Belfil

Adulte

Traitement des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire classés en classe fonctionnelle OMS II et III, pour améliorer la capacité d'exercice. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.

Population pédiatrique

Traitement de patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. L'efficacité en termes d'amélioration de la capacité d'exercice ou de l'hémodynamique pulmonaire a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale.

Belfil est indiqué chez les hommes adultes atteints de dysfonction érectile, qui est l'incapacité d'attendre ou de maintenir une érection pénale suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.

Pour que Belfil soit efficace, une stimulation sexuelle est nécessaire.

Le traitement ne doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration clinique malgré le traitement par Belfil, des traitements alternatifs doivent être envisagés.

Posologie

Adulte

La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (TID). Les médecins devraient conseiller aux patients qui oublient de prendre Belfil de prendre une dose dès que possible, puis de continuer avec la dose normale. Les Patients ne doivent pas prendre une double dose de verser compenser la dose oubliée.

Population pédiatrique (1 à 17 SCN)

Pour les patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans, la dose recommandée chez les patients ≤ 20 kg est de 10 mg (1 ml de suspension reconstituée) trois fois par jour et pour les patients > 20 kg est de 20 mg (2 ml de suspension reconstituée) trois fois par jour.1).

Patients utilisant d'autres médicaments

En général, tout ajustement posologique ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque. Des ajustements posologiques pour le sildénafil peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec des inducteurs du CYP3A4.

Populations particulières

Personnes âgées( > 65 sna)

Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés. L'efficacité clinique mesurée par la distance de marche de 6 minutes pourrait être moindre chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique Initial N'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 ml / min). Une adaptation à la baisse de la dose à 20 mg deux fois par jour doit être envisagée après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque uniquement si le traitement n'est pas bien toléré.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique Initial n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Classe A et B de Child-Pugh). Une adaptation à la baisse de la dose à 20 mg deux fois par jour doit être envisagée après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque uniquement si le traitement n'est pas bien toléré.

Belfil est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C),.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Belfil chez les enfants de moins de 1 an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

L'arrêt du traitement

Des données limitées suggèrent que l'arrêt brutal de Belfil n'est pas associé à une aggravation par rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, pour éviter l'apparition possible d'une détérioration clinique soudaine pendant le sevrage, une réduction progressive de la dose doit être envisagée. Une surveillance accumuler hne recommandée pendant la période d'arrêt du traitement.

Mode d'administration

Belfil poudre verse suspension buvable hne verse l'utilisation de la voie orale seulement. La suspension buvable constituée (une suspension buvable blanche aromatisée au raisin) doit être prise à environ 6 à 8 heures d'intervalle, avec ou sans nourriture.

Avant de retirer la dose requise, agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 10 Secondes.

Posologie

Utilisation chez les adultes

La dose recommandée est de 50 mg prise au besoin environ une heure avant l'activité sexuelle. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg ou diminuée à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence de la posologie maximale recommandée est une fois par jour. Si Belfil est pris avec de la nourriture, le début de l'activité peut être retardé par rapport à l'État à jeune.

Populations particulières

Âge

Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés (> 65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques dà © crites dans  € œUse in adultsâ € s'appliquent aux patients atteints d'insuffisance rà © nale là © gÃre à modà © rà © (clairance de la cratinine = 30-80 mL / min).

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.

Insuffisance hépatique

Étant donné que la clarté du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple une cirrhose), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.

Population pédiatrique

Belfil n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

À l 'exception du ritonavir pour lequel l' administration concomitante avec le sildénafil n ' est pas recommandée, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale chez les patients recevant un traitement par alpha-bloquant, les patients doivent être stabilisés par un traitement par alpha-bloquant avant d ' initier le traitement par sildénafil. En outre, l'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée.

Mode d'administration

Pour la voie orale.

Co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'ammonium) ou de nitrates sous quelque forme que ce soit en raison des effets hypotenseurs des nitrates.

La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique.

Association avec le plus puissant des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir).

Patients présentant une perte de vision d'un œil à cause d'une neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique (NAION), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients et son utilisation est donc contre-indiquée:

Insuffisance hépatique sévère,

Antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde,

Hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) à l'initiation.

Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique/guanosine monophosphate cyclique (cGMP), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates, et son administration concomitante avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.

La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique.

Les Agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour lesquels une activité sexuelle est déconseillée (par exemple, les patients présentant des troubles cardiovasculaires graves tels qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque sévère).

Belfil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision d'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique (NAION), que cet épisode soit ou non lié à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée chez les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg), antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et troubles héréditaires dégénératifs de la rétine connus tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

L'efficacité de Belfil n'a pas été établie chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si la situation clinique se détériore, des traitements recommandés au stade sévère de la maladie (par exemple, l'époprosténol) doivent être envisagés. Le rapport bénéfice-risque du sildénafil n'a pas été établi chez les patients évalués à l'hypertension artérielle pulmonaire fonctionnelle de classe I de l'OMS.

Des études avec le sildénafil ont été réalisées sous des formes d'hypertension artérielle pulmonaire liées à des formes primaires (idiopathiques), associées à une maladie du tissu conjonctif ou associées à une maladie cardiaque congénitale. L'utilisation du sildénafil sous d'autres formes d'HTAP n'est pas recommandée.

Dans l'étude d'extension pédiatrique à long terme, une augmentation du nombre de décès a été observée chez les patients ayant reçu des doses supérieures à la dose recommandée.1).

La rétinite pigmentaire

La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles rétiniens dégénératifs héréditaires connus tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et son utilisation n'est donc pas recommandée.

L'action vasodilatatrice

Lors de la prescription de sildénafil, les médecins doivent examiner attentivement si les patients présentant certaines conditions sous-jacentes pourraient être affectés négativement par les effets vasodilatateurs légers à modérés du sildénafil, par exemple les patients souffrant d'hypotension, les patients présentant une déviation liquide, une obstruction sévère de l'Ecoulement ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement autonome.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Dans l'expérience post-commercialisation du sildénafil pour la dysfonction érectile masculin, des événements cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angor instable, mort cardiaque subite, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés en association temporelle avec l'utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements se sont produits pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et quelques uns se sont produits peu de temps après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs

Priapisme

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (telle que l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des affections susceptibles de les prédisposer au priapisme (telles que l'anémie falciforme, le myélome multiple ou la leucémie).

Des érections prolongées et un priapisme ont été rapportés avec le sildénafil après la commercialisation. En cas d'expulsion qui persiste plus de 4 heures, le patient doit demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions des tissus péniens et une perte permanente de puissance pourraient en résulter.

Les Crises Vaso-occlusifs chez les patients atteints d'anémie falciforme

Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire à une anémie falciforme. Dans une étude clinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Belfil que chez ceux recevant le placebo, conduisant à l'arrêt prématuré de cette étude.

Visual événements

Des cas de défauts visuels ont été rapportés spontanément en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique, une affection rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d'observation en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. En cas de défaut visuel soudain, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Les Alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant car la co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles. Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous traitement par alpha-bloquants avant d'initier le traitement par sildénafil. Les médecins devraient conseiller aux patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux.

De troubles de la coagulation

Des études sur des plaques humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients présentant des troubles hémorragiques ou une ulcération peptique active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Antagonistes de la vitamine K

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, il peut y avoir un risque accru de saignement lorsque le sildénafil est initié chez les patients utilisant déjà un antagoniste de la vitamine K, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.

Maladie veino-occlusive

Aucune donnée n'est disponible avec le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire. Cependant, des cas d'œdème pulmonaire menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement de la prostacycline) lorsqu'ils étaient utilisés chez ces patients. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent lors de l'administration de sildénafil chez des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.

Intolérance au Fructose

La poudre contient du sorbitol. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisation du sildénafil avec le bosentan

L'efficacité du sildénafil chez les patients déjà sous bosentan n'a pas été démontrée de manière concluante.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

La sécurité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est co-administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, y compris le Viagra, n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'HTAP et une telle utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Avant d'initier un traitement pour la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l'état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un degré de risque cardiaque associé à l'activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle. Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent examiner attentivement si leurs patients atteints de certaines conditions sous-jacentes pourraient être affectés négativement par de tels effets vasodilatateurs, en particulier en combinaison avec une activité sexuelle. Les Patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche (e.g., sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), ou ceux atteints du syndrome rare d'atrophie du système multiple se manifestant par un contrôle autonome gravement altéré de la pression artérielle

Belfil potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés.

Des événements cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angor instable, mort subite cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec L'utilisation de Belfil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements se sont produits pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et quelques uns se sont produits peu de temps après L'utilisation de Belfil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs

Priapisme

Les Agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (telle que l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant des affections pouvant les prédisposer au priapisme (telles que la drépanocytose, le myélome multiple ou la leucémie).

Des érections prolongées et un priapisme ont été rapportés avec le sildénafil après la commercialisation. En cas d'expulsion qui persiste pendant plus de 4 heures, le patient doit demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions des tissus péniens et une perte permanente de puissance pourraient en résulter.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements pour la dysfonction érectile

La sécurité et l'efficacité des associations de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, ou d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) contenant du sildénafil (REVATIO), ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.

Effets sur la vision

Des cas de défauts visuels ont été rapportés spontanément en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non esthétique, une affection rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d'observation en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Les Patients doivent être informés qu'en cas de défaut visuel soudain, ils doivent arrêter de prendre Belfil et consulter immédiatement un médecin.

Utilisation concomitante avec le ritonavir

L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée.

L'utilisation concomitante avec des alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car la co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques personnes sensibles. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les 4 heures après l'administration de sildénafil. Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous traitement par alpha-bloquant avant d'initier le traitement par sildénafil. L'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée. En outre, les médecins devraient conseiller aux patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux

Effet sur le nettoyage

Des études sur des plaques humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients présentant des troubles hémorragiques ou une ulcération peptique active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Le pelliculage du comprimé contient du lactose. Belfil ne doit pas être administré aux hommes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Femme

Belfil n'est pas indiqué chez les femmes.

Belfil a une influence modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

Comme des étourdissements et une altération de la vision ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils pourraient être affectés par Belfil, avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Comme des étourdissements et une altération de la vision ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils parviennent à Belfil, avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude pivot contrôlée versus placebo de Belfil dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés et traités avec des doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg TID de Belfil et 70 patients ont été randomisés vers le placebo. La durée du traitement était de 12 semaines. La fréquence globale d'arrêt du traitement au sildénafil aux doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID était de 2.9 %, 3.0 % et 8.5% respectivement, par rapport à 2.9% avec le placebo. Sur les 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 ont participé à une étude d'extension à long terme. Des Doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour (4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87% des 183 patients sous traitement à l'étude recevaient Belfil 80 mg TID.

Dans une étude contrôlée contre placebo portant sur Belfil en complément de l'époprosténol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients ont été traités par Belfil (avec un titrage fixe à partir de 20 mg, à 40 mg puis à 80 mg, trois fois par jour comme toléré) et l'époprosténol, et 131 patients ont été traités par placebo et. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale des arrêts chez les patients traités par sildénafil / époprosténol en raison d'événements indésirables était de 5.2 % par rapport à 10.7% chez les patients traités par placebo / époprosténol. Les effets indésirables nouvellement rapportés, plus fréquents dans le groupe sildénafil / époprosténol, étaient une hyperémie oculaire, une vision floue, une congestion nasale, des sueurs nocturnes, des maux de dos et une bouche sèche. Les effets indésirables connus céphalées, bouffées vasomotrices, douleurs aux extrémités et œdème ont été notés à une fréquence plus élevée chez les patients traités au sildénafil / époprosténol que chez les patients traités au placebo / époprosténol. Parmi les sujets qui ont terminé l'étude initiale, 242 ont participé à une étude d'extension à long terme. Des Doses allant jusqu'à 80 mg TID ont été administrées et après 3 ans, 68% des 133 patients sous traitement à l'étude recevaient 80 mg de Belfil TID

Dans les deux études contrôlées versus placebo, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (supérieurs ou égaux à 10 %) sous Belfil par rapport au placebo ont été des maux de tête, des bouffées vasomotrices, une dyspepsie, une diarrhée et des douleurs aux extrémités.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez > 1% des patients traités par Belfil et plus fréquemment (différence> 1%) sous Belfil dans L'étude pivot ou dans L'ensemble de données combinées de Belfil des deux études contrôlées versus placebo dans l'hypertension artérielle pulmonaire,, à des doses de 20, 40 ou 80 mg TID sont repertoriés dans le tableau ci-dessous par classe et groupe de fréquence (très fréquemment (> 1/10), fréquemment (> 1/100 à < 1/10), peu fréquemment (> 1/1000 à ≤ 1/100) et non connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité

Les rapports de pharmacovigilance figurent en italiques.

* Ces effets indésirables ont été rapportés chez des patients prenant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile masculin (MED).

Population pédiatrique

Dans L'étude contrôlée versus placebo de Belfil chez des patients âgés de 1 à 17 ans souffrant D'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patients ont été traités trois fois par jour avec une dose faible (10 mg chez les patients > 20 kg, aucun patient ‰¤ 20 kg N'a reçu la dose faible), moyenne (10 mg chez les patients > 8-20 kg, 20 mg chez les patients > 20-45 kg, 40 mg chez les patients > 45 kg) ou élevée (20 mg chez les patients > 8-20 kg, 40 mg chez les patients > 20-45 kg, 80 mg chez les patients > 45 kg) des schémas thérapeutiques de belfil et 60 ont été traités par placebo.

Le profil d'effets indésirables observé dans cette étude pédiatrique était généralement conforme à celui observé chez l'adulte (voir tableau ci-dessus). Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence > 1 %) chez les patients Belfil (doses combinées) et avec une fréquence > 1% par rapport aux patients placebo ont été la pyrexie, une infection des voies respiratoires supérieures (11,5% chacune), des vomissements (10,9%), une augmentation de l'érection (y compris des érections péniennes spontanées chez les sujets masculins) (9,0%), des nausées, une bronchite (4,6% chacune), une pharyngite (4,0%), une rhinorrhée (3,4%) et une pneumonie, une rhinite (2,9% chacune)

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude de courte durée contrôlée versus placebo, 220 sujets ont participé à l'étude d'extension à long terme. Les sujets sous traitement actif au sildénafil ont continué le même traitement, tandis que ceux du groupe placebo dans l'étude à court terme ont été réaffectés au hasard au traitement au sildénafil.

Les effets irréversibles les plus fréquemment rapportés pendant la durée des études à court et à long terme étaient généralement similaires à ceux observés dans l'étude à court terme. Les effets indésirables rapportés chez >10% des 229 sujets traités par sildénafil (groupe dose combinée, dont 9 patients qui n'ont pas poursuivi l'étude à long terme) ont été une infection des voies respiratoires supérieures (31%), des céphalées (26%), des vomissements (22%), une bronchite (20%), une pharyngite (18%), une pyrexie (17%), une diarrhée (15%) et une grippe, une épistaxis (12% chacun). La plupart de ces effets indésirables ont été considérés comme légers à modérés

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41%) des 229 sujets traités par sildénafil. Sur les 94 sujets ayant signalé des nations unies événement indescriptible grave, 14/55 (25.5%) étaient dans le groupe à faible dose, 35/74 (47.3% ) dans le groupe à dose moyenne et 45/100 (45%) dans le groupe à dose élevée. Les effets indésirables graves les plus fréquents qui se sont produits avec une fréquence > 1% chez les patients atteints de sildénafil (doses combinées) ont été la pneumonie (7.4%), insuffisance cardiaque, hypertension artérielle pulmonaire (chaque 5.2%), infection des voies respiratoires supérieures (3.1%), insuffisance ventriculaire droite, gastro-enterrée (chaque 2.6%), syncope, bronchite, bronchopneumonie, hypertension artérielle pulmonaire (chaque 2.2%), douleurs thoraciques, des caries dentaires (chaque 1.7%), et choc cardiogénique, gastro-enterrée virale, infection des voies urinaires (chaque 1.3%)

Les effets indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement: entérocolite, convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie, surdité neurosensorielle et arythmie ventriculaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance de Belfil hne basé sur 9 570 patients dans 74 études cliniques contrôlées en double aveugle contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients traités au sildénafil ont été les suivants: céphalées, bouffées vasomotrices, dyspepsie, congestion nasale, vertiges, nausées, bouffées de chaleur, troubles visuels, cyanopsie et trouble de la vision.

Les effets irréalisables de la surveillance post-commercialisation ont été recueillis sur une période estimée >10 ans. Étant donné que tous les effets indésirables ne sont pas signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et ne sont pas inclus dans la base de données de sécurité, la fréquence de ces effets ne peut pas être déterminée de manière fiable.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables médicalement importants, survenus dans les essais cliniques à une incidence supérieure à celle du placebo, sont repertoriés par classe système organe et fréquence (très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), Peu fréquents (>1/1 000 à <1/100), rares (>1/10 000 à, 1/1 000).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables importants sur le plan médical rapportés à une incidence supérieure à celle du placebo dans les études cliniques contrôlées et effets indésirables importants sur le plan médical rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation

*Signalées lors de la surveillance post-commercialisation seulement

** Distorsions visuelles des couleurs: Chloropsie, Chromatopsie, Cyanopsie, Érythropsie et xanthopsie

*** Troubles larmoyants: sécheresse oculaire, troubles lacrymaux et larmoiement accrus

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Royaume

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indétrônable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Site: www.hpra.ie E-mail: medsafety@hpra.ie.

Dans les études volontaires à dose unique portant sur des doses allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d'incertitude et les sévérités étaient augmentés. Aux doses uniques de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées vasomotrices, vertiges, dyspepsie, congestion nasale et altération de la vision) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clarté car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans les urines.

Dans les études volontaires à dose unique portant sur des doses allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d'incertitude et les sévérités étaient augmentés. Les Doses de 200 mg n'ont pas entraîné d'augmentation de l'efficacité, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, bouffées vasomotrices, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, altération de la vision) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clarté car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans les urines.

Classe pharmacothérapeutique: urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC: G04BE03

Mécanisme d'action

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique de guanosine monophosphate cyclique (cGMP) de type 5 (PDE5), l'enzyme responsable de la dégradation du cGMP. Outre la présence de cette enzyme dans le corps caverneux du pénis, de la PDE5 également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Le sildénafil augmente donc le GMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, ce qui entraîne une relaxation. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, une vasodilatation de la circulation systémique.

Effets pharmacodynamiques

Étude in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Il y a une sélectivité de 80 fois sur PDE1, et plus de 700 fois sur PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l'isoforme phosphodiestérase spécifique à l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension systémique la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9.4 mm Hg et 9.1 mm Hg respectivement. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, des effets mineurs sur la réduction de la pression artérielle ont été observés (réduction de la pression systolique et diastolique de 2 mm Hg). À la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour aucune réduction de la pression systolique ou diastolique n'a été observée

Des doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont produit aucun effet clinique pertinent sur l'ECG. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet clinique pertinent sur l'ECG n'a été rapporté.

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (DAO) (sténose> 70% d'au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes au repos ont diminué de 7% et 6% respectivement par rapport aux valeurs initiales. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Le sildénafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets à L'aide du test de Farnsworth-Munsell 100 hue 1 heure après une dose de 100 mg, sans effets évidents après 2 heures après la dose. Le mécanisme postulé de ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude contrôlée versus placebo de petite taille chez des patients présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce documentée (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille D'Amsler, lumière de circulation simulée par discrimination des couleurs, périmètre de Humphrey et photostress).

Efficacité clinique et innocuité

Efficacité chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été menée chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primitive, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAP après réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. Les Patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population étudiante était composée de 68 (25 %) hommes et de 209 (75%) femmes dont l'âge moyen était de 49 ans (intervalle: 18-81 ans) et dont la distance initiale de 6 minutes à pied se situait entre 100 et 450 mètres inclusivement (moyenne: 344 mètres). 175 patients (63 %) inclus ont reçu un diagnostic d'hypertension pulmonaire primaire, 84 (30%) ont reçu un diagnostic D'HTAP associé à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7%) des patients ont reçu un diagnostic d'HTAP à la suite d'une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle II (107/277, 39%) ou III (160/277, 58%) avec une distance de marche moyenne de 6 minutes de base de 378 mètres et 326 mètres respectivement, moins de patients étaient de classe I (1/277, 0.4%) ou IV (9/277, 3 %) à l'inclusion. Patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45% ou une fraction de précipitation ventriculaire gauche < 0.2 n'ont pas été étudiants

Le sildénafil (ou placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients qui auraient pu inclure une combinaison d'anticoagulation, de digoxine, de bloqueurs des canaux calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée en tant que traitement complémentaire, ni la supplémentation en arginine. Les Patients qui avaient précédemment échappé au traitement par bosentan ont été exclus de l'étude.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le changement par rapport aux valeurs initiales à la semaine 12 sur une distance de marche de 6 minutes (6MWD). Une augmentation statistiquement significative de 6mwd a été observée dans les 3 groupes de doses de sildénafil par rapport à ceux sous placebo. Les augmentations corrigées par Placebo de 6MWD étaient de 45 mètres (p < 0.0001), 46 mètres (p < 0.0001) et 50 mètres (p < 0.0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour, respectivement. Il n'y avait pas de différence significative dans l'effet entre les doses de sildénafil. Chez les patients ayant une valeur initiale de 6mwd < 325 m, une amélioration de l'efficacité a été observée avec des doses plus élevées (améliorations corrigées par placebo de 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres pour les doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement)

Une fois analysée par la classe fonctionnelle de l'OMS, une augmentation statistiquement significative de 6MWD a été observée dans le groupe de dose de 20 mg. Pour les classes II et III, des augmentations corrigées du placebo de 49 mètres (p = 0,0007) et de 45 mètres (p = 0,0031) ont été observées respectivement.

L'amélioration de 6MWD était apparente après 4 semaines de traitement et cet effet a été maintenu aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes selon l'étiologie (HTAP primaire et associée à la maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle de l'OMS, le sexe, la race, l'emploi, la PAP moyenne et l'IRVP.

Les Patients sous toutes les doses de sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport à ceux sous placebo. Les effets corrigés par Placebo du traitement par mPAP ont été de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) et -5,1 mm Hg (p < 0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID respectivement. Les effets corrigés par Placebo du traitement par PVR ont été de -178 dyne.sec / cm⁵ (p=0,0051), -195 dyne.sec / cm⁵ (p=0,0017) et -320 dyne.sec / cm⁵ (p<0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour, respectivement. Le pourcentage de réduction à 12 semaines pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID en PVR (11.2 %, 12.9 %, 23.3 %) était proportionnellement plus grande que la réduction de la résistance vasculaire systémique (SVR) (7.2 %, 5.9 %, 14.4 %). L'effet du sildénafil sur la mortalité hne inconnu.

Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu chacune des doses de sildénafil (c.-à-d. 28 %, 36% et 42% des sujets ayant reçu des doses de sildénafil de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement) a montré une amélioration d'au moins une classe fonctionnelle de l'OMS à la semaine 12 par rapport au placebo (7%). Les rapports de cotes respectives étaient de 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) et 5,75 (p<0,0001).

Données de survie à Long terme dans la population naïve

Les Patients inscrits dans l'étude pivot étaient admis à participer à une étude d'extension ouverte à long terme. À 3 ans, 87% des patients recevaient une dose de 80 mg TID. Au total, 207 patients ont été traités par Belfil dans L'étude pivot et leur statut de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations de Kaplan-Meier de survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 96 %, 91% et 82 %, respectivement. La survie chez les patients de la classe fonctionnelle II de l'OMS à l'inclusion à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 99%, 91% et 84%, et chez les patients de la classe fonctionnelle III de L'OMS à l'inclusion était respectivement de 94%, 90% et 81%

Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTAP (lorsqu'il est utilisé en association avec l'époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été menée chez 267 patients atteints d'HTAP stabilisés par époprosténol intraveineux. Les patients atteints d'HTAP comprenaient ceux souffrant D'hypertension artérielle pulmonaire primitive (212/267, 79%) et D'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle OMS II (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %), moins de patients étaient de classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) à l'inclusion, pour quelques patients (5/267, 2 %), La classe fonctionnelle OMS était inconnue. Les Patients ont été randomisés vers le placebo ou le sildénafil (dans un titrage fixe à partir de 20 mg, à 40 mg puis à 80 mg, trois fois par jour comme toléré) lorsqu'ils ont été utilisés en association avec l'époprosténol intraveineux

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le changement par rapport aux valeurs initiales à la semaine 16 sur une distance de marche de 6 minutes. Il y avait un avantage statistiquement significatif de sildénafil comparé au placebo dans la distance de marche de 6 minutes. Une augmentation moyenne corrigée par placebo de la distance de marche de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95%: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Chez les patients dont la distance de marche initiale était supérieure à 325 mètres, l'effet du traitement était de 38.4 mètres en faveur du sildénafil, pour les patients ayant une distance de marche initiale < 325 mètres, l'effet du traitement était de 2.3 mètres en faveur du placebo. Chez les patients atteints d'HTAP primaire, l'effet du traitement était de 31.1 mètre contre 7.7 mètres pour les patients atteints D'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultats entre ces sous groupes de randomisation peut être apparue par hasard compte tenu de la taille limitée de leur échantillon

Les Patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) par rapport à ceux sous placebo. De l'ONU, l'effet moyen du traitement corrigé par placebo de -3.9 mmHg ont été observés en faveur du sildénafil (IC à 95%: -5.7, -2.1) (p = 0.00003). Le délai avant l'agravation clinique était un critère d'évaluation secondaire défini comme le délai entre la randomisation et la première apparition d'un événement d'agravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, initiation du traitement par bosentan ou détérioration clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par le sildénafil a significativement retardé le délai d'aggravation clinique de L'HTAP par rapport au placebo (p = 0.0074). 23 sujets ont présenté des événements d'agravation clinique dans le groupe placebo (17.6%) par rapport à 8 sujets du groupe sildénafil (6.0 %)

Données de survie à Long terme dans l'étude de fond époprosténol

Les Patients inscrits dans l'étude de traitement complémentaire à l'époprosténol étaient éligibles pour participer à une étude d'extension ouverte à long terme. À 3 ans, 68% des patients recevaient une dose de 80 mg TID. Au total, 134 patients ont été traités par Belfil dans l'étude initiale et leur statut de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations de Kaplan-Meier de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 92 %, 81% et 74%.

Efficacité et innocuité chez les patients adultes atteints d'HTAP (en association avec le bosentan)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints D'HTAP (OMS FC II et III) qui ont suivi un traitement par bosentan pendant au moins trois mois. Les patients atteints d'HTAP comprenaient ceux atteints d'HTAP primaire et D'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Les Patients ont été randomisés vers le placebo ou le sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec le bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère principal d'évaluation de L'efficacité était le changement par rapport à l'inclusion à la semaine 12 dans 6MWD. Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative dans le changement moyen observé par rapport à la valeur initiale sur 6mwd entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et le placebo (13.62 m (IC à 95%: -3.89 à 31.12) et le 14.08 m (IC à 95%: -1.78 à 29.95), respectivement)

Des différences de 6MWD ont été observées entre les patients atteints d'HTAP primaire et d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Chez les sujets atteints d'HTAP primaire (67 sujets), les changements moyens par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 26,39 m (IC à 95%: 10,70 à 42,08) et de 11,84 m (IC à 95%: -8,83 à 32,52) pour les groupes sildénafil et placebo. Cependant, chez les sujets atteints d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (36 sujets), les changements moyens par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de -18,32 m (IC à 95%: -65,66 à 29,02) et de 17,50 m (IC à 95%: -9,41 à 44,41) pour les groupes sildénafil et placebo

Dans l'ensemble, les effets indésirables étaient généralement similaires entre les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan vs bosentan seul) et compatibles avec le profil d'innocuité connu du sildénafil en monothérapie.

Population pédiatrique

Au total, 234 sujets âgés de 1 à 17 ans ont été traités dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, en groupe parallèle contrôlé par placebo et à doses variables. Les sujets (38% hommes et 62% femmes) avaient un poids corporel > 8 kg et présentaient une hypertension pulmonaire primaire (HPP) [33%] ou une HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale [shunt systémique à pulmonaire 37 %, réparation chirurgicale 30 %]. Dans cet essai, 63 des 234 (27%) patients avaient < 7 ans (sildénafil faible dose = 2, dose moyenne = 17, dose élevée = 28, placebo = 16) et 171 des 234 (73%) patients avaient 7 ans ou plus (sildénafil faible dose = 40, dose moyenne = 38 et dose élevée = 49, placebo = 44). La plupart des sujets étaient de classe fonctionnelle I (75/234, 32%) ou II (120/234, 51 %) à l'inclusion, moins de patients étaient de classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0.4%), versez quelques patients (3/234, 1.3 %), la classe fonctionnelle de L'OMS était inconnue

L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée dans l'étude, de même que la supplémentation en arginine, les nitrates, les alpha-bloquants et les inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de 16 semaines de traitement chronique par sildénafil oral chez des sujets pédiatriques pour améliorer la capacité d'exercice telle que mesurée par le test d'exercice cardiopulmonaire (CPET) chez des sujets qui étaient en mesure de réaliser le test, n = 115). Les paramètres secondaires comprenaient la surveillance hémodynamique, l'évaluation des symptômes, la classe fonctionnelle de l'OMS, la modification du traitement de fond et les mesures de la qualité de vie.

Les sujets ont été affectés à l'un des trois groupes de traitement au sildénafil, à des doses faibles (10 mg), moyennes (10-40 mg) ou élevées (20-80 mg) de Belfil administrées trois fois par jour, ou à un placebo. Les doses réelles administrées au sein d'un groupe dépendaient du poids corporel. La proportion de sujets recevant des médicaments de soutien à l'inclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire dans le groupe traité par le sildénafil combiné (47,7 %) et le groupe traité par le placebo (41,7 %).

Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage du pic de VO corrigée par placebo₂ de l'inclusion à la Semaine 16 évaluée par CPET dans les groupes de doses combinées (Tableau 2). Un total de 106 sujets sur 234 (45 %) étaient évaluables pour CPET, ce qui comprenait les enfants âgés de plus de 7 ans et capables de réaliser le test sur le plan du développement. Les enfants < 7 ans (dose combinée de sildénafil = 47, placebo = 16) n'étaient évaluables que pour les paramètres secondaires. Volume maximal moyen de référence d'oxygène consommé (VO₂) les valeurs étaient comparables dans les groupes traités par le sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min) et légèrement plus élevées dans le groupe traité par le placebo (20,02 ml/kg/min). Les résultats de l'analyse principale (groupes de doses combinées versus placebo) n'étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,056) (Voir Tableau 2). La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33 % (IC à 95%: 1,72 à 20,94) (Voir Tableau 2).

Tableau 2: Variation corrigée du Placebo en % par rapport à la valeur initiale de la valeur maximale₂ par groupe de traitement actif

n=29 pour le groupe placebo

Estimations basées sur ANCOVA avec ajustements pour les covariables référence pic VO₂, étiologie et groupe de poids

Des améliorations liées à la Dose ont été observées avec l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP). Les groupes à dose moyenne et élevée de sildénafil ont tous deux montré des réductions de PVRI par rapport au placebo, de 18 % (IC à 95%: 2% à 32 %) et de 27 % (IC à 95%: 14% à 39 %), respectivement, tandis que le groupe à faible dose n'a montré aucune différence significative par rapport au placebo (différence de 2 %). Les groupes à doses moyennes et élevées de sildénafil ont affiché des changements mPAP par rapport au placebo, de -3.5 mmHg (IC à 95%: -8.9, 1.9) et -7.3 mmHg (IC à 95%: -12.4, -2.1), respectivement, tandis que le groupe à faible dose a montré peu de différence par rapport au placebo (différence de 1.6 mmHg). Des améliorations ont été observées avec l'indice cardiaque avec les trois groupes de sildénafil par rapport au placebo, 10 %, 4% et 15% pour les groupes à faible, moyenne et haute dose respectivement

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle n'ont été démontrées que chez les sujets recevant une dose élevée de sildénafil par rapport au placebo. Les rapports de cotes pour les groupes de doses faibles, moyennes et élevées de sildénafil par rapport au placebo étaient de 0,6 (IC à 95%: 0.18, 2.01), 2.25 (95 % IC: 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95%: 1,56, 13,10), respectivement.

Données d'extension à Long terme

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude de courte durée contrôlée versus placebo, 220 sujets ont participé à l'étude d'extension à long terme. Les sujets qui avaient été dans le groupe placebo dans l'étude à court terme ont été réaffectés au hasard au traitement au sildénafil, les sujets pesant ≤ 20 kg sont entrés dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1:1), tandis que les sujets pesant > 20 kg sont entrés dans les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1:1: 1). Sur le total de 229 sujets qui ont reçu du sildénafil, il y avait 55, 74 et 100 sujets dans les groupes de dose faible, moyenne et élevée, respectivement. Dans les études à court et à long terme, la durée globale du traitement depuis le début du double aveugle pour les sujets individuels variait de 3 à 3129 jours. Dans le groupe de traitement au sildénafil, la durée médiane du traitement au sildénafil était de 1696 jours (à l'exclusion des 5 sujets ayant reçu un placebo en double aveugle et n'ayant pas été traités dans l'étude d'extension à long terme)

Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 3 ans chez les patients > 20 kg de poids à l'inclusion étaient de 94 %, 93% et 85% dans les groupes de dose faible, moyenne et élevée, respectivement, pour les patients ≤ 20 kg de poids à l'inclusion, les estimations de survie étaient de 94% et 93% pour les sujets dans les groupes de dose moyenne et élevée respectivement.

Au cours de la réalisation de l'étude, un total de 42 décès ont été signalés, que ce soit sous traitement ou dans le cadre du suivi de la survie. 37 décès sont survenus avant la décision prise par le Comité de suivi des données de réduire le titrage des sujets à une dose plus faible, sur la base d'un déséquilibre de mortalité observé avec une augmentation des doses de sildénafil. Parmi ces 37 décès, le nombre ( % ) de décès était de 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) et 22/100 (22%) dans les groupes à faible, moyenne et à forte dose de sildénafil, respectivement. 5 autres décès ont été signalés par la suite. Les causes de décès étaient liées à L'HTAP. Des doses supérieures aux doses recommandées ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques atteints D'HTAP

Le pic de VO₂ a été évalué 1 an après le début de l'étude contrôlée contre placebo. Parmi les sujets traités au sildénafil, 59/114 sujets (52 %) n'avaient montré aucune détérioration du pic VO₂ depuis le début de sildénafil. De même, 191 des 229 sujets (83 %) qui avaient reçu du sildénafil avaient maintenu ou amélioré leur classe fonctionnelle OMS à 1 an d'évaluation.

Classe pharmacothérapeutique: urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile. Code ATC: G04B E03.

Mécanisme d'action

Le sildénafil est une thérapie orale pour la dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c'est-à-dire avec la stimulation sexuelle, il resterait la fonction érectile altérée en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération d'oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. L'oxyde nitrique active ensuite l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l'afflux de sang.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique de cGMP de type 5 (PDE5) dans le corps caverneux, où PDE5 est responsable de la dégradation de cGMP. Le sildénafil a un site périphérique d'action sur les érections. Le sildénafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé mais améliore fortement l'effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO / cGMP est activée, comme cela se produit avec la stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des niveaux de cGMP dans le corps caverneux. Par conséquent une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques prévus

Effets pharmacodynamiques

Étude in vitro ont montré que le sildénafil hne sélectif verser la PDE5, qui est impliqué dans le processus d'élimination. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois sur PDE1, et plus de 700 fois sur PDE1 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l'isoforme phosphodiestérase spécifique à l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Efficacité clinique et innocuité

Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer la fenêtre de temps après le dosage pendant lequel le sildénafil pourrait produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénale (RigiScan) de patients à jeune, le temps moyen d'apparition pour ceux qui ont obtenu des érections de 60% de rigidité (suffisante pour les rapports sexuels) était de 25 minutes (plage de 12 à 37 minutes) sur le sildénafil. Dans une étude RigiScan séparée, le sildénafil était encore capable de produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la dose.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. La diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal après administration orale de 100 mg de sildénafil a été de 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal était de 5,5 mmHg. Ces diminutions de la pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des niveaux de GMPc dans le muscle lisse vasculaire. Des doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont produit aucun effet clinique pertinent sur L'ECG.

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (DAO) (sténose>70% d'au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes au repos ont diminué de 7% et 6% respectivement par rapport aux valeurs initiales. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué 144 patients atteints de dysfonction érectile et d'angor stable chronique qui recevaient régulièrement des médicaments anti-angineux (à l'exception des nitrates). Les résultats n'ont démontré aucune différence clinique pertinente entre le sildénafil et le placebo dans le temps de limitation de l'angine.

Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets à L'aide du test de Farnsworth-Munsell 100 hue 1 heure après une dose de 100 mg, sans effets évidents après 2 heures après la dose. Le mécanisme postulé de ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude contrôlée versus placebo de petite taille chez des patients présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce documentée (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille D'Amsler, lumière de circulation simulée par discrimination des couleurs, périmètre de Humphrey et photostress)

Il n'y a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après des doses orales uniques de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains.

Informations complémentaires sur les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8000 patients âgés de 19 à 87 sna. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients hypertendus (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion médullaire (0,6%), dépression (5,2%), résection transurétrale de la prostate (3,7%), prostatectomie radicale (3,3%). Les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients ayant subi une chirurgie pelvienne, patients post-radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires

Dans les études à dose fixe, les proportions de patients déclarant que le traitement a amélioré leurs érections étaient de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) par rapport à 25% sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d'arrêt du traitement par le sildénafil était faible et similaire à celui du placebo.

Dans tous les essais, la proportion de patients ayant signalé une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59%), cardiopathie ischémique (69%), hypertension (68%), TURP (61%), prostatectomie radicale (43%), lésion de la moelle épinière (83%), dépression (75%). L'innocuité et l'efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Belfil dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de la dysfonction érectile.

Absorption

Le sildénafil hne rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane de 60 minutes) suivant l'administration orale à jeune. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale trois fois par jour de sildénafil, AUC et C_Max l'augmentation en proportion avec la dose sur la plage de dose de 20 à 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentation plus que proportionnelle à la dose des taux plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après 80 mg trois fois par jour était en moyenne de 43 % (IC à 90%: 27% -60 %) supérieure à celle des doses inférieures.

Lorsque le sildénafil hne pris avec de la nourriture, le taux d'absorption hne réduit avec un moyen de ralentisseur T_Max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_Max de 29% cependant, l'étendue de l'absorption n'a pas été significativement affectée (L'ASC a diminué de 11%).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du sildénafil est de 105 l, Ce qui indique une distribution dans les tissus. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng/ml. Le sildénafil et son principal métabolite N-desméthyl circulant sont liés à environ 96% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines hne indépendante des concentrations totales du médicament.

Biotransformation

Le sildénafil hne principalement éliminé par les iso-enzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie majeure) et 2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite de l'onu profil de sélectivité de phosphodiestérase apparente au sildénafil et de l'onu in vitro puissance versez la PDE5 environ 50% de celle du médicament parent. Le métabolite N-desméthyl est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 H. chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-desméthyl sont d'environ 72% celles du sildénafil après administration de 20 mg trois fois par jour (ce qui se traduit par une contribution de 36% aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet ultérieur sur l'efficacité hne inconnu.

Élimination

La clarté corporelle totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie en phase terminale de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Âge

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clarté réduite du sildénafil, entraînant des concentrations plasmatiques environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite actif du n-desméthyl par rapport à celles observées chez les volontaires jeunes en bonne santé (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40 %.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine = 30-80 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation moyenne de L'ASC et de la C_Max de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires apparus d'âge sans insuffisance rénale. En outre, le métabolite N-desméthyl AUC et C_Max les valeurs ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée( Classe A et B de Child-Pugh), la clarté du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (85%) et de la C_Max (47%) par rapport aux volontaires apparus d'âge sans insuffisance hépatique. En outre, le métabolite N-desméthyl AUC et C_Max les valeurs ont été significativement augmentées de 154% et 87 %, respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique des populations

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient supérieures de 20 à 50% sur la plage de doses étudiées de 20 à 80 mg trois fois par jour par rapport aux volontaires sains. Il y avait de l'ONU doublement du C_min par rapport aux volontaires en bonne santé. Les deux résultats suggèrent une clarté plus faible et/ou une biodisponibilité orale plus élevée du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Population pédiatrique

L'analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients participant aux essais cliniques pédiatriques a montré que le poids corporel était un bon prédicteur de l'exposition au médicament chez les enfants. Les valeurs de demi-vie de la concentration plasmatique de sildénafil ont été estimées entre 4,2 et 4,4 heures pour une gamme de 10 à 70 kg de poids corporel et n'ont montré aucune différence qui semble cliniquement pertinente. C_Max après administration d'une dose unique de sildénafil de 20 mg, la PO a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour 70, 20 et 10 kg de patients, respectivement. C_Max après administration d'une dose unique de sildénafil de 10 mg, la PO a été estimée à 24, 53 et 85 ng/ml pour 70, 20 et 10 kg de patients, respectivement. T_Max a été estimé à environ 1 heure et était presque indépendant du poids corporel.

Absorption

Le sildénafil hne rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane de 60 minutes) suivant l'administration orale à jeune. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale de sildénafil ASC et C_Max augmentation de la proportion avec la dose sur la plage de dose recommandée (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil hne pris avec de la nourriture, le taux d'absorption hne réduit avec un moyen de ralentisseur t_Max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_Max de 29%.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_d) pour le sildénafil est de 105 l, indiquant la distribution dans les tissus. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d'environ 440 ng/mL (CV 40%). Étant donné que le sildénafil (et son principal métabolite N-desméthyl circulant) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique maximale moyenne du sildénafil est de 18 ng/mL (38 nM). La liaison aux protéines hne indépendante des concentrations totales du médicament.

Chez les volontaires sains recevant du sildénafil (dose unique de 100 mg), Moins de 0,0002% (moyenne de 188 ng) de la dose administrée était présent dans l'éjaculat 90 minutes après l'administration.

Biotransformation

Le sildénafil hne principalement éliminé par les iso-enzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie majeure) et 2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite de l'onu profil de sélectivité de phosphodiestérase apparente au sildénafil et de l'onu in vitro puissance versez la PDE5 environ 50% de celle du médicament parent. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont d'environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-desméthyl hne salle de métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 H.

Élimination

La clarté corporelle totale du sildénafil est de 41 L/h avec une demi-vie en phase terminale de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Âge

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clarté réduite du sildénafil, entraînant des concentrations plasmatiques environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite actif du n-desméthyl par rapport à celles observées chez les volontaires jeunes en bonne santé (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine = 30-80 mL/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg. La moyenne de l'ASC et la C_Max du métabolite N-desméthyl a augmenté jusqu'à 126% et jusqu'à 73% respectivement, par rapport aux volontaires apparus d'âge sans insuffisance rénale. Cependant, en raison de la grande variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation moyenne de L'ASC et de la C_Max de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires apparus d'âge sans insuffisance rénale. En outre, le métabolite N-desméthyl AUC et C_Max les valeurs ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), La clarté du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de L'ASC (84%) et de la C_Max (47%) par rapport aux volontaires apparus d'âge sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction et le développement n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.

Chez les petits de rats traités avant et après la naissance avec 60 mg/kg de sildénafil, on a observé une diminution de la taille de la portée, une diminution du poids du petit au jour 1 et une diminution de la survie à 4 jours à des expositions qui étaient environ cinquante fois supérieures à l'exposition humaine prévue à 20 mg trois fois par jour. Dans les études non cliniques, des effets ont été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Aucun effet irréalisable, pouvant avoir un rapport avec l'utilisation clinique, n'a été observé chez l'animal à des niveaux d'exposition clinique pertinents qui n'ont pas été observés également dans les études cliniques.

Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité pour la reproduction et le développement n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.

Non applicable.

Non applicable.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Il est recommandé qu'un pharmacien constituant Belfil suspension buvable avant sa délivrance au patient.

Instructions de Reconstitution

Note: L'ONU volume total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau, quelle que soit la dose à prendre, doit être utilisé versez reconstituer le contenu du flacon

1. Appuyez sur la bouteille verser libérer la poudre.

2. Retirer le bouchon.

3. Mesurez 30 ml d'eau en remplissant la tasse à mesurer (incluse dans le carton) jusqu'à la ligne marquée, puis versez l'eau dans la bouteille. À l'aide de la tasse, mesurer encore 30 ml d'eau et l'ajouter à la bouteille (figure 1).

4. Remettez le bouchon en place et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 2).

5. Retirer le bouchon.

6. À l'aide de la tasse, mesurez encore 30 ml d'eau et ajoutez-la à la bouteille. Vous devez toujours ajouter des nations unies total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau quelle que soit la dose que vous prenez (figure 3).

7. Remettez le bouchon en place et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 4).

8. Retirer le bouchon.

9. Appuyez sur l'adaptateur de bouteille dans le goulot de la bouteille (comme illustré sur la figure 5 ci-dessous). L'adaptateur est fourni afin que vous puissiez remplir la seringue de dosage orale avec le médicament du flacon. Remplacez le bouchon sur la bouteille.

10. Une fois constituée, la poudre fournit une suspension buvable aromatisée au raisin blanc. Ecrivez la date d'expiration de l'institution de la suspension orale sur l'étiquette de la bouteille (la date d'expiration de l'institution de la suspension orale est de 30 jours à ordinateur de la date de constitution). Toute suspension buvable non utilisée doit être jetée ou retournée à votre pharmacien après cette date.

Instructions pour l'utilisation

1. Agiter vigoureusement le flacon fermé de suspension buvable constitué pendant au moins 10 secondes avant utilisation. Retirez le capuchon (figure 6).

2. Lorsque le flacon est en position verticale, sur une surface plane, insérez l'intégrité de la seringue pour administration orale dans l'adaptateur (figure 7).

3. Retournez le flacon tout en maintenant la seringue de dosage orale en place. Retirer lentement le piston de la seringue pour administration orale jusqu'à la marque de graduation qui marque la dose pour vous (retirer 1 ml fournir une dose de 10 mg, retirer 2 ml fournir une dose de 20 mg). Pour mesurer la dose avec précision, le bord supérieur du piston doit être aligné avec la marque graduée appropriée sur la seringue pour administration orale (figure 8).

4. Si de grosses bulles sont visibles, poussez lentement le piston dans la seringue. Cela forcera le médicament à revenir dans la bouteille. Répétez l'étape 3 à nouveau.

5. Retournez le flacon à la verticale, la seringue doseuse étant toujours en place. Retirer la seringue verser à l'administration orale du flacon.

6. Mettre le bout de la seringue verser à l'administration orale dans la bouche. Pointez l'extrait de la seringue verser à l'administration orale vers l'intérieur de la joue. Enfoncez théâtre lentement le piston de la seringue verser à l'administration orale. Ne pas gicler le médicament rapidement. Si le médicament doit être administré à un enfant, assurez-vous qu'il est assis ou qu'il est tenu debout avant de le donner (figure 9).

7. Remplacer le bouchon de la bouteille, en laissant l'adaptateur de bouteille en place. Laver la seringue verser à l'administration orale comme indiqué ci-dessous.

Nettoyage et stockage de la seringue:

1. La seringue doit être lavée après chaque dose. Retirez le piston de la seringue et lavez les deux parties à l'eau.

2. Sécher les deux parties. Poussez le piston vers la seringue. Gardez-le dans un endroit propre et sûr avec le médicament.

Une fois reconstituée, la suspension buvable ne doit être administrée qu'à l'aide de la seringue pour administration orale fournie avec chaque boîte. Reportez - vous à la notification des patients pour des instructions d'utilisation plus détaillées.

Pas d'exigences particulières.