Azitrox

Infections supérieures (pharyngite, amygdalite) et le plus bas (bactérien et SRAS, bronchite) voies respiratoires, Orgues LOR (otite moyenne, sinusite) peau et tissus mous (visage, impétigo, dermatoses infectées d'occasion) voies urogénitales (urétrite et / ou cervicite non compliquées) Maladie de Lyme (traitement érythème migrant) maladies de l'estomac et du duodénum, associé à Helicobacter pylori (dans le cadre de la thérapie combinée).

Traitement des infections causées par des souches sensibles des micro-organismes répertoriés de gravité légère à modérée:

sinusite bactérien aigu causé Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ou Streptococcus pneumoniae;

pneumonie communautaire causée Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ou Streptococcus pneumoniae (si une thérapie orale est possible).

Hypersensibilité (y compris.h. à d'autres macrolides), insuffisance hépatique et / ou rénale, allaitement, âge du nourrisson jusqu'à 1 an.

hypersensibilité à l'azithromycine, à la sang-micine rouge et à tout antibiotique macrolide ou cétolide;

insuffisance hépatique sévère.

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du médicament 3-Micina chez les enfants âgés de 12 ans et moins n'ont pas été étudiées.

Avec prudence :

troubles de la fonction hépatique (i.to. l'azithromycine est dérivée principalement par le foie);

insuffisance rénale terminale (y compris la vitesse de filtration inférieure à 10 ml / min), t.to. l'expérience de l'utilisation du médicament chez ces patients est limitée;

arythmies (l'allongement de l'intervalle QT et le développement d'arythmies ventriculaires sont possibles).

Du côté du système nerveux et des sens : ≤1% - étourdissements, maux de tête, somnolence; chez les enfants - hyperkinésie, anxiété, névrose, troubles du sommeil.

Du système cardiovasculaire et du sang (sang, hémostase): ≤1% - rythme cardiaque, douleur thoracique.

Du côté de l'écran LCD: diarrhée (5%), nausées, douleurs abdominales (3%); ≤1% - dyspepsie, météorisme, vomissements, melènes, jaunisse cholestatique, augmentation de l'activité des transaminases hépatiques; chez les enfants - constipation, anorexie, gastrite.

Du système génito-urinaire: ≤1% - candidose vaginale, jade.

Réactions allergiques : éruption cutanée, photosensibilisation, gonflement du Quinka.

Autre: fatigue accrue, chez les enfants - conjonctivite, démangeaisons, urticaire.

Lors de la prise du médicament 3-Micina une fois dans une dose de 2 g, des réactions indésirables légères ou modérément exprimées du tractus gastro-intestinal sont le plus souvent observées: diarrhée / chaise instable (11,6%), nausées (3,9%), douleurs abdominales (2,7% ), maux de tête (1,3%) et vomissements (1,1%). La fréquence des troubles gastro-intestinaux associés à l'utilisation de la 3-Micine et des médicaments de comparaison était de 17,2% et 9,7%, respectivement. La fréquence des autres réactions indésirables liées à la thérapie chez les patients recevant 3-Micina n'a pas dépassé 1%.

Les événements indésirables qui ont été trouvés avec une fréquence inférieure à 1% chez les patients prenant 3-Micina sont répertoriés ci-dessous.

Du système cardiovasculaire : rythme cardiaque, douleur thoracique, arythmie¹ (y compris.h. tachycardie ventriculaire et hypotension); rarement - allongement de l'intervalle QT¹ et l'extrasystolisme comme "pyreuth").

Du système digestif : constipation, dyspepsie, flatulences, gastrite, candidose de la cavité buccale, chaise instable, anorexie¹vomissements¹/ diarrhée¹, dans de rares cas conduisant à une déshydratation, une colite pseudomembraneuse¹pancréatite¹rares cas de changement de couleur de langue¹.

Du système génito-urinaire: vaginite, jade interstitiel¹insuffisance rénale aiguë¹candidose¹.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: étourdissements, crampes¹mal de crâne¹somnolence¹hyperactivité¹nervosité¹, agitation¹ et l'évanouissement¹réactions agressives¹ et l'anxiété¹.

Du côté des sens : perversion du goût, déficience auditive¹ (y compris.h. perte auditive, surdité et / ou acouphènes).

Du foie et des voies biliaires: troubles de la fonction hépatique¹ (y compris l'hépatite et l'ictère cholestatique), de rares cas de nécrose hépatique¹ et insuffisance hépatique¹qui a parfois conduit à la mort.

Réactions allergiques : éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, arthralgie¹gonflement¹, gonflement angioneurotique¹, réactions de photosensibilité¹; rarement - réactions cutanées graves¹ (y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique), anaphylaxie¹ (dans de rares cas avec issue fatale).

Du côté du système de formation de sang: thrombocytopénie¹, neutropénie légère¹.

Réactions générales : asthénie, pastezia¹fatigue¹malaise¹.

Dans les essais cliniques de 3-Micina, les écarts cliniquement significatifs suivants des indicateurs de laboratoire ont été enregistrés (quelle que soit la connexion avec le traitement) à leurs valeurs initiales normales: fréquence ≥1% — une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation du nombre d'éosinophiles; réduction des niveaux de bicarbonate; fréquence <1% — leucopénie, neutropénie, augmentation de la bilirubine, AST, ALT, azote résiduel d'urée, créatinine, variation du taux de potassium. Dans les cas où les résultats de l'observation étaient connus, les écarts de laboratoire étaient réversibles.

¹ phénomènes indésirables enregistrés dans la pratique clinique, dont la relation avec l'azithromycine n'est pas établie

Symptômes : nausées sévères, perte auditive temporaire, vomissements, diarrhée.

Avec un surdosage, nous pouvons nous attendre au développement des effets secondaires ci-dessus sous une forme plus prononcée.

Traitement: thérapie symptomatique et de soutien.

La gamme d'actions est large et comprend le coccus gram positif: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptocoque des groupes CF et G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans, bactérie gram-négative Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, certains micro-organismes anaérobies: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., ainsi que Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Inactif en ce qui concerne les bactéries gram-positives résistantes aux globules rouges.

Antibiotique, le premier représentant de la sous-classe d'antibiotiques macrolides appelés azalides. L'azitromycine se lie aux ribos de sous-unité 50S de micro-organismes sensibles et perturbe la synthèse des protéines sans affecter la synthèse des acides nucléiques. L'azitromycine s'accumule dans les fibroblastes, les cellules épithéliales, les macrophages et les neutrophiles et monocytes circulants. Après 1 heure d'incubation, le rapport des concentrations intra et extracellulaires in vitro dépassé 30. Résultats de la recherche in vivo indiquer que l'accumulation du médicament dans les macrophages et les leucocytes circulants peut contribuer à la distribution d'antibiotiques dans les tissus enflammés.

L'azitromycine a été active dans la plupart des souches des micro-organismes suivants in vitro, et avec des infections cliniques. Actif par rapport aux micro-organismes aérobies et facultatifs à Gram positif Streptococcus pneumoniae (les micro-organismes gram positifs résistants à la redytromycine et à la pénicilline peuvent être résistants à l'azitromycine); micro-organismes aérobies et facultatifs à Gram négatif Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; d'autres micro-organismes Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. La production de β-lactamaz par un micro-organisme n'affecte pas l'activité de l'azitromycine.

Dans les expériences in vitro au moins 90% des souches des micro-organismes suivants ont été notées par l'IPC, indiquant une sensibilité à l'azitromycine. Il s'agit notamment des micro-organismes aérobies et facultatifs à Gram positif Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (groupes C, F, G), Streptococcus viridans; micro-organismes aérobies et facultatifs à Gram négatif - Bordetella pertussis, Legionella pneumophila ; micro-organismes anaérobies - Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; autres micro-organismes - Ureaplasma uurealyticum. Cependant, la sécurité et l'efficacité de l'azitromycine dans le traitement des infections causées par ces micro-organismes ne sont pas établies dans des études contrôlées adéquates.

Stable dans un environnement acide, lipophile, rapidement absorbé par l'écran LCD. Après avoir pris une dose de 500 mg C_max dans le plasma est de 0,4 mg / L et est atteint après 2,5 à 2,96 heures. Biodisponibilité - 37%. Il pénètre bien dans les voies respiratoires, les organes et les tissus des voies urogénitales (en particulier la prostate), dans la peau, dans les tissus mous. La concentration dans les tissus et les cellules est 10 à 50 fois plus élevée que dans le plasma et dans les foyers d'infection est 24 à 34% plus élevée que dans les tissus sains (corrélats avec le degré d'œdème inflammatoire). Il est transporté par phagocytes au centre de l'infection, où il est libéré pendant la phagocytose. Le volume de distribution apparent est de 31,1 l / kg. Un niveau antibactérien élevé est maintenu dans l'inflammation pendant 5 à 7 jours. Métabolisé dans le foie par déméthylation avec formation de métabolites inactifs. Le retrait se déroule en 2 étapes; T_1/2 est de 14 à 20 h (dans l'intervalle de 8 à 24 h après la prise du médicament) et de 41 h (dans l'intervalle de 24 à 72 h).

La micine est une forme posologique spéciale contenant des microsphères qui assurent la libération retardée de la substance active. Bénévoles en bonne santé C_max azithromycine sérique et AUC_0-24 après un seul médicament du médicament, La micine vers l'intérieur à une dose de 2 g était plus élevée que lors de l'utilisation de l'azitromycine dans les comprimés à une dose totale de 1,5 g pendant 3 jours (500 mg / jour) ou 5 jours (500 mg par premier jour, puis 250 mg / jour). Compte tenu de la différence de pharmacocinétique, le médicament à 3 micines n'est pas interchangeable avec l'azitromycine sous forme de comprimés (régimes à 3 et 5 jours).

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'azitromycine le premier jour après un seul apport de 3-Micine à une dose de 2 g et après l'utilisation de l'azitromycine dans les comprimés à une dose totale de 1,5 g pendant 3 jours (500 mg / jour) ou 5 jours (500 mg le premier jour, puis 250 mg / jour) chez des volontaires adultes en bonne santé. Les parenthèses sont leurs écarts-types (CO).

Tableau 1

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'azitromycine

^a Les paramètres pharmaceutiques du médicament 3-Micina et azitromycine sous forme de comprimés (dans les 3 et 5 jours) ont été obtenus dans diverses études

^b n = 21 pour AUC_{0 - ∞} et T_1/2

^c C_max, T_max et AUC_0-24 - seulement le premier jour

^d valeur moyenne (plage)

^e AUC total pour réception unique, réception pendant 3 et 5 jours

Aspiration

Lors d'un contre-interrogatoire, 16 volontaires adultes en bonne santé ont reçu 3-Micina (une poudre pour préparer des suspensions avec libération retardée pour ingestion) et de l'azitromycine sous forme de poudre pour préparer la suspension buvable (PIC) (2 boîtes). 1 g). Moyen C_max et AUC_{0 - t} l'azithromycine lors de la prise du médicament 3-Micina était respectivement de 57 et 17% inférieure à celle de la prise d'azitromycine de PIC. La biodisponibilité de 3-Micina contre PIC était de 83%. Après avoir pris le médicament 3-Micina C_max l'azithromycine a été atteinte en moyenne 2,5 heures plus tard qu'après la prise d'azithromycine de PIC. Ainsi, les doses de 3-Micina et d'azitromycine PIC, qui sont 2 g une fois, ne sont pas bioéquivalentes et interchangeables.

Lors de la prise du médicament 3-Micina à une dose de 2 g après les aliments gras (150 kcal de protéines, 250 kcal de glucides et 500–600 kcal de graisses) chez 15 volontaires sains de C moyen_max l'azithromycine a augmenté de 115% et l'ASC moyenne_0–4 - de 23% par rapport à ce natoshchak. Lors de l'utilisation du médicament 3-Micina dans une dose de 2 g après les aliments standard (56 protéines kcal, 316 glucides kcal et 207 kcal) chez 88 adultes, la moyenne C_max l'azithromycine a augmenté de 119% et l'ASC moyenne_{0–72 heures} - de 12% par rapport à ceux lors de la prise d'une salope.

Lors d'un contre-interrogatoire de 39 volontaires adultes en bonne santé, seule 3-Micina a été admise à des doses de 2 g et 3-Micina, combinées à 20 ml d'antiacide contenant de l'aluminium et des hydroxydes de magnésium à des doses standard. L'utilisation d'anthacide n'a pas affecté la vitesse et le degré d'absorption de l'azitromycine.

Distribution

Le degré de liaison de l'azitromycine avec les protéines sériques dépend de la concentration et passe de 51% à une concentration de 0,02 μg / ml à 7% à 2 μg / ml. Après prise à l'intérieur, l'azitromycine est largement distribuée dans les tissus, tandis que le volume de distribution en équilibre est de 31,1 l / kg.

Les concentrations d'azitromycine dans les tissus ont dépassé celles du plasma et du sérum. La distribution active du médicament dans les tissus peut être importante pour son efficacité clinique. L'activité antimicrobienne de l'azithromycine dépend du pH et diminue lorsqu'elle diminue. Par conséquent, des concentrations tissulaires élevées peuvent ne pas être quantitativement corrélées avec l'efficacité clinique. Les concentrations d'azitromycine dans les tissus individuels (liquides) et leur rapport avec les concentrations plasmatiques / sériques sont indiqués dans le tableau. 2.

Tableau 2

Concentrations d'azitromycine après avoir pris 500 mg chez l'adulte^a

^a les concentrations d'azitromycine dans les tissus ont été déterminées après avoir pris des gélules à 250 mg

^b échantillonnage après 2 à 4 heures après la prise de la première dose

^c échantillonnage après 10 à 12 heures après la prise de la première dose

^d mode de dosage - deux doses de 250 mg à 12 h

^e échantillonnage après 19 heures après une seule réception de 500 mg

La distribution active dans les tissus a été confirmée en étudiant des tissus et des fluides supplémentaires, tels que les os, l'éjaculation, la prostate, les ovaires, l'utérus, les appendices, l'estomac, le foie et la vésicule biliaire. Cependant, la valeur clinique de la concentration du médicament dans ces tissus n'a pas été établie, t.to. l'efficacité de l'azitromycine dans le traitement des infections de ces localisations n'a pas été étudiée dans des études contrôlées adéquates.

Après une période de 5 jours d'utilisation de l'azitromycine dans les comprimés (500 mg par premier jour et 250 mg / jour pendant les 4 jours restants), la concentration du médicament dans le liquide céphalorachidien en l'absence d'inflammation des coques de méning était très faible (<0,01 μg / ml).

Métabolisme

Le métabolisme de l'azitromycine dans la recherche in vitro et in vivo pas étudié.

La conclusion

Les concentrations d'azitromycine dans le sérum après un seul apport de 3-Micina à une dose de 2 g sont réduites de plusieurs phases avec T_1/2 - 59 heures. Long T_1/2 considéré comme une conséquence d'un grand volume de distribution. L'azitromycine est dérivée principalement inchangée avec la bile. Après un traitement hebdomadaire, environ 6% de la dose acceptée est affichée sous forme inchangée avec l'urine.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques particuliers

La pharmacocinétique de l'azitromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) présentant une insuffisance rénale de divers degrés de gravité. Après une seule prise à l'intérieur de 1 g d'azitromycine (4 caps. 250 mg chacun) chez les patients avec une vitesse de filtration de l'enchevêtrement (SKF) 10–80 ml / min de milieu C_max et AUC_0-120 étaient respectivement 5,1 et 4,2% plus élevés que chez les patients ayant une fonction rénale normale (SKF> 80 ml / min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (SKF <10 ml / min) C_max et AUC_0-120 étaient respectivement 61 et 35% plus élevés que chez les patients ayant une fonction rénale normale (SKF> 80 ml / min). Sur la base des données de l'étude de la pharmacocinétique de l'azitromycine chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la correction de la dose de 3-Micine chez les patients atteints de SCF> 10 ml / min n'est pas requise.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiés.

L'effet du plancher sur la pharmacocinétique du médicament 3-Micina n'a pas été étudié. Cependant, dans des études précédentes, aucune différence significative dans la pharmacocinétique de l'azitromycine chez les hommes et les femmes n'a été révélée. À cet égard, la correction de la dose d'azitromycine pour les patients de différents sexes n'est pas recommandée.

La pharmacocinétique de la 3-Micina chez les personnes âgées n'a pas été étudiée.

3-Micina n'est pas enregistré pour une utilisation en pédiatrie.

Les antiacides (contenant de l'aluminium et du magnésium), l'éthanol et les aliments ralentissent et réduisent l'absorption.

Augmente la concentration de digoxine, ralentit l'excrétion et augmente la concentration plasmatique et la toxicité de la cyclosporine, des anticoagulants indirects, de la méthylprednisolone, de la félodipine, de la carbamazépine, de la terphénadine, de l'hexobarbital, des alcaloïdes vertébraux, de l'acide walprosilique, de la dizopiramidine, de la dizopiramidine, de la dizopiramidine, de la dizine, de la dizopiramidine, de la dizopiramidine, de la bromocripotine.

Les lincosamides affaiblissent l'efficacité, la tétracycline et le chloramphénicol augmentent. Pharmaceutiquement incompatible avec l'héparine.

Des études pharmacocinétiques ont étudié l'interaction de l'azitromycine sous forme de gélules et de comprimés (à des doses de 500 à 1200 mg) avec des médicaments qui pourraient être utilisés simultanément avec elle. L'effet de l'azitromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments est donné dans le tableau. 3, et d'autres médicaments pour la pharmacocinétique de l'azitromycine - dans le tableau. 4.

L'utilisation de l'azitromycine dans les gélules et les comprimés à des doses thérapeutiques a eu un léger effet sur la pharmacocinétique des médicaments répertoriés dans le tableau. 3. Bien que l'interaction de la 3-Micina avec d'autres médicaments n'ait pas été étudiée, nous pouvons supposer l'absence d'interaction potentielle, t.to. les valeurs de l'azitromycine totale de l'ASC lors de l'utilisation du médicament 3-Micina et d'autres formes d'azitromycine sont comparables. À cet égard, la correction des doses de médicaments énumérées dans le tableau. 3, lorsqu'il est utilisé simultanément avec 3-Micina, n'est pas recommandé.

L'épavirection et le flukonazole ont eu un léger effet sur la pharmacocinétique de l'azitromycine utilisée sous forme de comprimés. Le nelfinavir a provoqué une augmentation significative de C_max et l'azitromycine AUC. Des résultats similaires peuvent être attendus lors de l'utilisation du médicament 3-Micina. Bien que la correction des doses du médicament 3-Micina avec son utilisation simultanée avec les médicaments répertoriés dans le tableau. 4, il n'est cependant pas recommandé, lorsqu'il est combiné avec du non-lfinavir, il est conseillé de surveiller attentivement les effets secondaires connus de l'azitromycine, tels que l'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques et l'insuffisance auditive.

L'azitromycine n'a pas affecté le changement de PV à un seul apport de warfarine. Cependant, avec l'utilisation simultanée d'azitromycine avec la warfarine, il est conseillé de surveiller attentivement le PV. L'utilisation simultanée de macrolides et de warfarine dans la pratique clinique s'est accompagnée d'une augmentation de l'effet anticoagulant.

Des études pharmacocinétiques ont révélé que, à des doses thérapeutiques, l'azitromycine a un faible effet sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la carbamazépine, de la cétirinine, de la didanosine, de l'épavirez, du flukonazole, de l'indianavira, du midazolam, de la rhypubutine, du sildénafilam, de la théophylline (dans / dans et dans et dans),. L'utilisation simultanée d'épavirection ou de flukonazole a eu un léger effet sur la pharmacocinétique de l'azitromycine. La correction des doses de ces médicaments avec leur utilisation simultanée avec l'azithromycine n'est pas requise.

Tableau 3

Paramètres pharmacocinétiques des médicaments utilisés simultanément avec l'azitromycine

^a gélules et comprimés d'azitromycine, sauf indication contraire

^b Intervalle de confiance à 90% non spécifié

^c les concentrations moyennes de rhyabutine après 12 heures après la prise de la dernière dose de rhyabutine étaient de 60 ng / ml lorsqu'elles étaient utilisées avec l'azitromycine et de 71 ng / ml lorsqu'elles étaient utilisées simultanément avec le placebo

Tableau 4

Paramètres pharmacocinétiques de l'azitromycine lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres médicaments

^a gélules et comprimés d'azitromycine, sauf indication contraire

^b Intervalle de confiance à 90% non spécifié

^c les concentrations moyennes d'azithromycine 1 jour après la prise de la dernière dose étaient de 53 ng / ml alors qu'elles étaient utilisées avec le rhyabutyn à une dose de 300 mg / jour et 49 ng / ml tout en étant utilisées avec le placebo

Dans les études cliniques, l'interaction des médicaments suivants avec l'azitromycine n'a pas été établie, mais aucune étude spéciale de leur interaction n'a été menée. Cependant, des cas d'interaction ont été enregistrés avec leur utilisation simultanée avec d'autres macrolides. Avant de recevoir des données supplémentaires sur l'interaction avec l'azitromycine, tout en prenant les médicaments suivants, une surveillance attentive des patients est recommandée

- digoxine - augmentation de la concentration de digoxine;

- ergotamine et dihydroergotamine - toxicité aiguë caractérisée par un vasospasme périphérique sévère ou une dysesthésie ;

- cyclo-sporée, hexa-arbital et phénytoïne (surveillance de la concentration).