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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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Азилект (comprimés de rasagiline) est indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson (PD).
Recommandations générales de dosage
Lorsque Азилект est prescrit en monothérapie ou en thérapie d'appoint chez les patients ne prenant pas de lévodopa, les patients peuvent commencer Азилект à la dose recommandée de 1 mg administrée par voie orale une fois par jour.
Chez les patients prenant de la lévodopa, avec ou sans autres médicaments PD (par ex., agoniste de la dopamine, amantadine, anticholinergiques), la dose initiale recommandée d'Азилект est de 0,5 mg une fois par jour. Si le patient tolère la dose quotidienne de 0,5 mg, mais qu'une réponse clinique suffisante n'est pas atteinte, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par jour. Lorsque Азилект est utilisé en association avec la lévodopa, une réduction de la dose de lévodopa peut être envisagée, sur la base d'une réponse individuelle.
Les doses recommandées d'Азилект ne doivent pas être dépassées en raison du risque d'hypertension.
Patients prenant de la ciprofloxacine ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2
Les patients prenant de la ciprofloxacine concomitante ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 ne doivent pas dépasser une dose de Азилект 0,5 mg une fois par jour.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne doivent pas dépasser une dose de Азилект 0,5 mg une fois par jour. Азилект ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Азилект est contre-indiqué pour une utilisation avec les inhibiteurs de la mépéridine, du tramadol, de la méthadone, de la propoxyphène et de la MAO (IMAO), y compris d'autres inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de Азилект et le début du traitement avec ces médicaments.
Азилект est contre-indiqué pour une utilisation avec St. Millepertuis et cyclobenzaprine.
Азилект est contre-indiqué pour une utilisation avec le dextrométhorphane en raison du risque d'épisode de psychose ou de comportement bizarre.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Hypertension
Une exacerbation de l'hypertension peut survenir pendant le traitement par Азилект. Un ajustement médicamenteux peut être nécessaire si l'élévation de la pression artérielle est maintenue. Surveillez les patients pour une nouvelle hypertension ou hypertension qui n'est pas suffisamment contrôlée après le démarrage de Азилект.
Dans l'étude 3, Азилект (1 mg / jour) administré en association avec la lévodopa, a produit une incidence accrue d'élévation significative de la pression artérielle (systolique> 180 ou diastolique> 100 mm Hg) de 4% contre 3% pour le placebo.
Lorsqu'il est utilisé en complément de la lévodopa (études 3 et 4), le risque de développer une pression artérielle élevée post-traitement (par ex., systolique> 180 ou diastolique> 100 mm Hg) combiné à une augmentation significative par rapport à la ligne de base (par ex., systolique> 30 ou diastolique> 20 mm Hg) était plus élevé pour Азилект (2%) que pour le placebo (1%).
Aucune restriction alimentaire en tyramine n'est requise pendant le traitement avec des doses recommandées d'Азилект. Cependant, certains aliments qui peuvent contenir des quantités très élevées (c.-à-d., plus de 150 mg) de tyramine qui pourrait potentiellement provoquer une hypertension sévère en raison de l'interaction avec la tyramine (y compris divers syndromes cliniques appelés urgence hypertensive, crise ou urgence) chez les patients prenant Азилект, même aux doses recommandées, en raison d'une sensibilité accrue à la tyramine. Les patients doivent être avisés d'éviter les aliments contenant une très grande quantité de tyramine tout en prenant les doses recommandées d'Азилект en raison du potentiel d'augmentation importante de la pression artérielle, y compris les syndromes cliniques appelés urgence hypertendue, crise ou urgence. Азилект est un inhibiteur sélectif de MAO-B aux doses recommandées de 0,5 ou 1 mg par jour. La sélectivité pour inhiber le MAO-B diminue de manière liée à la dose car la dose est progressivement augmentée au-dessus des doses quotidiennes recommandées.
Syndrome sérotoninergique
Un syndrome sérotoninergique a été signalé avec l'utilisation concomitante d'un antidépresseur (par ex., inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine-ISRS, inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline-IRSN, antidépresseurs tricycliques, antidépresseurs tétracycliques, antidépresseurs triazolopyridiniques) et un IMAO non sélectif (par ex., phénelzine, tranylcypromine) ou inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, tels que la sélégiline (Eldepryl) et la rasagiline (Азилект). Un syndrome sérotoninergique a également été signalé avec l'utilisation concomitante d'Азилект avec de la mépéridine, du tramadol, de la méthadone ou du propoxyphène. Азилект est contre-indiqué pour une utilisation avec les inhibiteurs de la mépéridine, du tramadol, de la méthadone, de la propoxyphène et de la MAO (IMAO), y compris d'autres inhibiteurs sélectifs de la MAO-B.
Au cours de la période post-commercialisation, un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été signalé chez des patients traités par des antidépresseurs en concomitance avec Азилект. Utilisation concomitante d'Азилект avec l'une des nombreuses classes d'antidépresseurs (par ex., ISRS, ISRS, triazolopyridine, antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques) n'est pas recommandé.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique ont inclus des changements d'état comportemental et cognitif / mental (par ex., confusion, hypomanie, hallucinations, agitation, délire, maux de tête et coma), effets autonomes (par ex., syncope, frissons, transpiration, forte fièvre / hyperthermie, hypertension, tachycardie, nausées, diarrhée) et effets somatiques (par ex., rigidité musculaire, myoclonie, contractions musculaires, hyperréflexie manifestée par le clonus et tremblements). Le syndrome sérotoninergique peut entraîner la mort.
Les essais cliniques de Азилект n'ont pas permis l'utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine avec Азилект, et l'interaction médicamenteuse potentielle entre Азилект et les antidépresseurs n'a pas été étudiée systématiquement. Bien qu'un petit nombre de patients traités par Азилект aient été exposés en concomitance à des antidépresseurs (tricycliques n = 115; ISRS n = 141), l'exposition, tant en dose qu'en nombre de sujets, n'était pas suffisante pour exclure la possibilité d'une réaction fâcheuse de la combinaison de ces agents. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt de l'anzudit et l'initiation du traitement par un antidépresseur ISRS, ISRS, tricyclique, tétracyclique ou triazolopyridine. En raison de la longue demi-vie de certains antidépresseurs (par ex., la fluoxétine et son métabolite actif), au moins cinq semaines (peut-être plus longues, surtout si la fluoxétine a été prescrite de manière chronique et / ou à des doses plus élevées) devraient s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et l'initiation de l'Азилект.
Tomber endormi pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence
Il a été signalé que s'endormir alors qu'il se livrait à des activités de la vie quotidienne se produit toujours dans un contexte de somnolence préexistante, bien que les patients ne puissent pas donner un tel historique. Pour cette raison, les prescripteurs doivent surveiller les patients pour leur somnolence ou leur somnolence, car certains événements se produisent bien après le début du traitement par des médicaments dopaminergiques. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'ils soient directement interrogés sur la somnolence ou la somnolence pendant des activités spécifiques.
Des cas de patients traités par Азилект et d'autres médicaments dopaminergiques ont signalé s'endormir alors qu'ils se livraient à des activités de la vie quotidienne, y compris le fonctionnement de véhicules à moteur, ce qui a parfois entraîné des accidents. Bien que bon nombre de ces patients aient signalé une somnolence pendant leur séjour à Азилект avec d'autres médicaments dopaminergiques, certains ont perçu qu'ils n'avaient aucun signe d'avertissement, tel qu'une somnolence excessive, et ont cru qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Certains de ces événements ont été signalés plus d'un an après le début du traitement.
Dans l'étude 3, la somnolence était une occurrence courante chez les patients recevant Азилект et était plus fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant Азилект que chez les patients respectifs recevant un placebo (6% Азилект contre 4% Placebo).
Avant d'initier un traitement par Азилект, les patients doivent être informés du potentiel de développer une somnolence et spécifiquement interrogés sur les facteurs qui peuvent augmenter le risque avec Азилект tels que les médicaments sédatifs concomitants, la présence de troubles du sommeil et les médicaments concomitants qui augmentent les taux plasmatiques de rasagiline (par ex., ciprofloxacine). Si un patient développe une somnolence diurne importante ou des épisodes d'endormissement pendant les activités qui nécessitent une participation active (par ex., conduire un véhicule à moteur, des conversations, manger), Азилект devrait normalement être interrompu. Si l'on décide de poursuivre ces patients sur Азилект, conseillez-les d'éviter la conduite et d'autres activités potentiellement dangereuses. Les informations sont insuffisantes pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes d'endormissement tout en se livrant à des activités de la vie quotidienne.
Ciprofloxacine ou autres inhibiteurs du CYP1A2
Les concentrations plasmatiques de rasagiline peuvent augmenter jusqu'à 2 fois chez les patients utilisant de la ciprofloxacine et d'autres inhibiteurs du CYP1A2. Les patients prenant de la ciprofloxacine concomitante ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 ne doivent pas dépasser une dose de Азилект 0,5 mg une fois par jour.
Insuffisance hépatique
La concentration plasmatique de rasagiline peut augmenter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent recevoir la dose de Азилект 0,5 mg une fois par jour. Азилект ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Hypotension / Hypotension orthostatique
Dans l'étude 3, l'incidence de l'hypotension orthostatique consistant en une diminution de la pression artérielle systolique (≥ 30 mm Hg) ou une diminution de la pression artérielle diastolique (≥ 20 mm Hg) après la position debout était de 13% avec Азилект (1 mg / jour) contre 9% avec placebo.
À la dose de 1 mg, la fréquence de l'hypotension orthostatique (à tout moment de l'étude) était d'environ 44% pour Азилект vs 33% pour le placebo pour les décréments de pression artérielle systolique légère à modérée (≥ 20 mm Hg) 40% pour Азилект vs 33% pour le placebo pour les décréments de pression artérielle diastolique légers à modérés (≥10 mm Hg) 7% pour Азилект vs 3% pour le placebo pour les décréments sévères de la pression artérielle systolique (≥ 40 mm Hg) et 9% pour Азилект vs 6% pour le placebo pour les décréments sévères de la pression artérielle diastolique (≥ 20 mm Hg). Il y avait également un risque accru de certaines de ces anomalies à la dose quotidienne inférieure de 0,5 mg et pour un patient individuel ayant une hypotension orthostatique légère à modérée ou sévère pour la pression artérielle systolique et diastolique.
Dans l'étude 2 où Азилект a été administré en traitement d'appoint chez des patients ne prenant pas de lévodopa concomitante, il y a eu 5 rapports d'hypotension orthostatique chez des patients prenant Азилект 1 mg (3,1%) et 1 rapport chez des patients sous placebo (0,6%).
Les données des essais cliniques suggèrent en outre que l'hypotension orthostatique survient le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement par Азилект et a tendance à diminuer avec le temps.
Certains patients traités par Азилект ont présenté un risque légèrement accru de diminution significative de la pression artérielle sans rapport avec la position debout mais en décubitus dorsal.
Le risque d'hypotension post-traitement (par ex., systolique <90 ou diastolique <50 mm Hg) combiné à une diminution significative par rapport à la ligne de base (par ex., systolique> 30 ou diastolique> 20 mm Hg) était plus élevé pour Азилект 1 mg (3,2%) par rapport au placebo (1,3%).
Il n'y avait pas de risque clairement accru d'abaissement de la pression artérielle ou d'hypotension posturale associée à Азилект 1 mg / jour en monothérapie.
Lorsqu'elle est utilisée en complément de la lévodopa, une hypotension orthostatique a également été rapportée comme effet indésirable chez environ 6% des patients traités par Азилект 0,5 mg, 9% des patients traités par Азилект 1 mg et 3% des patients traités par placebo. L'hypotension orthostatique a conduit à l'arrêt du médicament et au retrait prématuré des essais cliniques chez un patient (0,7%) traité avec Азилект 1 mg / jour, aucun patient traité avec Азилект 0,5 mg / jour et aucun patient sous placebo.
Dyskinésie
Lorsqu'il est utilisé en complément de la lévodopa, Азилект peut provoquer une dyskinésie ou potentialiser les effets secondaires dopaminergiques et exacerber la dyskinésie préexistante. Dans l'étude 3, l'incidence de la dyskinésie était de 18% pour les patients traités par 0,5 mg ou 1 mg Азилект en complément de la lévodopa et de 10% pour les patients traités par placebo en complément de la lévodopa. La diminution de la dose de lévodopa peut atténuer cet effet secondaire.
Hallucinations / comportement psychotique
Dans l'étude en monothérapie (étude 1), l'incidence des hallucinations rapportées comme événement indésirable était de 1,3% chez les patients traités par Азилект 1 mg et 0,7% chez les patients traités par placebo. Dans l'étude 1, l'incidence des hallucinations rapportées comme effet indésirable et conduisant à l'arrêt du médicament et au retrait prématuré était de 1,3% chez les patients traités par Азилект 1 mg et 0% chez les patients sous placebo.
Lorsqu'elles ont été étudiées en tant que traitement d'appoint sans lévodopa (étude 2), des hallucinations ont été rapportées comme un effet indésirable chez 1,2% des patients traités par 1 mg / jour Азилект et 1,8% des patients traités par placebo. Les hallucinations ont entraîné l'arrêt du médicament et le retrait prématuré de l'essai clinique chez 0,6% des patients traités par Азилект 1 mg / jour et chez aucun des patients sous placebo.
Lorsqu'elle a été étudiée en complément de la lévodopa (étude 3), l'incidence des hallucinations était d'environ 5% chez les patients traités par Азилект 0,5 mg / jour, 4% chez les patients traités par Азилект 1 mg / jour et 3% chez les patients traités par placebo. L'incidence des hallucinations conduisant à l'arrêt du médicament et au retrait prématuré était d'environ 1% chez les patients traités par 0,5 mg d'Азилект et 1 mg d'Азилект / jour, et de 0% chez les patients sous placebo.
Les rapports post-commercialisation indiquent que les patients peuvent ressentir un état mental nouveau ou aggravant et des changements de comportement, qui peuvent être graves, y compris un comportement psychotique pendant le traitement par Азилект ou après le début ou l'augmentation de la dose d'Азилект. D'autres médicaments prescrits pour améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent avoir des effets similaires sur la pensée et le comportement. Cette pensée et ce comportement anormaux peuvent consister en une ou plusieurs manifestations, y compris des idées paranoïaques, des délires, des hallucinations, de la confusion, un comportement psychotique, une désorientation, un comportement agressif, une agitation et un délire.
Les patients doivent être informés de la possibilité de développer des hallucinations et informés de les signaler rapidement à leur fournisseur de soins de santé en cas de développement.
Les patients atteints d'un trouble psychotique majeur ne doivent généralement pas être traités par Азилект en raison du risque d'aggravation de la psychose avec une augmentation du ton dopaminergique central. De plus, de nombreux traitements de la psychose qui diminuent le ton dopaminergique central peuvent diminuer l'efficacité de Азилект.
Envisagez de réduire la dose ou d'arrêter le médicament si un patient développe des hallucinations ou des comportements psychotiques tout en prenant Азилект.
Contrôle impulsif / comportements compulsifs
Les rapports de cas suggèrent que les patients peuvent ressentir une envie intense de jouer, accrus de pulsions sexuelles, pulsions intenses de dépenser de l'argent, manger au binge, et / ou d'autres envies intenses, et l'incapacité de contrôler ces envies tout en prenant un ou plusieurs des médicaments, y compris Азилект, qui augmentent le tonus dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, mais pas tous, ces envies auraient cessé lorsque la dose a été réduite ou le médicament a été arrêté. Étant donné que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important que les prescripteurs demandent spécifiquement aux patients ou à leurs soignants le développement de pulsions de jeu nouvelles ou accrues, de pulsions sexuelles, de dépenses incontrôlées ou d'autres pulsions tout en étant traités par Азилект. Envisagez de réduire la dose ou d'arrêter le médicament si un patient développe de telles envies lors de la prise d'Азилект.
Hyperpyrexie et confusion émergentes du retrait
Un complexe de symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une température élevée, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et une instabilité autonome), sans autre étiologie évidente, a été signalé en association avec une réduction rapide de la dose, un retrait ou des changements de médicaments qui augmentent la dopaminergie centrale ton.
Mélanome
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque plus élevé (2 à environ 6 fois plus élevé) de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si le risque accru observé était dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.
Pour les raisons exposées ci-dessus, il est conseillé aux patients et aux prestataires de surveiller les mélanomes fréquemment et régulièrement. Idéalement, les examens cutanés périodiques devraient être effectués par des personnes dûment qualifiées (par ex., dermatologues).
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez la souris à des doses orales de 1, 15 et 45 mg / kg / jour et chez le rat à des doses orales de 0,3, 1 et 3 mg / kg / jour (hommes) ou 0,5, 2, 5 et 17 mg / kg / jour (femmes). Chez le rat, il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs à une dose testée. Les expositions plasmatiques (ASC) à la dose la plus élevée testée étaient d'environ 33 et 260 fois, chez les rats mâles et femelles, respectivement, que chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 1 mg / jour.
Chez la souris, il y a eu une augmentation des tumeurs pulmonaires (adénomes combinés / carcinomes) à 15 et 45 mg / kg chez les mâles et les femelles. À la dose la plus faible testée, les AUC plasmatiques étaient environ 5 fois celles attendues chez l'homme au MRHD
Le potentiel cancérogène de la rasagiline administrée en association avec la lévodopa / carbidopa n'a pas été examiné.
Mutagenèse
La rasagiline était reproductiblement clastogène in vitro tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains en présence d'une activation métabolique et était mutagène et clastogène dans le in vitro test du lymphome tk de souris en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Rasagiline était négative dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames) et test du micronoyau in vivo chez la souris. La rasagiline était également négative dans le test du micronoyau in vivo chez la souris lorsqu'elle était administrée en association avec la lévodopa / carbidopa.
Insuffisance de la fertilité
La rasagiline n'a eu aucun effet sur les performances ou la fertilité de l'accouplement chez les rats traités avant et pendant toute la période d'accouplement et se poursuit chez les femelles jusqu'au jour de gestation 17 à des doses orales allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (environ 30 fois l'ASC plasmatique chez l'homme au MRHD). L'effet de la rasagiline administrée en association avec la lévodopa / carbidopa sur l'accouplement et la fertilité n'a pas été examiné.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la rasagiline chez la femme enceinte. Азилект ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Dans une étude combinée d'accouplement / fertilité et de développement embryo-fœtal chez la rate enceinte, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé à des doses orales allant jusqu'à 3 mg / kg / jour (environ 30 fois l'exposition plasmatique (ASC) chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée [MRHD, 1 mg / jour]).
Chez les lapines gravides ayant administré de la rasagiline pendant toute la période d'organogenèse à des doses orales allant jusqu'à 36 mg / kg / jour, aucune toxicité pour le développement n'a été observée. À la dose la plus élevée testée, l'ASC plasmatique était environ 800 fois celle chez l'homme au MRHD
Chez les rates gravides ayant reçu de la rasagiline (0,1, 0,3, 1 mg / kg / jour) par voie orale pendant la gestation et la lactation, la survie de la progéniture a diminué et le poids corporel de la progéniture a été réduit à 0,3 mg / kg / jour et 1 mg / kg / jour (10 et 16 fois l'ASC plasmatique chez l'homme au MRHD). Aucune donnée plasmatique n'était disponible à la dose sans effet (0,1 mg / kg); cependant, cette dose est similaire à la MRHD en mg / m². L'effet de la rasagiline sur le développement physique et comportemental n'a pas été correctement évalué dans cette étude.
La rasagiline peut être administrée en complément du traitement par lévodopa / carbidopa. Chez les rates gravides, j'ai administré de la rasagiline (0,1, 0,3, 1 mg / kg / jour) et lévodopa / carbidopa (80/20 mg / kg / jour) (seul et en combinaison) oralement pendant toute la période d'organogenèse, il y avait une incidence accrue de côtes ondulées chez les fœtus de rats traités par la rasagiline en association avec la lévodopa / carbidopa à 1/80/20 mg / kg / jour (environ 8 fois l'ASC plasmatique de la rasagiline chez l'homme au MRHD et similaire au MRHD de la lévodopa / carbidopa [800/200 mg / jour] sur une base mg / m²). Chez les lapines gravides, doser par voie orale pendant toute la période d'organogenèse avec la rasagiline seule (3 mg / kg) ou en association avec la lévodopa / carbidopa (rasagiline: 0,1, 0,6, 1,2 mg / kg, lévodopa / carbidopa: 80/20 mg / kg / jour) une augmentation de la mort embryo-fœtale a été notée à des doses de rasagiline de 0,6 et 1,2 mg / kg / jour lorsqu'elle est administrée en association avec la lévodopa / carbidopa (environ 7 et 13 fois, respectivement, l'ASC plasmatique de la rasagiline chez l'homme au MRHD). Il y a eu une augmentation des anomalies cardiovasculaires avec la lévodopa / carbidopa seule (similaire à la MRHD en mg / m²) et dans une plus large mesure lorsque la rasagiline (à toutes les doses; 1 à 13 fois l'ASC plasmatique de la rasagiline chez l'homme au MRHD) a été administré en association avec de la lévodopa / carbidopa.
Mères infirmières
Chez le rat, il a été démontré que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine et peut inhiber la sécrétion de lait chez l'homme.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque Азилект est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Environ la moitié des patients des essais cliniques avaient 65 ans et plus. Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité des patients gériatriques et nongériatriques.
Insuffisance hépatique
La concentration plasmatique de rasagiline peut être augmentée chez les patients présentant un score léger (jusqu'à 2 fois, Child-Pugh 5-6), modéré (jusqu'à 7 fois, score Child-Pugh 7-9) et sévère (score Child-Pugh 10-15) insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne doivent pas dépasser une dose de 0,5 mg / jour. Азилект ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale
L'ajustement posologique d'Азилект n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée car les concentrations plasmatiques d'Азилект ne sont pas augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La rasagiline n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans le AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS section de l'étiquette:
- Hypertension
- Syndrome sérotoninergique
- Tomber endormi pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence
- Hypotension / Hypotension orthostatique
- Dyskinésie
- Hallucinations / comportement psychotique
- Contrôle impulsif / comportements compulsifs
- Hyperpyrexie et confusion émergentes du retrait
- Mélanome
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés à l'incidence des effets indésirables dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux d'effets indésirables observés dans la pratique. .
Au cours du développement clinique d'Азилект, les patients atteints de la maladie de Parkinson ont reçu Азилект en monothérapie initiale (étude 1) et en thérapie d'appoint (étude 2, étude 3, étude 4). Étant donné que les populations de ces études diffèrent, non seulement par l'utilisation auxiliaire d'agonistes de la dopamine ou de la lévodopa pendant le traitement par Азилект, mais également par la gravité et la durée de leur maladie, les effets indésirables sont présentés séparément pour chaque étude.
Monothérapie Utilisation de Азилект
Dans l'étude 1, environ 5% des 149 patients traités par Азилект ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 2% des 151 patients ayant reçu un placebo.
Le seul effet indésirable qui a conduit à l'arrêt de plus d'un patient a été les hallucinations.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 1 (incidence chez les patients traités par Азилект 3% ou plus que l'incidence chez les patients sous placebo) comprenaient le syndrome grippal, l'arthralgie, la dépression et la dyspepsie. Le tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez 2% ou plus des patients recevant Азилект en monothérapie et qui étaient numériquement plus fréquents que dans le groupe placebo de l'étude 1.
Tableau 1: Effets indésirables * dans l'étude 1
1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de patients | % de patients | |
Maux de tête | 14 | 12 |
Arthralgie | 7 | 4 |
Dyspepsie | 7 | 4 |
Dépression | 5 | 2 |
1 mg de (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de patients | % de patients | |
Tomber | 5 | 3 |
Syndrome grippal | 5 | 1 |
Conjonctivite | 3 | 1 |
Fièvre | 3 | 1 |
Gastro-entérite | 3 | 1 |
Rhinite | 3 | 1 |
Arthrite | 2 | 1 |
Ecchymose | 2 | 0 |
Malaise | 2 | 0 |
Douleur au cou | 2 | 0 |
Paresthésie | 2 | 1 |
Vertigo | 2 | 1 |
* Incidence 2% ou plus dans le groupe Азилект 1 mg et numériquement plus fréquente que dans le groupe placebo |
Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité en fonction de l'âge ou du sexe.
Utilisation conjointe de Азилект
Азилект a été étudié comme traitement d'appoint sans lévodopa (étude 2), ou comme traitement d'appoint à la lévodopa, certains patients prenant également des agonistes de la dopamine, des inhibiteurs de la COMT, des anticholinergiques ou de l'amantadine (étude 3 et étude 4).
Dans l'étude 2, environ 8% des 162 patients traités par Азилект ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4% des 164 patients ayant reçu un placebo.
Les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt de plus d'un patient étaient des nausées et des étourdissements.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 2 (incidence chez les patients traités par Азилект 3% ou plus que l'incidence chez les patients sous placebo) comprenaient un œdème périphérique, une chute, une arthralgie, une toux et une insomnie. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenus chez 2% ou plus chez les patients recevant Азилект en traitement d'appoint sans lévodopa et numériquement plus fréquents que dans le groupe placebo de l'étude 2.
Tableau 2: Effets indésirables * dans l'étude 2
1 mg (N = 162) | Placebo (N = 164) | |
% de patients | % de patients | |
Vertiges | 7 | 6 |
Œdème périphérique | 7 | 4 |
Maux de tête | 6 | 4 |
Nausées | 6 | 4 |
Tomber | 6 | 1 |
Arthralgie | 5 | 2 |
Douleurs au dos | 4 | 3 |
Toux | 4 | 1 |
Insomnie | 4 | 1 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4 | 2 |
Hypotension orthostatique | 3 | 1 |
* Incidence 2% ou plus dans le groupe Азилект 1 mg et numériquement plus fréquente que dans le groupe placebo |
Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité en fonction de l'âge ou du sexe.
Dans l'étude 3, la notification des événements indésirables a été considérée comme plus fiable que l'étude 4; par conséquent, seules les données sur les événements indésirables de l'étude 3 sont présentées ci-dessous.
Dans l'étude 3, environ 9% des 164 patients traités par Азилект 0,5 mg / jour et 7% des 149 patients traités par Азилект 1 mg / jour ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 6% des 159 patients ayant reçu un placebo. Les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt de plus d'un patient traité par Азилект étaient la diarrhée, la perte de poids, l'hallucination et les éruptions cutanées.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude 3 (incidence chez les patients traités par Азилект 3% ou plus que l'incidence chez les patients sous placebo) comprenaient la dyskinésie, les blessures accidentelles, la perte de poids, l'hypotension posturale, les vomissements, l'anorexie, les douleurs abdominales, nausées, constipation, sécheresse de la bouche, éruption cutanée, rêves anormaux, chute et ténosynovite.
Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus chez 2% ou plus des patients traités par Азилект 1 mg / jour et qui étaient numériquement plus fréquents que le groupe placebo de l'étude 3.
Tableau 3: Effets indésirables * dans l'étude 3
1 mg (N = 149) | 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de patients | % de patients | % de patients | |
Dyskinésie | 18 | 18 | 10 |
Blessure accidentelle | 12 | 8 | 5 |
Nausées | 12 | 10 | 8 |
Maux de tête | 11 | 8 | 10 |
Tomber | 11 | 12 | 8 |
Perte de poids | 9 | 2 | 3 |
Constipation | 9 | 4 | 5 |
Hypotension orthostatique | 9 | 6 | 3 |
Arthralgie | 8 | 6 | 4 |
Vomissements | 7 | 4 | 1 |
1 mg de (N = 149) | Азилект 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de patients | % de patients | % de patients | |
Bouche sèche | 6 | 2 | 3 |
Éruption cutanée | 6 | 3 | 3 |
Somnolence | 6 | 4 | 4 |
Douleur abdominale | 5 | 2 | 1 |
Anorexie | 5 | 2 | 1 |
Diarrhée | 5 | 7 | 4 |
Ecchymose | 5 | 2 | 3 |
Dyspepsie | 5 | 4 | 4 |
Paresthésie | 5 | 2 | 3 |
Rêves anormaux | 4 | 1 | 1 |
Hallucinations | 4 | 5 | 3 |
Ataxie | 3 | 6 | 1 |
Dyspnée | 3 | 5 | 2 |
Infection | 3 | 2 | 2 |
Douleur au cou | 3 | 1 | 1 |
Transpiration | 3 | 2 | 1 |
Tenosynovite | 3 | 1 | 0 |
Dystonie | 3 | 2 | 1 |
Gingivite | 2 | 1 | 1 |
Hémorragie | 2 | 1 | 1 |
Hernia | 2 | 1 | 1 |
Myasthénie | 2 | 2 | 1 |
* Incidence 2% ou plus dans le groupe Азилект 1 mg et numériquement plus fréquente que dans le groupe placebo Plusieurs des effets indésirables les plus courants semblaient liés à la dose, y compris la perte de poids, l'hypotension posturale et la bouche sèche. Il n'y avait aucune différence significative dans le profil de sécurité en fonction de l'âge ou du sexe. Au cours de tous les essais cliniques de phase 2/3 de la maladie de Parkinson, le profil de sécurité à long terme était similaire à celui observé avec une exposition de plus courte durée. |
Dans une étude d'escalade de dose chez des patients sous lévodopaologie chronique traités avec 10 mg d'Азилект, trois rapports d'effets secondaires cardiovasculaires (y compris l'hypertension et l'hypotension posturale) ont disparu après l'arrêt du traitement.
Bien qu'aucun cas de surdosage n'ait été observé avec Азилект pendant le programme de développement clinique, la description suivante des symptômes de présentation et du cours clinique est basée sur des descriptions de surdosage d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Les signes et symptômes d'un surdosage non sélectif d'IMAO peuvent ne pas apparaître immédiatement. Des retards pouvant aller jusqu'à 12 heures après l'ingestion de médicament et l'apparition de signes peuvent survenir. L'intensité maximale du syndrome ne peut être atteinte que pendant un jour suivant le surdosage. Un décès a été signalé après un surdosage; par conséquent, une hospitalisation immédiate, avec observation et surveillance continues du patient pendant au moins deux jours après l'ingestion de ces médicaments en surdosage, est fortement recommandée.
La gravité des signes cliniques et des symptômes d'un surdosage d'IMAO varie et peut être liée à la quantité de médicament consommée. Les systèmes nerveux et cardiovasculaire centraux sont fortement impliqués.
Les signes et symptômes d'un surdosage d'IMAO peuvent inclure: somnolence, étourdissements, évanouissement, irritabilité, hyperactivité, agitation, maux de tête sévères, hallucinations, trismus, opisthotonos, convulsions et coma; pouls rapide et irrégulier, hypertension, hypotension et effondrement vasculaire; douleur précordiale, dépression et insuffisance respiratoires, hyperpyréxie, diaphorèse cutanée.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose d'Азилект. Les suggestions suivantes sont proposées en supposant que le surdosage d'Азилект peut être modélisé après un empoisonnement par inhibiteur non sélectif de la MAO. Le traitement d'un surdosage avec des inhibiteurs non sélectifs de la MAO est symptomatique et favorable. La respiration devrait être appuyée par des mesures appropriées, y compris la gestion des voies respiratoires, l'utilisation d'oxygène supplémentaire et l'assistance ventilatoire mécanique, selon les besoins. La température corporelle doit être surveillée de près. Une gestion intensive de l'hyperpyrexie peut être nécessaire. Le maintien de l'équilibre hydrique et électrolytique est essentiel. Pour cette raison, en cas de surdosage avec Азилект, une restriction alimentaire en tyramine doit être observée pendant plusieurs semaines pour réduire le risque de réaction hypertendue en tyramine.
Un centre anti-poison devrait être appelé pour les directives de traitement les plus récentes.
Un rapport post-commercialisation a décrit un seul patient qui a développé un syndrome sérotoninergique non mortel après avoir ingéré 100 mg d'Азилект dans une tentative de suicide. Un autre patient qui a été traité par erreur avec 4 mg d'Азилект par jour et du tramadol a également développé un syndrome sérotoninergique. Un patient qui a été traité par erreur avec 3 mg d'Азилект a connu quotidiennement des épisodes alternés de fluctuations vasculaires consistant en une hypertension et une hypotension orthostatique.
Test de défi de la tyramine
Les résultats d'une étude sur les défis de la tyramine indiquent que la rasagiline aux doses recommandées est relativement sélective pour inhiber la MAO-B et peut être utilisée sans restriction alimentaire en tyramine. Cependant, certains aliments (par ex., les fromages vieillis, tels que le fromage Stilton) peuvent contenir de très grandes quantités de tyramine (c.-à-d., 150 mg ou plus) et pourrait potentiellement provoquer une hypertension sévère causée par l'interaction de la tyramine chez les patients prenant Азилект en raison d'une légère sensibilité accrue à la tyramine aux doses recommandées. La sélectivité relative de Азилект pour inhiber le MAO-B a diminué de manière liée à la dose car la dose a progressivement augmenté au-dessus de la dose quotidienne recommandée la plus élevée (1 mg).
Activité MAO plaquettaire en études cliniques
Des études sur des sujets sains et chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ont montré que la rasagiline inhibe irréversiblement le MAO-B plaquettaire. L'inhibition dure au moins 1 semaine après la dernière dose. Près de 25 à 35% d'inhibition de la MAO-B a été atteinte après une dose unique de rasagiline de 1 mg / jour et plus de 55% d'inhibition de la MAO-B a été obtenue après une dose unique de rasagiline de 2 mg / jour. Plus de 90% d'inhibition a été atteinte 3 jours après l'administration quotidienne de rasagiline à 2 mg / jour et ce niveau d'inhibition a été maintenu 3 jours après l'administration. Des doses multiples de rasagiline de 0,5, 1 et 2 mg par jour ont entraîné une inhibition complète de la MAO-B.
La rasagiline dans la plage de 1 à 6 mg a démontré une augmentation plus que proportionnelle de l'ASC, tandis que la Cmax était proportionnelle à la dose. Rasagiline la demi-vie moyenne à l'état d'équilibre est de 3 heures mais il n'y a pas de corrélation de pharmacocinétique avec son effet pharmacologique en raison de son inhibition irréversible du MAO-B
Absorption
La rasagiline est rapidement absorbée, atteignant la concentration plasmatique maximale (Cmax) en environ 1 heure. La biodisponibilité absolue de la rasagiline est d'environ 36%.
Les aliments n'affectent pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient diminuées d'environ 60% et 20%, respectivement, lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. L'ASC n'étant pas significativement affectée, l'Азилект peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 87 L, ce qui indique que la liaison tissulaire de la rasagiline dépasse la liaison aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques varie de 88 à 94% avec une étendue moyenne de liaison de 61 à 63% à l'albumine humaine sur la plage de concentration de 1 à 100 ng / ml
Métabolisme et élimination
La rasagiline subit une biotransformation presque complète dans le foie avant l'excrétion. Le métabolisme de la rasagiline passe par deux voies principales: la N-désalkylation et / ou l'hydroxylation pour donner du 1-aminoindan (AI), du 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoinindan (3-OH-PAI) et du 3-hydroxy-1-aminoindan (3-OH-AI). Des expériences in vitro indiquent que les deux voies du métabolisme de la rasagiline dépendent du système du cytochrome P450 (CYP), le CYP1A2 étant la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la rasagiline. La conjugaison glucuronide de la rasagiline et de ses métabolites, avec excrétion urinaire ultérieure, est la principale voie d'élimination.
Après administration orale de 14Rasagiline étiquetée C, l'élimination s'est produite principalement par l'urine et secondairement par les excréments (62% de la dose totale dans l'urine et 7% de la dose totale dans les excréments sur 7 jours), avec une récupération totale calculée de 84% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de rasagiline a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine.