Apazol

Apazol

Pantoprazole

PROTONIX pour suspension buvable à libération prolongée et PROTONIX comprimés à libération prolongée sont indiqués pour:

Traitement à court terme de L'œsophagite érosive associée au reflux gastro-œsophagien (RGO)

PROTONIX est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 5 ans et plus pour un traitement à court terme (jusqu'à 8 semaines) pour la guérison et le soulagement symptomatique de l'œsophagite érosive (EE). Pour les patients adultes qui ne sont pas guéris après 8 semaines de traitement, un cours supplémentaire de PROTONIX de 8 semaines peut être envisagé. La sécurité du traitement pendant 8 semaines chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Maintien de la guérison de L'oesophagite érosive

PROTONIX est indiqué pour maintenir la guérison de L'EE et réduire les taux de rechute de jour et de nuit des symptômes de brûlures d'estomac chez les patients adultes atteints de RGO. Les études contrôlées ne se sont pas étalées sur 12 mois.

États Hypersécrétoires Pathologiques, Y Compris Le Syndrome De Zollinger-Ellison

PROTONIX est indiqué pour le traitement à long terme des affections hypersécrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison.

Schéma Posologique Recommandé

PROTONIX est fourni sous forme de granulés à libération différée dans des emballages destinés à la préparation de suspensions orales ou sous forme de comprimés à libération différée. Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau 1.max.
* * Les schémas posologiques doivent être adaptés aux besoins individuels du patient et doivent être poursuivis aussi longtemps que cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu'à 240 mg par jour ont été administrées. *** Les études contrôlées ne se sont pas étalées sur 12 mois

Instructions d'administration

Les instructions pour le mode D'administration pour chaque forme posologique sont présentées dans le tableau 2.max.

PROTONIX Comprimés à Libération prolongée

PROTONIX comprimés à libération prolongée doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac. Si les patients ne peuvent pas avaler un comprimé de 40 mg, deux comprimés de 20 mg peuvent être pris. L'administration concomitante d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération prolongée PROTONIX.

PROTONIX pour Suspension buvable à libération prolongée

PROTONIX For Delayed-Release suspension orale doit être administré seulement environ 30 minutes avant un repas par voie orale dans le jus de pomme ou de la compote de pommes ou tube nasogastrique dans le jus de pomme seulement. Comme le pH approprié est nécessaire pour la stabilité, ne pas administrer PROTONIX For Delayed-Release suspension buvable dans des liquides autres que le jus de pomme ou D'autres aliments autres que la compote de pommes.

Ne pas diviser le paquet de suspension orale de 40 mg PROTONIX for Delayed-Release pour recevoir une dose de 20 mg pour les patients pédiatriques qui ne peuvent pas prendre la formulation du comprimé.

PROTONIX pour Suspension orale à libération prolongée-administration Orale dans la compote de pommes

• Boîte Ouverte.
• Granulés sur une cuisine à café de Compote de frites, Saupoudrer. N'UTILISEZ PAS D'AUTRES ALIMENTS OU DE L'ÉCRASER OU DE MÂCHER LES GRANULÉS.
• Prendre dans les 10 minutes de préparation.
• Prenez une gorge d'eau pour vous assurer que les granules sont rincés dans l'estomac. Rendez les gorges d'eau si nécessaire.

PROTONIX pour Suspension orale à libération prolongée-administration Orale dans du jus de pomme

• Boîte Ouverte.
• Vider les granules dans une petite Tasse ou une cuisine à café avec une cuisine à café de jus de pomme.
• Remuez pendant 5 secondes (les granules ne se dissolvent pas) et avalez immédiatement.
• pour vous assurer que toute la dose est prise, rincez le verdict avec du jus de pomme une ou deux fois pour enlever les granules restants. Immediatement avaler.

PROTONIX Pour Suspension orale à Libération prolongée-Nasogastrique (NG) Tube Ou Gastrostomy Tube Administration

Chez les patients présentant un tube nasogastrique ou un tube de Gastrostomie, PROTONIX en Suspension buvable à libération prolongée peut être administré comme suit:

• Retirer le piston du canon d'une seringue pour cathédrale de 60 mL. Jetez le piston.
• Raccordez la pointe du cathédrale de la seringue à un tube de 16 mm (ou plus).
• tenez la seringue fixée au tuyau aussi haut que possible et donnez PROTONIX pour une Suspension à libération prolongée par voie orale pour éviter que le tuyau ne se plie.
• videz le contenu de l'emballage dans le cylindre de la seringue.
• ajouter 10 mL (2 c. À thé) de jus de pomme et tapoter et/ou secuer doux le feu de la seringue pour rincer la seringue et le tube. Rendez-vous au moins deux fois plus avec la même quantité de jus de pomme (10 mL ou 2 cuisines à café) à chaque fois. Aucun granule ne doit rester dans la seringue.

• PROTONIX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité liée à un composant de la formulation ou à un benzimidazole substitué. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure l'Anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'angioedème, le bronchospasme, la néphrite interstitielle aiguë et l'urticaire.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris PROTONIX, sont contre-indiqués chez les patients recevant des produits contenant de la rilpivirine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "Precautions" Section

Précautions

Présence de malignité gastrique

Chez L'adulte, une réaction symptomatique au traitement par PROTONIX n'exclut pas la présence d'une tumeur maligne de l'estomac. Envisagez des tests de suivi et de diagnostic supplémentaires chez les patients adultes qui répondent sous-optimale ou qui présentent une rechute symptomatique précoce après la fin du traitement par un IPP. Envisager également une endoscopie chez les patients âgés.

Néphrite Interstitielle Aiguë

Une néphrite interstitielle aiguë a été observée chez les patients prenant des IPP, y compris PROTONIX. Une néphrite interstitielle aiguë peut survenir à tout moment pendant le traitement par IPP et est généralement attribuée à une réaction d'hypersensibilité idiopathique. Arrêtez PROTONIX si une néphrite interstitielle aiguë se développe.

Clostridium Difficile-Diarrhée Associée

Des études observationnelles publiées suggèrent qu'un traitement par IPP tel que PROTONIX est associé à un risque accru de Clostridium difficile diarrhée associée peut être associée, en particulier chez les patients hospitalisés. Ce diagnostic doit être pris en compte en cas de diarrhée qui ne s'améliore pas.

Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement par IPP en fonction de la maladie à traiter.

Fracture osseuse

Plusieurs études observationnelles publiées suggèrent que le traitement par IPP peut être associé à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liées à l'ostéoporose. Le risque de fracture était plus élevé chez les patients recevant une dose élevée, définie comme plusieurs doses quotidiennes, et un traitement à long terme par IPP (un an ou plus). Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement par IPP en fonction de la maladie à traiter. Les patients à risque de fractures liées à l'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives de traitement établies.

Lupus érythémateux cutané et systémique

Le lupus érythémateux cutané (LED) et le lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés chez des patients prenant des IPP, y compris du pantoprazole sodique. Ces événements se sont produits à la fois comme un nouveau début et comme une aggravation des maladies auto-immunes existantes. La majorité des cas de lupus érythémateux induit par PPI étaient des LED.

La forme la plus fréquente de LED chez les patients traités par IPP était le LED subaiguë (LED) et est apparue chez des patients allant des nourrissons aux personnes âgées quelques semaines à quelques années après un traitement médicamenteux continu. En général, des résultats histologiques ont été observés sans atteinte organique.

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est moins fréquemment rapporté que le LED chez les patients recevant des IPPS. Le LED associé aux IPP est généralement plus doux que le LED non médicamenteux. L'apparition du LED a généralement eu lieu quelques jours à quelques années après le début du traitement, principalement chez des patients allant des jeunes adultes aux personnes âgées. La majorité des patients présentant une éruption cutanée, mais des arthralgies et une cytopénie ont également été rapportées.

Évitez l'administration d'IPP plus longtemps que ce qui est indiqué médicalement. Si des signes ou symptômes compatibles avec le LED ou le LED sont détectés chez les patients recevant PROTONIX, annulez le médicament et renvoyez le patient au spécialiste approprié pour évaluation. La plupart des patients s'améliorent avec l'arrêt de L'IPP seul en 4 à 12 Semaines. Les Tests sérologiques (par Exemple, ANA) peuvent être positifs, et l'augmentation des Résultats des tests sérologiques peuvent prendre plus de temps que les Manifestations cliniques.

Carence En Cyanocobalamine (Vitamine B 12)

En général, le traitement quotidien avec des médicaments anti-acides peut entraîner une malabsorption de la cyanocobalamine (vitamine B-12) pendant une longue période (Par exemple plus de 3 ans) due à l'hypo-ou à l'achlorhydrie. Dans la littérature, de rares cas de carence en cyanocobalamine ont été rapportés lors d'un traitement anti-acide. Ce diagnostic doit être pris en considération lorsque des symptômes cliniques sont observés qui correspondent à une carence en cyanocobalamine.

L'hypomagnésémie

Une hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a été rarement rapportée chez des patients traités par IPP pendant au moins trois mois, dans la plupart des cas après un an de traitement. Les effets indésirables graves sont la tétanie, les arythmies et les convulsions. Chez la plupart des patients, le traitement de l'hypomagnésémie a nécessité un remplacement du magnésium et l'arrêt de l'IPP.

Les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller les taux de magnésium avant le début du traitement par les IPP et à intervalles réguliers chez les patients qui sont attendus pour un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments susceptibles de provoquer une hypomagnésémie (tels que les diurétiques).

Tumorigenität

En raison de la nature chronique du RGO, une administration prolongée de PROTONIX peut survenir. Dans des études à long terme sur des rongeurs, le pantoprazole était cancérigène et causait de rares types de tumeurs gastro-intestinales. La pertinence de ces résultats pour le développement tumoral chez l'homme est inconnue.

Perturbation de L'écran D'urine pour le THC

Des tests de dépistage d'urine faussement positifs pour le tétrahydrocannabinol (THC) ont été rapportés chez des patients recevant des IPP, dont PROTONIX.

Utilisation simultanée de PROTONIX et de méthotrexate

La littérature suggère que l'utilisation concomitante d'IPP avec le méthotrexate (principalement à forte dose, voir Informations sur la prescription de méthotrexate) peut augmenter et prolonger les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, ce qui peut entraîner des toxicités en méthotrexate. Lors de l'administration de méthotrexate à forte dose, un retrait temporaire de l'IPP peut être envisagé chez certains patients .

Orientation Des Informations

Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide des médicaments ).

Effets secondaires

• Réactions d'hypersensibilité
• Néphrite Interstitielle Aiguë
• Clostridium difficile- Diarrhée Associée
• Fracture osseuse
• Lupus érythémateux cutané et systémique
• Carence En Cyanocobalamine (Vitamines B-12)
• L'hypomagnésémie

Interactions médicamenteuses

Demandez aux patients d'informer leur médecin de tous les autres médicaments qu'ils prennent actuellement, y compris les produits contenant de la rilpivirine , le méthotrexate à forte dose et les médicaments en vente libre.

Grossesse

Informez les patientes du potentiel de reproduction que PROTONIX peut causer des dommages au fœtus et informez votre médecin prescripteur d'une grossesse connue ou suspectée.

Administration

• Attention les patients pour lesquels PROTONIX For Delayed-Release suspension orale et PROTONIX Delayed-Release compressés oraux ne doivent pas être clivés, écrassés ou mâchés.
• PROTONIX suspension orale est une dose fixe et ne peut pas être divisée en une dose plus petite.
• informez les patients que les comprimés PROTONIX à libération prolongée doivent être avalés entiers ou sans nutrition dans l'estomac.
• Informez les patients que l'administration simultanée d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération prolongée PROTONIX.
• Conseil aux patients de prendre PROTONIX en Suspension à libération prolongée environ 30 minutes avant un repas.
• Conseiller les patients que PROTONIX pour suspension à libération prolongée doit être administré unique dans le jus de pomme ou de la compote de pommes, pas dans l'eau, d'autres liquides, ou de la nutrition.

Toxicologie Cliniques

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la Fertilité

Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois, les rats Sprague-Dawley ont été traités par voie orale avec des doses de pantoprazole de 0.5 à 200 mg / kg / jour, ca.1 à 40 fois L'Exposition sur une base de surface corporelle d'une personne de 50 kg dosée à 40 mg/jour. Dans le fond de l'estomac traitement à 0.5 à 200 mg/kg/jour produit une hyperplasie cellulaire de type entérochromaffine (ECL) et des tumeurs cellulaires neuroendocrines bénignes et malignes en fonction de la dose. Dans le forestomach, le traitement à 50 et 200 mg/kg/jour (environ 10 à 40 fois la dose humaine recommandée à la surface corporelle) a entraîné des carcinomes épidermoïdes bénins et des carcinomes malins à cellules squameuses. Les tumeurs gastro-intestinales rares associées au traitement par pantoprazole comprenaient un adénocarcinome du duodénum à 50 mg / kg / jour et des polypes bénins et des adénocarcinomes du fond de l'estomac à 200 mg / kg / jour. Dans le foie, traitement à 0.5 à 200 mg/kg/jour produit des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes. Dans la glande thyroïde, le traitement à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation de l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes chez les rats mâles et femelles

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, Fischer a traité 344 rats par voie orale avec 5 à 50 mg/kg/jour de pantoprazole, soit environ 1 à 10 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le fond de l'estomac, le traitement à 5 à 50 mg/kg/jour a entraîné une hyperplasie cellulaire entérochromaffine (ECL) et des tumeurs neuroendocrines bénignes et malignes. La sélection des doses pour cette étude n'a peut-être pas été suffisante pour évaluer de manière exhaustive le potentiel cancérogène du pantoprazole.

Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois, les souris B6C3F1 ont été traitées par voie orale à des doses allant de 5 à 150 mg/kg/jour de pantoprazole, soit 0, 5 à 15 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le foie, le traitement à 150 mg/kg/jour a entraîné une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes chez les souris femelles. Le traitement avec 5 à 150 mg/kg/jour produit hyperplasie des cellules ECl du fond de l'estomac.

Une étude de carcinogénicité de la souris p53 / transgénique de 26 semaines n'a pas été positive.

Pantoprazole a été positif dans les in vitro tests d'aberration chromosomique des lymphocytes humains, dans l'un des deux tests de micronucleus de souris pour les effets clastogènes et dans le in vitro cellule ovarienne de hamster chinois / hgprt-test de mutation vers l'avant pour les effets mutagènes. Des résultats ambigus ont été obtenus dans le test de liaison covalente in vivo ADN du foie de rat observé. Pantoprazole était négatif dans in vitro Ames mutation assay, le in vitro unscheduled DNA synthesis (UDS) assay avec des hépatocytes de rat, le in vitro As52 / GPT mammalian cell-forward gene mutation assay, le in vitro Thymidine kinase mutation test avec des cellules de lymphome de souris L5178y et le in vivo Rats test D'aberration des chromosomes cellulaires de moelle osseuse.

Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé lorsque le pantoprazole a été administré à des doses orales allant jusqu'à 500 mg/kg/jour chez des rats mâles (98 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et à 450 mg/kg/jour chez des rats femelles (88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle).

Utilisation dans Certaines Populations

Grossesse

Des Effets Tératogènes

Grossesse Catégorie C

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses orales de pantoprazole allant jusqu'à 450 mg/kg/jour (environ 88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et chez le lapin à des doses orales allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 16 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) avec administration de pantoprazole sodique pendant L'organogenèse chez les femmes enceintes. Les études n'ont montré aucune preuve d'altération de la fertilité ou de dommages au fœtus dus au pantoprazole.

Une étude de toxicité pré-et postnatale sur le développement chez le rat avec des critères supplémentaires pour évaluer l'effet sur le développement osseux a été réalisée avec le pantoprazole sodique. Des doses orales de pantoprazole de 5, 15 et 30 mg/kg/jour (environ 1, 3 et 6 fois la dose humaine de 40 mg / jour à la surface corporelle) ont été administrées aux femmes enceintes du jour de grossesse (GD) 6 au jour de lactation (LD) 21. Le jour postnatal (PND 4) à PND 21, les chiots ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour (ca.3, et 3.Exposition 2 fois (ASC) chez l'homme à une dose de 40 mg). Il n'y a pas eu de résultats liés à la drogue chez les animaux maternels. Au cours de la période de dosage précédant le sevrage (PND 4 à 21) des chiots, une augmentation de la mortalité et / ou de la mortalité et une diminution du poids corporel et du gain de poids corporel à 5 mg / kg / jour (Exposition approximativement égale (ASC) chez l'homme recevant la dose de 40 mg) et des doses plus élevées ont été observées. A PND 21, une diminution de la longueur et du poids moyens fémoraux et des modifications de la masse osseuse fémorale et de la géométrie ont été observées chez la progéniture à 5 mg/kg/jour (Exposition à peu près égale (ASC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et à des doses plus élevées. Les résultats du fémur comprenaient une surface totale plus faible, une teneur et une densité en minéraux osseux, une circonférence périoste et endoste, et un moment d'inertie transversal. Il n'y a pas eu de modifications microscopiques du fémur distal, du tibia proximal ou des articulations suffocantes. Les modifications des paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération, les résultats de PND 70 étant limités à une densité minérale osseuse corticale/sous-corticale inférieure de la métaphyse fémorale chez les chiots femelles à 5 mg/kg/jour (Exposition approximativement égale (ASC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et à des doses plus élevées

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes sur le risque potentiel de dommages fœtaux. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réaction de l'homme, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères Allaitantes

Le pantoprazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats. L'excrétion du pantoprazole dans le lait maternel a été démontrée dans une étude réalisée chez une mère allaitante seule après une dose orale unique de 40 mg de pantoprazole sodique. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue. De nombreux médicaments excrétés dans le lait maternel peuvent provoquer des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent. Sur la base du potentiel de tumorigénicité démontré par le pantoprazole sodique dans les études de cancérogénicité chez les rongeurs, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le médicament doit être arrêté en tenant compte des avantages du médicament pour la mère

Utilisation Pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de PROTONIX dans le traitement à court terme (jusqu'à huit semaines) de L'œsophagite érosive (EE) associée au RGO ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans. L'efficacité de L'EE n'a pas été démontrée chez les patients de moins d'un an. En outre, pour les patients de moins de 5 ans, aucune dose appropriée n'est disponible dans une formulation adaptée à l'âge. PROTONIX est donc indiqué pour le traitement à court terme de L'EE associé au RGO chez les patients âgés de 5 ans et plus. La sécurité et l'efficacité de PROTONIX à des fins pédiatriques autres que L'EE n'ont pas été établies.

1 An À 16 Ans

L'utilisation de PROTONIX chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans pour le traitement à court terme (jusqu'à huit semaines) de L'EE associée au RGO est soutenue par: a) extrapolation des résultats d'études adéquates et bien contrôlées qui ont soutenu L'approbation de PROTONIX pour le traitement de L'EE associée au RGO chez l'adulte et b) études de sécurité, D'efficacité et de pharmacocinétique réalisées chez les patients pédiatriques.

La sécurité de PROTONIX dans le traitement de L'EE liée au RGO chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans a été évaluée dans trois études de traitement parallèle multicentriques, randomisées, en double aveugle, portant sur 249 patients pédiatriques, dont 8 patients atteints D'EE (4 patients âgés de 1 an à 5 ans et 4 patients âgés de 5 ans à 11 ans). Les enfants âgés de 1 an à 5 ans présentant un diagnostic endoscopique d'EE (défini comme score endoscopique Hetzel-Dent ≥ 2) ont été traités une fois par jour pendant 8 semaines avec L'un des deux niveaux de dose de PROTONIX (environ 0.6 mg / kg ou 1.2 mg / kg). Les 4 patients atteints d'EE ont tous été guéris après 8 semaines (score Hetzel Dent de 0 ou 1) . Étant donné que L'EE est rare dans la population pédiatrique, des patients principalement pédiatriques présentant un RGO endoscopique ou symptomatique ont également été inclus dans ces études

Les patients ont été traités par une série de doses de PROTONIX une fois par jour pendant 8 semaines. Pour les résultats de sécurité, voir Effets SECONDAIRES. Ces études pédiatriques n'ayant pas montré de placebo, de comparateur actif ou de réponse posologique, les études n'ont pas été concluantes quant aux bénéfices cliniques de PROTONIX pour le RGO symptomatique dans la population pédiatrique. L'efficacité de PROTONIX dans le traitement du RGO symptomatique chez les patients pédiatriques n'a pas été démontrée.

Bien que les données des essais cliniques soutiennent L'utilisation de PROTONIX pour le traitement à court terme de L'EE liée au RGO chez les patients pédiatriques de 1 an à 5 ans, il n'existe aucune formule posologique disponible sur le marché pour les patients de moins de 5 ans.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, les valeurs de clairance chez les enfants âgés de 1 à 5 ans présentant un RGO endoscopique ont une médiane de 2,4 L/h. Après une dose équivalente de 1,2 mg / kg (15 mg pour. 12,5 kg et 20 mg > 12,5 < 25 kg), les concentrations plasmatiques du pantoprazole étaient très variables et le temps moyen jusqu'à la concentration plasmatique maximale était de 3 à 6 heures. L'ASC estimée pour les patients âgés de 1 à 5 ans était 37% plus élevée que pour les adultes recevant un seul comprimé de 40 mg, avec une ASC moyenne géométrique de 6, 8 µg•hr/mL.

Nouveau-Nés De Moins D'Un An

PROTONIX n'a pas été jugé efficace dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 129 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 mois. Les patients ont été inscrits S'ils avaient des antécédents de RGO symptomatique et n'avaient pas répondu à des interventions non pharmacologiques dans le RGO pendant deux semaines. Les patients ont reçu PROTONIX tous les jours pendant quatre semaines en phase ouverte, puis les patients ont été randomisés à parts égales pour recevoir un traitement PROTONIX ou un placebo en double aveugle pendant les quatre semaines suivantes. L'efficacité a été évaluée en observant le temps entre la randomisation et l'arrêt de l'étude en raison d'une aggravation des symptômes pendant les quatre semaines de traitement et de sevrage. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre PROTONIX et placebo dans le taux d'abandon

Dans cette étude, les effets indésirables rapportés plus fréquemment (différence ≥ 4%) dans la population traitée par rapport à la population placebo étaient une augmentation de la CK, une otite moyenne, une rhinite et une laryngite.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'Exposition systémique était plus élevée chez les patients atteints de RGO de moins d'un an que chez les adultes recevant une dose unique de 40 mg (L'ASC moyenne était 103% plus élevée chez les prématurés et les nouveau-nés recevant une dose unique de 2, 5 mg de PROTONIX et 23% plus élevée chez les nourrissons âgés de 1 à 11 mois recevant une dose unique d'environ 1, 2 mg/kg). Chez ces patients, la clairance apparente (CL/F) a augmenté avec l'âge (clairance médiane: 0,6 L/h, intervalle: 0,03 à 3,2 L/h).

Ces doses ont entraîné des effets pharmacodynamiques sur le pH de l'estomac, mais pas de l'œsophage. Après une dose quotidienne de 2.5 mg de PROTONIX chez les prématurés et les nouveau-nés, il y avait une augmentation du pH gastrique moyen (de 4.3 Au début à 5.2 à l'état d'équilibre) et dans le temps moyen%, le pH gastrique était > 4 (de 60% Au début à 80% à l'état d'équilibre). Après une dose quotidienne de ca. 1.2 mg / kg PROTONIX chez les nourrissons âgés de 1 à 11 mois, le pH gastrique moyen a augmenté (de 3.1 à la ligne de base jusqu'à 4.2 à l'état d'équilibre) et dans le temps moyen, le pH gastrique était > 4 (de 32% Au début de L'étude à 60% à l'état d'équilibre). Cependant, aucun changement significatif n'a été observé mon PH intra-œsophagien ou % du temps, le pH oesophagien était < 4 dans les deux groupes D'âge

PROTONIX n'étant pas efficace dans L'étude randomisée contrôlée contre placebo dans ce groupe d'âge, L'utilisation de PROTONIX dans le traitement du RGO symptomatique chez les nourrissons de moins d'un an n'est pas indiquée.

Toxicité pour les Animaux

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, les chiots ont reçu des doses orales de pantoprazole à 5, 15 et 30 mg / kg / jour (ca.3, et 3.Exposition 2 fois (ASC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à une dose de 40 mg) Le jour postnatal (PND 4) à PND 21 en plus de L'exposition au lait pendant la lactation. A PND 21, une diminution de la longueur et du poids moyens fémoraux et des modifications de la masse osseuse fémorale et de la géométrie ont été observées chez la progéniture à 5 mg/kg/jour (Exposition approximativement égale (ASC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à la dose de 40 mg) et à des doses plus élevées. Les modifications des paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération

Chez les animaux nouveau-nés / adolescents (rats et chiens), les toxicités étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes, notamment des modifications de l'estomac, une diminution de la masse cellulaire rouge, une augmentation des lipides, une induction enzymatique et une Hypertrophie hépatocellulaire. Une augmentation de l'incidence des cellules principales éosinophiles chez les adultes et les rats nouveau-nés/juvéniles et une Atrophie des cellules principales chez les rats adultes et les chiens nouveau-nés/juvéniles ont été observées dans la muqueuse gastrique de fond dans des études à doses répétées. Une récupération complète à partielle de ces effets a été observée chez les animaux des deux groupes d'âge après une période de récupération

Gériatrique Application

Dans les études cliniques à court terme aux États-Unis, les taux de guérison de L'œsophagite érosive chez 107 patients âgés (≥ 65 ans) traités par PROTONIX étaient similaires à ceux des patients de moins de 65 ans. Les taux d'incidence des effets indésirables et des anomalies de laboratoire chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à ceux observés chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans L'étiquetage:

• Néphrite Interstitielle Aiguë
• Clostridium difficile- Diarrhée Associée
• Fracture osseuse
• Lupus érythémateux cutané et systémique
• Carence En Cyanocobalamine (Vitamines B-12)
• L'hypomagnésémie

Essais Cliniques Expérience

L'expérience chez les patients prenant des doses très élevées de PROTONIX (plus de 240 mg) est limitée. Les rapports post-marketing spontanés d'un surdosage se situent généralement dans le profil de sécurité connu de PROTONIX.

Le pantoprazole n'est pas éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

des doses orales uniques de pantoprazole à 709 mg/kg, 798 mg/kg et 887 mg / kg ont été mortelles pour les souris, les rats et les chiens. Les symptômes de toxicité aiguë étaient l'hypoactivité, L'Ataxie, la position courbée, les éclaboussures de membres, la position latérale, la ségrégation, l'absence de réflexe auditif et les tremblements.

PROTONIX pour suspension buvable à libération prolongée, 40 mg a été montré comparable à PROTONIX comprimés à libération prolongée dans la suppression de la pentagastrine stimulée MAO, chez les patients (n = 49) avec RGO et une histoire de EE. Dans cette étude multicentrique et pharmacodynamique croisée, une dose orale de 40 mg de PROTONIX pour Suspension orale à libération prolongée administrée dans une cuillère à café de compote de pommes a été comparée à une dose orale de 40 mg de PROTONIX comprimés à libération prolongée après administration de chaque formulation une fois par jour pendant 7 jours. Les deux médicaments ont été administrés trente minutes avant le petit déjeuner. Stimulée par la pentagastrine (MAO) a été évalué à L'heure 23 à 24 à l'état d'équilibre

Activité Antisécrétoire

Dans des conditions maximales de stimulation de l'acidité avec l'utilisation de pentagastrine, une diminution dose-dépendante de la production d'acide gastrique se produit après une dose unique de pantoprazole par voie orale (20-80 mg) ou intraveineuse (20-120 mg) chez des volontaires sains. Le pantoprazole administré une fois par jour entraîne une inhibition croissante de la sécrétion d'acide gastrique. Après la dose initiale orale de 40 mg de pantoprazole, une inhibition moyenne de 51% a été atteinte par 2.5 heures. À dose unique pendant 7 jours, L'inhibition moyenne a été portée à 85%. Le pantoprazole a supprimé la sécrétion d'acide de plus de 95% chez la moitié des sujets. La sécrétion d'acide était revenue à la normale une semaine après la dernière dose de pantoprazole, il n'y avait aucune preuve d'hypersécrétion de rebond

Dans une série d'études dose-réponse, le pantoprazole à des doses orales comprises entre 20 et 120 mg a entraîné une augmentation dose-dose du pH gastrique basal moyen et du pourcentage de pH gastrique> 3 et > 4. le traitement par pantoprazole à 40 mg a entraîné un pH gastrique significativement plus élevé que la dose de 20 mg. Des doses supérieures à 40 mg (60, 80, 120 mg) n'ont pas entraîné d'augmentation significative du pH gastrique moyen. Les effets du pantoprazole sur le pH moyen d'une étude croisée en double aveugle sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: effet des doses quotidiennes individuelles de pantoprazole oral sur le pH intragastrique

Sérum Gastrine Effets

Deux études en double aveugle sur la guérison aiguë de l'œsophagite érosive (EE) ont examiné les taux de gastrine dans le sérum à jeu, dans quelles 682 patients témoins de reflux gastro-oesophagien (RGO) ont reçu 10, 20 ou 40 mg de PROTONIX pendant 8 semaines au maximum. Après 4 semaines de traitement, le taux moyen de gastronomie a augmenté de 7%, 35% et 72% par rapport aux valeurs présentées dans les groupes de traitement 10, 20 et. Une augmentation similaire des taux sériques de gastronomie a été observée au cours de la visite de 8 semaines avec des augmentations moyennes de 3%, 26% et 84% pour les trois groupes de doses de pantoprazole. Les taux sériques moyens de gastronomie sont maintenus dans les limites normales pendant le traitement d'entrevue avec les comprimés à libération prolongée PROTONIX

Dans les études internationales à long terme portant sur plus de 800 patients, une augmentation moyenne de 2 à 3 fois du taux de gastrine à jeu présenté a été observée dans les premiers mois de traitement par pantoprazole à des doses de 40 mg par jour pendant les études d'entrevue du RGO et de 40 mg ou plus par jour chez les patients inscrits de RGO réfractaire. Les taux sériques de gastronomie à jeu sont généralement maintenus à environ 2 à 3 fois de base jusqu'à 4 ans de suite périodique dans les essais cliniques.

Après un traitement de courte durée avec PROTONIX, les taux élevés de gastronomie reviennent à la normale d'au moins 3 mois.

Effets cellulaires de type entérochromaffine (ECL)

Chez 39 patients traités par pantoprazole oral de 40 mg à 240 mg par jour (en majorité de 40 mg à 80 mg) pendant 5 ans, une augmentation modérée de la densité cellulaire de l'ECL a été observée, à partir de la première année d'utilisation, qui semblait être un plateau après 4 ans.

Dans une étude non clinique sur des conseils Sprague-Dawley Exposition à vie (24 mois) au pantoprazole à des doses de 0.5 à 200 mg / kg / jour ont entraîné des augmentations dose-liaisons de la prolifération des cellules ECl gastriques et des tumeurs des cellules neuroendocrines gastriques (NE). Les tumeurs des cellules ne gastriques chez le rat peuvent résulter d'une augmentation chronique des concentrations sériques de gastrine. La densité électrique des cellules ECL dans l'estomac du Conseil rend cette espèce très vulnérable aux effets prolifératifs des concentrations élevées de gastrine produites par les IPP. Cependant, sans augmentation de la gastronomie sérique n'a été observée après l'administration de pantoprazole à une dose de 0.5 mg / kg / jour. Dans une étude distincte, une tumeur gastro-néocellulaire a été observée chez 1 conseil femme après 12 mois de traitement par pantoprazole à 5 mg / kg / jour et après 9 mois de récupération en dehors de la dose, sans modifications prolifératives concertantes de la cellule ECL

Les Effets Endocriniens

Dans une étude pharmacologique clinique, PROTONIX 40 mg administré une fois par jour pendant 2 semaines n'a eu aucun effet sur les taux des hormones suivantes: cortisol, testostérone, triiodothyronine (T₃), Thyroxine (T₄), hormone stimulant la thyroïde, protectrice liante la thyronine, hormone parathyroïdienne, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, prolactine et hormone de croissance.

Dans une étude d'un an chez des patients attestés de RGO traités par PROTONIX 40 mg ou 20 mg, sans modification des taux totaux de T N'a été observée par rapport à la valeur initiale₃, T₄ et TSH.

Les comprimés à libération prolongée PROTONIX sont produits sous forme de comprimés enrobés entériques, de sorte que L'absorption du pantoprazole ne commence qu'après que le comprimé a quitté l'estomac. La concentration sérique maximale (Cmax) et L'aire sous la courbe de concentration sérique (ASC) augmentent proportionnellement aux doses orales et intraveineuses de 10 mg à 80 mg. Le pantoprazole ne s'accumule pas et sa pharmacocinétique est inchangée à plusieurs doses quotidiennes. Après administration orale ou intraveineuse, la concentration sérique de pantoprazole diminue biexponentiellement, avec une demi-vie D'élimination terminale d'environ une heure

Chez les métaboliseurs étendus ayant une fonction hépatique normale recevant une dose orale du comprimé entericcoated 40 mg de pantoprazole, la concentration maximale (Cmax) est de 2,5 µg/mL, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) est de 2,5 h et la surface totale Moyenne en dessous de la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (ASC) est de 4,8 µg•h/mL (plage de 1,4 à 13,3 µg•h/mL). Après administration intraveineuse de pantoprazole à des métaboliseurs étendus, sa clairance totale est de 7,6-14,0 L / h et son volume apparent de distribution est de 11,0-23,6 L.

Il a été démontré qu'une seule dose orale de PROTONIX pour Suspension orale à libération prolongée, 40 mg, est bioéquivalente lorsqu'elle a été administrée à des volontaires sains (N = 22) sous forme de granules saupoudrés sur une cuillère à café de compote de pommes granules mélangés avec du jus de pomme ou mélangés avec du jus de pomme, suivis d'une administration par un tube nasogastrique. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques d'une étude croisée chez des volontaires sains sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6: paramètres pharmacocinétiques (moyen ± SD) de PROTONIX pour Suspension buvable à libération prolongée à 40 mg

Absorption

Après administration D'une dose unique ou MULTIPLE de 40 mg de comprimés PROTONIX à libération prolongée, la concentration plasmatique maximale de pantoprazole a été atteinte en environ 2,5 heures et la Cmax était de 2,5

L'administration de PROTONIX comprimés à libération prolongée avec de la nourriture peut retarder l'absorption jusqu'à 2 heures ou plus, mais la Cmax et le degré d'absorption du pantoprazole (ASC) ne sont pas modifiés. Par conséquent, les comprimés à libération prolongée PROTONIX peuvent être pris sans tenir compte du moment des repas.

L'administration de granulés de pantoprazole, 40 mg, avec un repas riche en graisses a retardé de 2 heures le temps moyen jusqu'au pic de concentration plasmatique. Lors d'un repas riche en graisses, la Cmax et L'ASC des granules de pantoprazole, 40 mg, saupoudrés de compote de pommes, ont diminué de 51% respectivement, ce qui signifie que PROTONIX en Suspension buvable à libération prolongée doit être pris environ 30 minutes avant un repas.

Distribution

Le volume apparent de distribution du pantoprazole est d'environ 11,0-23,6 L et se répartit principalement en liquide extracellulaire. La liaison protéique sérique du pantoprazole est d'environ 98%, principalement par rapport à l'albumine.

Élimination

Du métabolisme

Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP). Le métabolisme du pantoprazole est indépendant de la voie d'administration (intraveineuse ou orale). La principale voie métabolique est la déméthylation par CYP2C19 suivie d'une sulfatation, d'autres voies métaboliques incluent l'oxydation par CYP3A4. Rien n'indique que L'un des métabolites du pantoprazole ait une activité pharmacologique significative.

L'exception

Après une dose orale ou intraveineuse unique de ₁₄Pantoprazole marqué par le C chez des métaboliseurs normaux sains, environ 71% de la dose ont été excrétés dans l'urine et 18% ont été excrétés dans les fèces par excrétion biliaire. Il n'y avait pas D'excrétion rénale du pantoprazole inchangé.

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