduire au développement du syndrome néphrotique à la suite de la glomérulopathie membranaire du complexe immunitaire (voir Avertissements). Une insuffisance rénale a été signalée.

système nerveux central

Des acouphènes, une névrite optique et des neuropathies sensorielles et motrices périphériques (y compris la polyradiculonévathie, le syndrome de D.H. Guillain-Barr) ont été rapportés. La faiblesse musculaire peut ou non se produire dans les neuropathies périphériques. Troubles visuels et mentaux; troubles mentaux; et l'agitation et l'anxiété ont été rapportées.

Neuromusculaire

Myasthenia gravis (voir AVERTISSEMENTS); Dystonie.

Autre

Les effets secondaires rarement rapportés sont la thrombophlébite; hyperpyrexie (voir PRÉCAUTIONS); chute de cheveux ou alopécie; lichen plan; polymyosite; dermatomyosite; hyperplasie mammaire; perforans élastoses serpiginosa; nécrolyse épidermique toxique; anétodermie (maculaatrophie cutanée); et syndrome de bonne humeur, glomérulonéphrite sévère et finalement mortelle associée AVERTISSEMENTS). Une vascularite, y compris une vascularite rénale mortelle, a également été rapportée. Une alvéolitique allergique, une bronchiolite oblitérante, une pneumonie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère, dont certains ont reçu de la pénicillamine. Un asthme bronchique a également été signalé.

Une fragilité cutanée accrue, des rides excessives de la peau et le développement de petites papules blanches sur les sites de ponction veineuse et chirurgicale ont été rapportés (voir PRÉCAUTIONS); syndrome des ongles jaunes.

L'effet chélatant du médicament peut entraîner une excrétion accrue d'autres métaux lourds tels que le zinc, le mercure et le plomb.

Il a été signalé que la pénicillamine associée à la leucémie. Cependant, les circonstances contenues dans ces rapports sont telles qu'aucune relation de cause à effet avec le médicament n'a été établie.

aucune information donnée.