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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 09.04.2022
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Азилект (Rasagilin-Tabletten) ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (PD) indiziert.
Allgemeine Dosierungsempfehlungen
Wenn Азилект als Monotherapie oder als Zusatztherapie bei Patienten verschrieben wird, die Levodopa nicht einnehmen, können die Patienten Азилект in der empfohlenen Dosis von 1 mg oral einmal täglich einnehmen.
Bei Patienten, die Levodopa einnehmen, mit oder ohne andere PD-Medikamente (z., Dopaminagonist, Amantadin, Anticholinergika), die empfohlene Anfangsdosis von Азилект beträgt 0,5 mg einmal täglich. Wenn der Patient die tägliche Dosis von 0,5 mg toleriert, aber kein ausreichendes klinisches Ansprechen erreicht wird, kann die Dosis einmal täglich auf 1 mg erhöht werden. Wenn Азилект in Kombination mit Levodopa angewendet wird, kann eine Reduzierung der Levodopa-Dosis in Betracht gezogen werden, basierend auf der individuellen Reaktion.
Die empfohlenen Dosen von Азилект sollten wegen des Risikos von Bluthochdruck nicht überschritten werden.
Patienten, die Ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Inhibitoren einnehmen
Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Inhibitoren einnehmen, sollten eine Dosis von Азилект 0,5 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollten eine Dosis von Азилект 0,5 mg einmal täglich nicht überschreiten. Азилект sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Азилект ist wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms für die Anwendung mit Meperidin-, Tramadol-, Methadon-, Propoxyphen- und MAO-Inhibitoren (MAOIs), einschließlich anderer selektiver MAO-B-Inhibitoren, kontraindiziert. Zwischen dem Absetzen von Азилект und dem Beginn der Behandlung mit diesen Medikamenten sollten mindestens 14 Tage vergehen.
Азилект ist für die Verwendung mit St. Johanniskraut und mit Cyclobenzaprin.
Азилект ist wegen des Risikos einer Episode von Psychose oder bizarrem Verhalten für die Anwendung mit Dextromethorphan kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Hypertonie
Während der Behandlung mit Азилект kann eine Verschlimmerung der Hypertonie auftreten. Eine Anpassung der Medikamente kann erforderlich sein, wenn die Blutdruckerhöhung aufrechterhalten wird. Überwachen Sie Patienten auf neu auftretende Hypertonie oder Hypertonie, die nach Beginn von Азилект nicht ausreichend kontrolliert wird.
In Studie 3 führte Азилект (1 mg / Tag) in Verbindung mit Levodopa zu einer erhöhten Inzidenz einer signifikanten Blutdruckerhöhung (systolisch> 180 oder diastolisch> 100 mm Hg) von 4% im Vergleich zu 3% für Placebo.
Bei Verwendung als Ergänzung zu Levodopa (Studien 3 und 4) besteht das Risiko für die Entwicklung eines hohen Blutdrucks nach der Behandlung (z., systolisch> 180 oder diastolisch> 100 mm Hg) kombiniert mit einem signifikanten Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (z., systolisch> 30 oder diastolisch> 20 mm Hg) war bei Азилект (2%) höher als bei Placebo (1%).
Während der Behandlung mit empfohlenen Dosen von Азилект ist keine diätetische Tyraminbeschränkung erforderlich. Bestimmte Lebensmittel, die sehr hohe Mengen enthalten können (d. H.mehr als 150 mg) Tyramin, das aufgrund der Tyramin-Wechselwirkung (einschließlich verschiedener klinischer Syndrome, die als hypertensive Dringlichkeit, Krise oder Notfall bezeichnet werden) bei Patienten, die Азилект einnehmen, aufgrund der empfohlenen Dosen möglicherweise schwere Hypertonie verursachen könnte Empfindlichkeit gegenüber Tyramin. Patienten sollten angewiesen werden, Lebensmittel mit einer sehr großen Menge Tyramin zu vermeiden, während sie empfohlene Dosen von Азилект einnehmen, da der Blutdruck möglicherweise stark zunimmt, einschließlich klinischer Syndrome, die als hypertensive Dringlichkeit, Krise oder Notfall bezeichnet werden. Азилект ist ein selektiver Inhibitor von MAO-B in den empfohlenen Dosen von 0,5 oder 1 mg täglich. Die Selektivität zur Hemmung von MAO-B nimmt dosisabhängig ab, da die Dosis schrittweise über die empfohlenen Tagesdosen erhöht wird.
Serotonin-Syndrom
Es wurde über das Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Anwendung eines Antidepressivums berichtet (z.selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-SSRIs, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer-SNRIs, trizyklische Antidepressiva, tetracycle Antidepressiva, Triazolopyridin-Antidepressiva) und ein nicht selektives MAOI (z.Phenelzin, Tranylcypromin) oder selektive MAO-B-Inhibitoren wie Selegilin (Eledryl) und Rasagilin (Азилект). Es wurde auch über das Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Anwendung von Азилект mit Meperidin, Tramadol, Methadon oder Propoxyphen berichtet. Азилект ist für die Anwendung mit Meperidin-, Tramadol-, Methadon-, Propoxyphen- und MAO-Inhibitoren (MAOIs), einschließlich anderer selektiver MAO-B-Inhibitoren, kontraindiziert.
In der Zeit nach dem Inverkehrbringen wurde über ein möglicherweise lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Азилект mit Antidepressiva behandelt wurden. Gleichzeitige Anwendung von Азилект mit einer von vielen Klassen von Antidepressiva (z.SSRIs, SNRIs, Triazolopyridin, trizyklische oder tetracycle Antidepressiva) werden nicht empfohlen.
Die Symptome des Serotonin-Syndroms umfassten Verhaltens- und kognitive / mentale Statusänderungen (z.Verwirrung, Hypomanie, Halluzinationen, Unruhe, Delir, Kopfschmerzen und Koma), autonome Wirkungen (z., Synkope, Zittern, Schwitzen, hohes Fieber / Hyperthermie, Bluthochdruck, Tachykardie, Übelkeit, Durchfall) und somatische Wirkungen (z.Muskelsteifheit, Myoklonus, Muskelzuckungen, Hyperreflexie, die sich durch Klonus und Zittern manifestiert). Das Serotonin-Syndrom kann zum Tod führen.
Klinische Studien mit Азилект erlaubten keine gleichzeitige Anwendung von Fluoxetin oder Fluvoxamin mit Азилект, und die mögliche Wechselwirkung zwischen Азилект und Antidepressiva wurde nicht systematisch untersucht. Obwohl eine kleine Anzahl von mit Азилект behandelten Patienten gleichzeitig Antidepressiva ausgesetzt war (Trizyklika n = 115; SSRIs n = 141), war die Exposition sowohl in der Dosis als auch in der Anzahl der Probanden nicht ausreichend, um die Möglichkeit einer ungünstigen Reaktion auszuschließen von der Kombination dieser Mittel. Zwischen dem Absetzen von Азилект und dem Beginn der Behandlung mit einem SSRI-, SNRI-, trizyklischen, tetracyclen oder Triazolopyridin-Antidepressivum sollten mindestens 14 Tage vergehen. Wegen der langen Halbwertszeiten bestimmter Antidepressiva (z.Fluoxetin und sein aktiver Metabolit) sollten zwischen dem Absetzen von Fluoxetin und der Einleitung von Азилект mindestens fünf Wochen (möglicherweise länger, insbesondere wenn Fluoxetin chronisch und / oder in höheren Dosen verschrieben wurde) vergehen.
Schlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und der Schläfrigkeit
Es wurde berichtet, dass das Einschlafen während der Aktivitäten des täglichen Lebens immer in einer Umgebung bereits bestehender Schläfrigkeit auftritt, obwohl Patienten möglicherweise keine solche Vorgeschichte geben. Aus diesem Grund sollten verschreibende Ärzte die Patienten auf Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit überwachen, da einige der Ereignisse lange nach Beginn der Behandlung mit dopaminergen Medikamenten auftreten. Die Verschreiber sollten sich auch darüber im Klaren sein, dass Patienten Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit möglicherweise erst anerkennen, wenn sie bei bestimmten Aktivitäten direkt nach Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit gefragt werden.
Fälle von Patienten, die mit Азилект und anderen dopaminergen Medikamenten behandelt wurden, berichteten von Einschlafen während der täglichen Lebensaktivitäten, einschließlich des Betriebs von Kraftfahrzeugen, was manchmal zu Unfällen führte. Obwohl viele dieser Patienten während der Einnahme von Азилект mit anderen dopaminergen Medikamenten Schläfrigkeit berichteten, stellten einige fest, dass sie keine Warnsignale wie übermäßige Schläfrigkeit hatten, und glaubten, dass sie unmittelbar vor dem Ereignis wachsam waren. Einige dieser Ereignisse wurden mehr als 1 Jahr nach Beginn der Behandlung gemeldet.
In Studie 3 trat Schläfrigkeit häufig bei Patienten auf, die Азилект erhielten, und trat häufiger bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auf, die Азилект erhielten, als bei jeweiligen Patienten, die Placebo erhielten (6% Азилект im Vergleich zu 4% Placebo).
Vor Beginn der Behandlung mit Азилект sollten Patienten über das Potenzial zur Entwicklung von Schläfrigkeit informiert und speziell nach Faktoren gefragt werden, die das Risiko mit Азилект erhöhen können, wie z. B. begleitende Beruhigungsmedikamente, das Vorhandensein von Schlafstörungen und begleitende Medikamente, die das Rasagilinplasma erhöhen Ebenen (z.Ciprofloxacin). Wenn ein Patient während Aktivitäten, die eine aktive Teilnahme erfordern (z., Autofahren, Gespräche, Essen), Азилект sollte normalerweise eingestellt werden. Wenn eine Entscheidung getroffen wird, diese Patienten unter Азилект fortzusetzen, raten Sie ihnen, das Fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Es gibt nicht genügend Informationen, um festzustellen, dass durch Dosisreduktion Episoden des Einschlafens während der täglichen Lebensaktivitäten beseitigt werden.
Ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Inhibitoren
Die Rasagilin-Plasmakonzentrationen können bei Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin und andere CYP1A2-Inhibitoren verwenden, bis zu zweifach ansteigen. Patienten, die gleichzeitig Ciprofloxacin oder andere CYP1A2-Inhibitoren einnehmen, sollten eine Dosis von Азилект 0,5 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Leberfunktionsstörung
Die Rasagilin-Plasmakonzentration kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zunehmen. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollten einmal täglich die Dosis von Азилект 0,5 mg erhalten. Азилект sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Hypotonie / orthostatische Hypotonie
In Studie 3 betrug die Inzidenz orthostatischer Hypotonie, die aus einer systolischen Blutdruckabnahme (≥ 30 mm Hg) oder einer diastolischen Blutdruckabnahme (≥ 20 mm Hg) nach dem Stehen bestand, 13% bei Азилект (1 mg / Tag) im Vergleich zu 9% mit Placebo.
Bei der 1 mg Dosis, die Häufigkeit der orthostatischen Hypotonie (zu jeder Zeit während der Studie) war ungefähr 44% für Азилект gegenüber 33% für Placebo für leichte bis mittelschwere systolische Blutdruckabfälle (≥ 20 mm Hg) 40% für Азилект gegenüber 33% für Placebo bei leichten bis mittelschweren diastolischen Blutdruckabfällen (≥ 10 mm Hg) 7% für Азилект gegenüber 3% für Placebo bei schweren systolischen Blutdruckabfällen (≥ 40 mm Hg) und 9% für Азилект gegenüber 6% für Placebo bei schweren diastolischen Blutdruckabfällen (≥ 20 mm Hg). Es bestand auch ein erhöhtes Risiko für einige dieser Anomalien bei der niedrigeren Tagesdosis von 0,5 mg und für einen einzelnen Patienten mit leichter bis mittelschwerer oder schwerer orthostatischer Hypotonie sowohl für den systolischen als auch für den diastolischen Blutdruck.
In Studie 2, in der Азилект als Zusatztherapie bei Patienten ohne gleichzeitige Einnahme von Levodopa verabreicht wurde, gab es 5 Berichte über orthostatische Hypotonie bei Patienten, die Азилект 1 mg (3,1%) einnahmen, und 1 Bericht bei Patienten, die Placebo einnahmen (0,6%).
Daten aus klinischen Studien legen ferner nahe, dass die orthostatische Hypotonie in den ersten zwei Monaten der Behandlung mit Азилект am häufigsten auftritt und im Laufe der Zeit tendenziell abnimmt.
Einige mit Азилект behandelte Patienten hatten ein leicht erhöhtes Risiko für signifikante Blutdrucksenkungen, die nicht mit dem Stehen zusammenhängen, sondern sich in Rückenlage befinden.
Das Risiko für Hypotonie nach der Behandlung (z.systolisch <90 oder diastolisch <50 mm Hg) kombiniert mit einer signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (z., systolisch> 30 oder diastolisch> 20 mm Hg) war für Азилект 1 mg (3,2%) höher als Placebo (1,3%).
Es gab kein eindeutig erhöhtes Risiko für eine Senkung des Blutdrucks oder eine posturale Hypotonie im Zusammenhang mit Азилект 1 mg / Tag als Monotherapie.
Bei Verwendung als Ergänzung zu Levodopa wurde eine posturale Hypotonie auch bei ungefähr 6% der mit Азилект 0,5 mg behandelten Patienten als Nebenwirkung gemeldet, 9% der mit Азилект 1 mg behandelten Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten. Die posturale Hypotonie führte bei einem mit Азилект 1 mg / Tag behandelten Patienten zum Absetzen des Arzneimittels und zum vorzeitigen Entzug aus klinischen Studien. Keine Patienten wurden mit Азилект 0,5 mg / Tag behandelt und keine mit Placebo behandelten Patienten.
Dyskinesie
Bei Verwendung als Ergänzung zu Levodopa kann Азилект Dyskinesie verursachen oder dopaminerge Nebenwirkungen potenzieren und bereits bestehende Dyskinesien verschlimmern. In Studie 3 betrug die Inzidenz von Dyskinesie 18% bei Patienten, die mit 0,5 mg oder 1 mg Азилект als Ergänzung zu Levodopa behandelt wurden, und 10% bei Patienten, die mit Placebo als Ergänzung zu Levodopa behandelt wurden. Eine Verringerung der Levodopa-Dosis kann diesen Nebeneffekt abschwächen.
Halluzinationen / psychotisch ähnliches Verhalten
In der Monotherapie-Studie (Studie 1) betrug die Inzidenz von Halluzinationen, die als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurden, 1,3% bei Patienten, die mit Азилект 1 mg behandelt wurden, und 0,7% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In Studie 1 betrug die Inzidenz von Halluzinationen, die als Nebenwirkung gemeldet wurden und zum Absetzen des Arzneimittels und zum vorzeitigen Entzug führten, 1,3% bei Patienten, die mit Азилект 1 mg behandelt wurden, und 0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Bei einer Untersuchung als Zusatztherapie ohne Levodopa (Studie 2) wurden Halluzinationen bei 1,2% der mit 1 mg / Tag Азилект behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten als Nebenwirkung gemeldet. Halluzinationen führten bei 0,6% der mit Азилект 1 mg / Tag behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Absetzen des Arzneimittels und einem vorzeitigen Entzug aus der klinischen Studie.
Bei der Untersuchung als Ergänzung zu Levodopa (Studie 3) betrug die Inzidenz von Halluzinationen bei Patienten, die mit Азилект 0,5 mg / Tag behandelt wurden, ungefähr 5%, bei Patienten, die mit Азилект 1 mg / Tag behandelt wurden, 4% und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden . Die Inzidenz von Halluzinationen, die zum Absetzen des Arzneimittels und zum vorzeitigen Entzug führten, betrug bei Patienten, die mit 0,5 mg Азилект und 1 mg Азилект / Tag behandelt wurden, etwa 1% und bei mit Placebo behandelten Patienten 0%.
Postmarketing-Berichte weisen darauf hin, dass bei Patienten möglicherweise neue oder sich verschlechternde psychische Status- und Verhaltensänderungen auftreten, die schwerwiegend sein können, einschließlich psychotischem Verhalten während der Behandlung mit Азилект oder nach Beginn oder Erhöhung der Dosis von Азилект. Andere Medikamente, die zur Verbesserung der Symptome der Parkinson-Krankheit verschrieben werden, können ähnliche Auswirkungen auf das Denken und Verhalten haben. Dieses abnormale Denken und Verhalten kann aus einer oder mehreren verschiedenen Manifestationen bestehen, einschließlich paranoider Ideen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrung, psychotischem Verhalten, Orientierungslosigkeit, aggressivem Verhalten, Unruhe und Delirium.
Die Patienten sollten über die Möglichkeit der Entwicklung von Halluzinationen informiert und angewiesen werden, sie ihrem Gesundheitsdienstleister unverzüglich zu melden, falls sie sich entwickeln sollten.
Patienten mit einer schweren psychotischen Störung sollten normalerweise nicht mit Азилект behandelt werden, da das Risiko besteht, die Psychose durch eine Erhöhung des zentralen dopaminergen Tons zu verschlimmern. Darüber hinaus können viele Behandlungen für Psychosen, die den zentralen dopaminergen Ton verringern, die Wirksamkeit von Азилект verringern.
Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikaments, wenn ein Patient während der Einnahme von Азилект Halluzinationen oder psychotisches Verhalten entwickelt.
Impulskontrolle / zwanghaftes Verhalten
Fallberichte legen nahe, dass Patienten einen intensiven Drang zum Spielen verspüren können, erhöhter sexueller Drang, intensiver Drang, Geld auszugeben, Essattacken, und / oder andere intensive Triebe, und die Unfähigkeit, diesen Drang zu kontrollieren, während eines oder mehrere der Medikamente eingenommen werden, einschließlich Азилект, die den zentralen dopaminergen Ton erhöhen und die im Allgemeinen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden. In einigen Fällen, wenn auch nicht allen, wurde berichtet, dass diese Triebe aufgehört haben, als die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig, Patienten oder ihre Betreuer speziell nach der Entwicklung neuer oder erhöhter Glücksspiel-, sexueller Triebe, unkontrollierter Ausgaben oder anderer Triebe zu fragen, während sie mit Азилект behandelt werden. Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikaments, wenn ein Patient während der Einnahme von Азилект einen solchen Drang entwickelt.
Auszahlungserventer Hyperpyrexie und Verwirrung
Ein Symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt (gekennzeichnet durch erhöhte Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung und autonome Instabilität), ohne andere offensichtliche Ätiologie, wurde in Verbindung mit einer schnellen Dosisreduktion, Entzug oder Veränderung von Arzneimitteln berichtet, die die zentrale Dosis erhöhen dopaminerger Ton.
Melanom
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Parkinson-Krankheit ein höheres (2- bis ungefähr 6-fach höheres) Risiko haben, ein Melanom zu entwickeln als die allgemeine Bevölkerung. Ob das beobachtete erhöhte Risiko auf die Parkinson-Krankheit oder andere Faktoren zurückzuführen ist, wie beispielsweise Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, ist unklar.
Aus den oben genannten Gründen wird Patienten und Anbietern empfohlen, häufig und regelmäßig auf Melanome zu überwachen. Idealerweise sollten regelmäßige Hautuntersuchungen von entsprechend qualifizierten Personen durchgeführt werden (z.Dermatologen).
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zweijährige Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen in oralen Dosen von 1, 15 und 45 mg / kg / Tag und an Ratten in oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg / kg / Tag (Männer) oder 0,5, 2, 5 durchgeführt und 17 mg / kg / Tag (Frauen). Bei Ratten gab es bei keiner getesteten Dosis einen Anstieg der Tumoren. Plasmaexpositionen (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis waren bei männlichen bzw. weiblichen Ratten ungefähr 33- bzw. 260-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) beim Menschen von 1 mg / Tag.
Bei Mäusen war bei Männern und Frauen ein Anstieg der Lungentumoren (kombinierte Adenome / Karzinome) um 15 und 45 mg / kg zu verzeichnen. Bei der niedrigsten getesteten Dosis waren die Plasma-AUCs ungefähr fünfmal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD
Das krebserzeugende Potenzial von Rasagilin in Kombination mit Levodopa / Carbidopa wurde nicht untersucht.
Mutagenese
Rasagilin war in reproduzierbar klastogen in vitro Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung und waren in der mutagen und klastogen in vitro Maus-Lymphom-TK-Assay in Abwesenheit und Vorhandensein einer metabolischen Aktivierung. Rasagilin war in der negativ in vitro bakterieller Reverse Mutation (Ames) Assay und im In-vivo-Mikronukleus-Assay bei Mäusen. Rasagilin war auch im In-vivo-Mikronukleus-Assay bei Mäusen negativ, wenn es in Kombination mit Levodopa / Carbidopa verabreicht wurde.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Rasagilin hatte keinen Einfluss auf die Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit bei Ratten, die vor und während der Paarungszeit behandelt wurden und bei Frauen bis zum 17. Schwangerschaftstag in oralen Dosen von bis zu 3 mg / kg / Tag (ungefähr das 30-fache der Plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD). Die Wirkung von Rasagilin in Kombination mit Levodopa / Carbidopa auf die Paarung und Fruchtbarkeit wurde nicht untersucht.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Rasagilin bei schwangeren Frauen. Азилект sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
In einer kombinierten Paarungs- / Fruchtbarkeits- und embryo-fetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten wurde bei oralen Dosen bis zu 3 mg / kg / Tag (ungefähr 30-fache Plasmaexposition (AUC) beim Menschen bei der maximale empfohlene menschliche Dosis [MRHD, 1 mg / Tag]).
Bei trächtigen Kaninchen, denen während des gesamten Zeitraums der Organogenese Rasagilin in oralen Dosen von bis zu 36 mg / kg / Tag verabreicht wurde, wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis war die Plasma-AUC ungefähr 800-mal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD
Bei trächtigen Ratten, denen während der Trächtigkeit und Stillzeit oral Rasagilin (0,1, 0,3, 1 mg / kg / Tag) verabreicht wurde, war das Überleben der Nachkommen verringert und das Körpergewicht der Nachkommen wurde bei 0,3 mg / kg / Tag und 1 mg / kg / Tag (10 und 16) verringert mal die Plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD). Bei der No-Effect-Dosis (0,1 mg / kg) waren keine Plasmadaten verfügbar. Diese Dosis ähnelt jedoch der MRHD auf mg / m²-Basis. Die Wirkung von Rasagilin auf die körperliche und Verhaltensentwicklung wurde in dieser Studie nicht angemessen bewertet.
Rasagilin kann als Zusatztherapie zur Behandlung mit Levodopa / Carbidopa verabreicht werden. Bei trächtigen Ratten wurde Rasagilin verabreicht (0,1, 0,3, 1 mg / kg / Tag) und Levodopa / Carbidopa (80/20 mg / kg / Tag) (allein und in Kombination) oral während der gesamten Organogenese, Es gab eine erhöhte Inzidenz von gewellten Rippen bei Feten von Ratten, die mit Rasagilin in Kombination mit Levodopa / Carbidopa behandelt wurden, bei 1/80/20 mg / kg / Tag (ungefähr das 8-fache der AUC des Rasagilinplasmas beim Menschen bei der MRHD und ähnlich der MRHD von Levodopa / Carbidopa [800/200 mg / Tag] auf mg / m²-Basis). Bei trächtigen Kaninchen, die während des gesamten Zeitraums der Organogenese oral mit Rasagilin allein dosiert wurden (3 mg / kg) oder in Kombination mit Levodopa / Carbidopa (Rasagilin: 0,1, 0,6, 1,2 mg / kg, Levodopa / Carbidopa: 80/20 mg / kg / Tag) Bei Rasagilindosen von 0,6 und 1,2 mg / kg / Tag wurde in Kombination mit Levodopa / Carbidopa ein Anstieg des embryo-fetalen Todes festgestellt (ungefähr 7 und 13 mal, beziehungsweise, die Rasagilin-Plasma-AUC beim Menschen bei der MRHD). Es gab einen Anstieg der kardiovaskulären Anomalien mit Levodopa / Carbidopa allein (ähnlich der MRHD auf mg / m²-Basis) und in größerem Maße, wenn Rasagilin (bei allen Dosen; 1-13-fache der AUC des Rasagilin-Plasmas beim Menschen bei der MRHD) verabreicht wurde in Kombination mit Levodopa / Carbidopa.
Stillende Mütter
Bei Ratten wurde gezeigt, dass Rasagilin die Prolaktinsekretion hemmt und die Milchsekretion beim Menschen hemmt.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Азилект verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Ungefähr die Hälfte der Patienten in klinischen Studien war 65 Jahre und älter. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil der geriatrischen und nicht geriatrischen Patienten.
Leberfunktionsstörung
Die Rasagilin-Plasmakonzentration kann bei Patienten mit leichtem (bis zu zweifachem, Child-Pugh-Score 5-6), mäßigem (bis zu 7-fachem, Child-Pugh-Score 7-9) und schwerem (Child-Pugh-Score 10-) erhöht sein. 15) Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollten eine Dosis von 0,5 mg / Tag nicht überschreiten. Азилект sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Азилект erforderlich, da die Plasmakonzentrationen von Азилект bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erhöht sind. Rasagilin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in der WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt des Etiketts:
- Hypertonie
- Serotonin-Syndrom
- Schlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und der Schläfrigkeit
- Hypotonie / orthostatische Hypotonie
- Dyskinesie
- Halluzinationen / psychotisch ähnliches Verhalten
- Impulskontrolle / Zwangshandel
- Auszahlungserventer Hyperpyrexie und Verwirrung
- Melanom
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit der Inzidenz von Nebenwirkungen in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Nebenwirkungen wider .
Während der klinischen Entwicklung von Азилект erhielten Parkinson-Patienten Азилект als anfängliche Monotherapie (Studie 1) und als Zusatztherapie (Studie 2, Studie 3, Studie 4). Da sich die Populationen in diesen Studien nicht nur in der zusätzlichen Anwendung von Dopaminagonisten oder Levodopa während der Behandlung mit Азилект unterscheiden, sondern auch in der Schwere und Dauer ihrer Krankheit, werden die Nebenwirkungen für jede Studie separat dargestellt.
Monotherapie Verwendung von Азилект
In Studie 1 brachen ungefähr 5% der 149 mit Азилект behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 2% der 151 Patienten, die Placebo erhielten.
Die einzige Nebenwirkung, die zum Absetzen von mehr als einem Patienten führte, waren Halluzinationen.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 1 (Inzidenz bei mit Азилект behandelten Patienten 3% oder mehr als die Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten) umfassten Grippesyndrom, Arthralgie, Depression und Dyspepsie. In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 2% oder mehr der Patienten auftraten, die Азилект als Monotherapie erhielten, und die in Studie 1 zahlenmäßig häufiger auftraten als in der Placebogruppe.
Tabelle 1: Nebenwirkungen * in Studie 1
Азилект 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% der Patienten | % der Patienten | |
Kopfschmerzen | 14 | 12 |
Arthralgie | 7 | 4 |
Dyspepsie | 7 | 4 |
Depression | 5 | 2 |
Азилект 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% der Patienten | % der Patienten | |
Fallen | 5 | 3 |
Grippesyndrom | 5 | 1 |
Bindehautentzündung | 3 | 1 |
Fieber | 3 | 1 |
Gastroenteritis | 3 | 1 |
Rhinitis | 3 | 1 |
Arthritis | 2 | 1 |
Ekchymose | 2 | 0 |
Unwohlsein | 2 | 0 |
Nackenschmerzen | 2 | 0 |
Parästhesie | 2 | 1 |
Schwindel | 2 | 1 |
* Inzidenz 2% oder mehr in der Азилект 1 mg-Gruppe und numerisch häufiger als in der Placebo-Gruppe |
Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil nach Alter oder Geschlecht.
Adjunct Verwendung von Азилект
Азилект wurde als Zusatztherapie ohne Levodopa (Studie 2) oder als Zusatztherapie zu Levodopa untersucht, wobei einige Patienten auch Dopaminagonisten, COMT-Inhibitoren, Anticholinergika oder Amantadin einnahmen (Studie 3 und Studie 4).
In Studie 2 brachen ungefähr 8% der 162 mit Азилект behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 4% der 164 Patienten, die Placebo erhielten.
Nebenwirkungen, die zum Absetzen von mehr als einem Patienten führten, waren Übelkeit und Schwindel.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 2 (Inzidenz bei mit Азилект behandelten Patienten 3% oder mehr als Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten) umfassten periphere Ödeme, Stürze, Arthralgie, Husten und Schlaflosigkeit. In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten, die Азилект als Zusatztherapie ohne Levodopa erhielten, bei 2% oder mehr auftraten und in Studie 2 zahlenmäßig häufiger auftraten als in der Placebogruppe.
Tabelle 2: Nebenwirkungen * in Studie 2
Азилект 1 mg (N = 162) | Placebo (N = 164) | |
% der Patienten | % der Patienten | |
Schwindel | 7 | 6 |
Peripheres Ödem | 7 | 4 |
Kopfschmerzen | 6 | 4 |
Übelkeit | 6 | 4 |
Fallen | 6 | 1 |
Arthralgie | 5 | 2 |
Rückenschmerzen | 4 | 3 |
Husten | 4 | 1 |
Schlaflosigkeit | 4 | 1 |
Infektion der oberen Atemwege | 4 | 2 |
Orthostatische Hypotonie | 3 | 1 |
* Inzidenz 2% oder mehr in der Азилект 1 mg-Gruppe und numerisch häufiger als in der Placebo-Gruppe |
Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil nach Alter oder Geschlecht.
In Studie 3 wurde die Meldung unerwünschter Ereignisse als zuverlässiger angesehen als in Studie 4. Daher werden nachstehend nur die Daten zu unerwünschten Ereignissen aus Studie 3 dargestellt.
In Studie 3 brachen ungefähr 9% der 164 mit Азилект 0,5 mg / Tag behandelten Patienten und 7% der 149 mit Азилект 1 mg / Tag behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 6% der 159 Patienten, die Placebo erhielten . Die Nebenwirkungen, die zum Absetzen von mehr als einem mit Азилект behandelten Patienten führten, waren Durchfall, Gewichtsverlust, Halluzination und Hautausschlag.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Studie 3 (Inzidenz bei mit Азилект behandelten Patienten 3% oder mehr als die Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten) waren Dyskinesie, Unfallverletzung, Gewichtsverlust, posturale Hypotonie, Erbrechen, Anorexie, Arthralgie, Bauchschmerzen , Übelkeit, Verstopfung, Mundtrockenheit, Hautausschlag, abnormale Träume, Sturz und Tenosynovitis.
In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 2% oder mehr der mit Азилект 1 mg / Tag behandelten Patienten auftraten und die in Studie 3 zahlenmäßig häufiger waren als die Placebogruppe.
Tabelle 3: Nebenwirkungen * in Studie 3
Азилект 1 mg (N = 149) | Азилект 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% der Patienten | % der Patienten | % der Patienten | |
Dyskinesie | 18 | 18 | 10 |
Unfallverletzung | 12 | 8 | 5 |
Übelkeit | 12 | 10 | 8 |
Kopfschmerzen | 11 | 8 | 10 |
Fallen | 11 | 12 | 8 |
Gewichtsverlust | 9 | 2 | 3 |
Verstopfung | 9 | 4 | 5 |
Haltungshypotonie | 9 | 6 | 3 |
Arthralgie | 8 | 6 | 4 |
Erbrechen | 7 | 4 | 1 |
Азилект 1 mg (N = 149) | Азилект 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% der Patienten | % der Patienten | % der Patienten | |
Trockener Mund | 6 | 2 | 3 |
Hautausschlag | 6 | 3 | 3 |
Schläfrigkeit | 6 | 4 | 4 |
Bauchschmerzen | 5 | 2 | 1 |
Magersucht | 5 | 2 | 1 |
Durchfall | 5 | 7 | 4 |
Ekchymose | 5 | 2 | 3 |
Dyspepsie | 5 | 4 | 4 |
Parästhesie | 5 | 2 | 3 |
Abnormale Träume | 4 | 1 | 1 |
Halluzinationen | 4 | 5 | 3 |
Ataxie | 3 | 6 | 1 |
Dyspnoe | 3 | 5 | 2 |
Infektion | 3 | 2 | 2 |
Nackenschmerzen | 3 | 1 | 1 |
Schwitzen | 3 | 2 | 1 |
Tenosynovitis | 3 | 1 | 0 |
Dystonie | 3 | 2 | 1 |
Gingivitis | 2 | 1 | 1 |
Blutung | 2 | 1 | 1 |
Hernia | 2 | 1 | 1 |
Myasthenie | 2 | 2 | 1 |
* Inzidenz 2% oder mehr in der Азилект 1 mg-Gruppe und numerisch häufiger als in der Placebo-Gruppe Mehrere der häufigsten Nebenwirkungen schienen dosisabhängig zu sein, einschließlich Gewichtsverlust, posturaler Hypotonie und Mundtrockenheit. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil nach Alter oder Geschlecht. Während aller klinischen Studien der Parkinson-Phase 2/3 war das Langzeitsicherheitsprofil ähnlich dem, das bei Exposition mit kürzerer Dauer beobachtet wurde. |
In einer Dosissteigerungsstudie bei Patienten unter chronischer Levodopa-Therapie, die mit 10 mg Азилект behandelt wurden, gab es drei Berichte über kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Bluthochdruck und posturale Hypotonie), die nach Absetzen der Behandlung verschwanden.
Obwohl während des klinischen Entwicklungsprogramms keine Fälle von Überdosierung mit Азилект beobachtet wurden, basiert die folgende Beschreibung der Darstellung von Symptomen und des klinischen Verlaufs auf Überdosierungsbeschreibungen nichtselektiver MAO-Inhibitoren.
Die Anzeichen und Symptome einer nicht selektiven MAOI-Überdosierung treten möglicherweise nicht sofort auf. Verzögerungen von bis zu 12 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels und das Auftreten von Anzeichen können auftreten. Die Spitzenintensität des Syndroms darf erst für einen Tag nach der Überdosierung erreicht werden. Der Tod wurde nach Überdosierung gemeldet. Daher wird ein sofortiger Krankenhausaufenthalt mit kontinuierlicher Beobachtung und Überwachung der Patienten für mindestens zwei Tage nach Einnahme solcher Medikamente bei Überdosierung dringend empfohlen.
Die Schwere der klinischen Symptome und Symptome einer MAOI-Überdosierung variiert und kann mit der Menge des konsumierten Arzneimittels zusammenhängen. Das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System ist prominent involviert.
Anzeichen und Symptome einer MAOI-Überdosierung können sein: Schläfrigkeit, Schwindel, Ohnmacht, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Unruhe, starke Kopfschmerzen, Halluzinationen, Trismus, Opisthotonos, Krämpfe und Koma; schneller und unregelmäßiger Puls, Bluthochdruck, Hypotonie und Gefäßkollaps; Präkordialschmerzen, Atemdepression und -versagen, Hyperpyrexie, Diaporese und kühle.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosis Азилект. Die folgenden Vorschläge basieren auf der Annahme, dass eine Überdosierung mit Азилект nach einer nicht selektiven MAO-Hemmervergiftung modelliert werden kann. Die Behandlung einer Überdosierung mit nicht selektiven MAO-Inhibitoren ist symptomatisch und unterstützend. Die Atmung sollte durch geeignete Maßnahmen unterstützt werden, einschließlich der Bewirtschaftung der Atemwege, der Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff und der erforderlichen mechanischen Beatmungsunterstützung. Die Körpertemperatur sollte genau überwacht werden. Möglicherweise ist ein intensives Management der Hyperpyrexie erforderlich. Die Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ist unerlässlich. Aus diesem Grund sollte bei Überdosierung mit Азилект eine diätetische Tyraminbeschränkung über mehrere Wochen beobachtet werden, um das Risiko einer hypertensiven Tyraminreaktion zu verringern.
Ein Giftnotrufzentrum sollte für die aktuellsten Behandlungsrichtlinien erforderlich sein.
In einem Postmarketing-Bericht wurde ein einzelner Patient beschrieben, der ein nicht tödliches Serotonin-Syndrom entwickelte, nachdem er 100 mg Азилект bei einem Selbstmordversuch eingenommen hatte. Ein anderer Patient, der irrtümlich mit 4 mg Азилект täglich und Tramadol behandelt wurde, entwickelte ebenfalls ein Serotonin-Syndrom. Ein Patient, der täglich mit 3 mg Азилект irrtümlich behandelt wurde, erlebte abwechselnde Episoden von Gefäßschwankungen, die aus Bluthochdruck und orthostatischer Hypotonie bestanden.
Tyramin Challenge Test
Ergebnisse einer Tyramin-Herausforderungsstudie zeigen, dass Rasagilin in empfohlenen Dosen relativ selektiv zur Hemmung von MAO-B ist und ohne diätetische Tyraminbeschränkung angewendet werden kann. Bestimmte Lebensmittel (z.gealterte Käsesorten wie Stilton-Käse können sehr hohe Mengen an Tyramin enthalten (d. H.150 mg oder mehr) und könnte möglicherweise eine schwere Hypertonie verursachen, die durch Tyramin-Wechselwirkung bei Patienten verursacht wird, die Азилект einnehmen, da die Empfindlichkeit gegenüber Tyramin in empfohlenen Dosen leicht erhöht ist. Die relative Selektivität von Азилект zur Hemmung von MAO-B nahm dosisabhängig ab, da die Dosis schrittweise über die höchste empfohlene Tagesdosis (1 mg) anstieg.
Thrombozyten-MAO-Aktivität in klinischen Studien
Studien an gesunden Probanden und an Parkinson-Patienten haben gezeigt, dass Rasagilin das Thrombozyten-MAO-B irreversibel hemmt. Die Hemmung dauert mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis. Fast 25-35% MAO-B-Hemmung wurden nach einer einzelnen Rasagilin-Dosis von 1 mg / Tag erreicht, und mehr als 55% der MAO-B-Hemmung wurden nach einer einzelnen Rasagilin-Dosis von 2 mg / Tag erreicht. Eine Hemmung von über 90% wurde 3 Tage nach der täglichen Rasagilin-Dosierung bei 2 mg / Tag erreicht, und dieses Hemmniveau wurde 3 Tage nach der Dosis aufrechterhalten. Mehrere Dosen von Rasagilin von 0,5, 1 und 2 mg pro Tag führten zu einer vollständigen MAO-B-Hemmung.
Rasagilin im Bereich von 1 bis 6 mg zeigte einen mehr als proportionalen Anstieg der AUC, während Cmax dosisproportional war. Die mittlere stationäre Halbwertszeit von Rasagilin beträgt 3 Stunden, es besteht jedoch keine Korrelation der Pharmakokinetik mit ihrer pharmakologischen Wirkung aufgrund ihrer irreversiblen Hemmung von MAO-B
Absorption
Rasagilin wird schnell resorbiert und erreicht in ungefähr 1 Stunde die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit von Rasagilin beträgt etwa 36%.
Lebensmittel beeinflussen die Tmax von Rasagilin nicht, obwohl Cmax und Exposition (AUC) um ungefähr 60% bzw. 20% verringert sind, wenn das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht signifikant beeinflusst wird, kann Азилект mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 87 l, was darauf hinweist, dass die Gewebebindung von Rasagilin die Plasmaproteinbindung überschreitet. Die Plasmaproteinbindung reicht von 88 bis 94% mit einem mittleren Bindungsgrad von 61 bis 63% an menschliches Albumin über den Konzentrationsbereich von 1 bis 100 ng / ml
Stoffwechsel und Beseitigung
Rasagilin unterliegt vor der Ausscheidung einer fast vollständigen Biotransformation in der Leber. Der Metabolismus von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und / oder Hydroxylierung, um 1-Aminoindan (AI), 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan (3-OH-PAI) und 3-Hydroxy-1-aminoindan zu ergeben (3-OH-AI). In-vitro-Experimente zeigen, dass beide Wege des Rasagilin-Metabolismus vom Cytochrom P450 (CYP) -System abhängen, wobei CYP1A2 das Haupt-Isoenzym ist, das am Rasagilin-Metabolismus beteiligt ist. Die Glucuronidkonjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten mit anschließender Urinausscheidung ist der Haupteliminationsweg.
Nach oraler Verabreichung von 14Die mit C-markierte Rasagilin-Elimination erfolgte hauptsächlich über den Urin und sekundär über den Kot (62% der Gesamtdosis im Urin und 7% der Gesamtdosis im Kot über 7 Tage), wobei eine berechnete Gesamtrückgewinnung von 84% der Dosis über einen Zeitraum von 38 Tage. Weniger als 1% Rasagilin wurden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.