Anafranil

Anafranil^™ (chlorhydrate de clomipramine) Capsules USP est indiqué pour le traitement des obsessions et des compulsions chez les patients atteints de trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Les obsessions ou les compulsions doivent causer une détresse marquée, prendre du temps ou interférer de manière significative avec le fonctionnement social ou professionnel, afin de répondre au diagnostic de TOC DSM-III-R (vers 1989).

Les Obsessions sont des idées, des pensées, des images ou des impulsions récurrentes et persistantes qui sont égodystoniques. Les Compulsions sont des comportements répétitifs, intentionnels et intentionnels effectués en réponse à une obsession ou de manière stéréotypée, et sont reconnus par la personne comme excessifs ou déraisonnables.

L'efficacité de L'Anafranil dans le traitement du toc a été démontrée dans des études multicentriques, contrôlées versus placebo, en groupes parallèles, y compris deux études de 10 semaines chez l'adulte et une étude de 8 semaines chez l'enfant et l'adolescent de 10 à 17 ans. Les Patients de toutes les études présentaient un TOC modéré à sévère (DSM-III), avec des notes moyennes de référence sur L'échelle obsessionnelle Compulsive de Yale-Brown (YBOCS) allant de 26 à 28 et une note moyenne de référence de 10 sur L'échelle obsessionnelle compulsive globale clinique NIMH (NIMH-OC). Les Patients prenant CMI ont connu une réduction moyenne d'environ 10 sur le YBOCS, ce qui représente une amélioration moyenne sur cette échelle de 35% à 42% chez les adultes et 37% chez les enfants et les adolescents. Les patients traités par CMI ont présenté un 3.Décrémentation de 5 unités sur le NIMH-OC. Les Patients sous placebo n'ont montré aucune réponse clinique importante sur l'une ou l'autre échelle. La dose maximale était de 250 mg / jour pour la plupart des adultes et de 3 mg / kg / jour (jusqu'à 200 mg) pour tous les enfants et adolescents

L'efficacité de L'Anafranil pour une utilisation à long terme (c.-à-d. pendant plus de 10 Semaines) n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais contrôlés contre placebo. Le médecin qui choisit D'utiliser L'Anafranil pendant de longues périodes doit réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les schémas thérapeutiques décrits ci-dessous sont basés sur ceux utilisés dans les essais cliniques contrôlés de L'Anafranil chez 520 adultes et 91 enfants et adolescents atteints de TOC. Au cours de la titration initiale, Anafranil doit être administré en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux. L'objectif de cette phase initiale de titration est de minimiser les effets secondaires en permettant au patient de développer une tolérance aux effets secondaires ou en lui laissant le temps de s'adapter si la tolérance ne se développe pas.

Étant donné que le CMI et son métabolite actif, le DMI, ont de longues demi-vies d'élimination, le prescripteur doit tenir compte du fait que les taux plasmatiques à l'état d'équilibre peuvent ne pas être atteints avant 2 à 3 semaines après le changement de posologie (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, après le titrage initial, il peut être approprié d'attendre 2 à 3 semaines entre d'autres ajustements posologiques.

Traitement Initial/Ajustement Posologique (Adultes)

Le traitement par Anafranil doit être initié à la dose de 25 mg par jour et progressivement augmenté, tel que toléré, à environ 100 mg Au cours des 2 premières semaines. Lors de la titration initiale, Anafranil doit être administré en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux. Par la suite, la posologie peut être augmentée progressivement au cours des prochaines semaines, jusqu'à un maximum de 250 mg par jour. Après titration, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher pour minimiser la sédation diurne.

Traitement Initial/Ajustement Posologique (Enfants Et Adolescents)

Comme pour les adultes, la dose initiale est de 25 mg par jour et doit être augmentée progressivement (également administrée en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux) au cours des 2 premières semaines, comme toléré, jusqu'à un maximum quotidien de 3 mg/kg ou 100 mg, selon la plus petite des deux. Par la suite, la posologie peut être augmentée progressivement au cours des prochaines semaines jusqu'à un maximum quotidien de 3 mg / kg ou 200 mg, selon la plus petite des deux (voir PRÉCAUTION, Utilisation Pédiatrique). Comme chez les adultes, après titration, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher pour minimiser la sédation diurne.

Traitement D'Entretien / Continuation (Adultes, Enfants Et Adolescents)

Bien qu'il n'y ait pas d'études systématiques qui répondent à la question de savoir combien de temps pour continuer L'Anafranil, le TOC est une maladie chronique et il est raisonnable d'envisager la poursuite pour un patient répondant. Bien que l'efficacité de L'Anafranil après 10 Semaines n'ait pas été documentée dans les essais contrôlés, les patients ont été poursuivis en traitement en double aveugle jusqu'à 1 an sans perte de bénéfice. Cependant, des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la dose efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer le besoin de traitement. Pendant l'entretien, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher

Commutation D'un Patient vers ou à partir D'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) destiné à traiter des troubles psychiatriques

Il doit s 'écouler au moins 14 jours entre l 'arrêt d' un IMAO destiné à traiter des troubles psychiatriques et l 'initiation du traitement par l' Anafranil. Inversement, au moins 14 jours doivent être accordés après l'arrêt D'Anafranil avant de commencer un IMAO destiné à traiter des troubles psychiatriques (voir Contre-indications).

Utilisation D'Anafranil Avec D'Autres Imao, Tels Que Le Linézolide Ou Le Bleu De Méthylène

Ne commencez pas Anafranil chez un patient traité par linézolide ou par voie intraveineuse bleu de méthylène car il existe un risque accru de syndrome sérotoninergique. Chez un patient nécessitant un traitement plus urgent d'une affection psychiatrique, d'autres interventions, y compris l'hospitalisation, doivent être envisagées (voir Contre-indications).

Dans certains cas, un patient recevant déjà un traitement par Anafranil peut nécessiter un traitement urgent avec du linézolide ou du bleu de méthylène par voie intraveineuse. Si des solutions de remplacement acceptables au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux ne sont pas disponibles et que les avantages potentiels du linézolide ou du bleu de méthylène intraveineux sont jugés supérieurs aux risques de syndrome sérotoninergique chez un patient particulier, L'Anafranil doit être arrêté rapidement et le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux peut être administré. Le patient doit être surveillé pour détecter les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant deux semaines ou jusqu'à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène par voie intraveineuse, selon la première éventualité. Le traitement par Anafranil peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène par voie intraveineuse (voir AVERTISSEMENT).

Le risque d'administration de bleu de méthylène par voie non intraveineuse (tels que des comprimés oraux ou par injection locale) ou à des doses intraveineuses beaucoup plus faibles que 1 mg/kg avec L'Anafranil n'est pas clair. Le clinicien doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique avec une telle utilisation (voir AVERTISSEMENT).

L'Anafranil est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à L'Anafranil ou à d'autres antidépresseurs tricycliques.

Inhibiteurs De La Monoamine Oxydase (Imao)

L'utilisation d'Imao destinée à traiter les troubles psychiatriques par Anafranil ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par Anafranil est contre-indiquée en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique. L'utilisation D'Anafranil dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter des troubles psychiatriques est également contre-indiquée (voir AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le début de L'Anafranil chez un patient traité par linézolide ou par voie intraveineuse bleu de méthylène est également contre-indiqué en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'Infarctus Du Myocarde

Anafranil est contre-indiqué pendant la période de récupération aiguë après un infarctus du myocarde.

AVERTISSEMENT

Aggravation Clinique Et Risque De Suicide

Les Patients atteints d'un trouble dépressif majeur (TDM), tant chez l'adulte que chez l'enfant, peuvent éprouver une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou de changements inhabituels de comportement, qu'ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu'à une rémission significative. Le Suicide est un risque connu de dépression et de certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les prédicteurs les plus forts du suicide. Il y a eu une préoccupation de longue date, cependant, que les antidépresseurs peuvent avoir un rôle dans induire l'aggravation de la dépression et l'émergence de la suicidalité chez certains patients pendant les premières phases du traitement. Des analyses groupées d'essais à court terme contrôlés par placebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et d'autres troubles psychiatriques. Les études à court terme n'ont pas montré d'augmentation du risque de suicide avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans, il y avait une réduction avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus

Les analyses groupées d'essais contrôlés contre placebo chez des enfants et des adolescents atteints de TDM, de trouble obsessionnel compulsif (TOC) ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de 9 antidépresseurs chez plus de 4400 patients. Les analyses groupées d'essais contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de TDM ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 295 essais à court terme (durée médiane de 2 mois) de 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Il y avait une variation considérable dans le risque de suicidalité entre les médicaments, mais une tendance à une augmentation des patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences dans le risque absolu de suicidalité entre les différentes indications, avec l'incidence la plus élevée dans le MDD. Les différences de risque (médicament vs placebo), cependant, étaient relativement stables dans les strates d'âge et entre les indications. Ces différences de risque (différence médicament-placebo dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 patients traités) sont présentées dans le tableau 1

Le tableau 1

Aucun suicide n'est survenu dans aucun des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais pour adultes, mais le nombre n'était pas suffisant pour parvenir à une conclusion sur l'effet de la drogue sur le suicide.

On ne sait pas si le risque de suicidalité s'étend à une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles provenant d'essais d'entretien contrôlés par placebo chez des adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour n'importe quelle indication devraient être surveillés convenablement et observés indépendamment pour l'aggravation clinique, la suicidalité, et les changements humains dans le comportement, particulièrement pendant les quelques premiers mois d'un cours de traitement de drogue, ou aux moments des changements de dose, augmentation ou diminution.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ainsi que pour d'autres indications, psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'il n'ait pas été établi de lien de causalité entre l'apparition de tels symptômes et l'aggravation de la dépression et/ou l'apparition de pulsions suicidaires, on craint que de tels symptômes ne soient des précurseurs de la suicidalité émergente.

Il faut envisager de modifier le régime thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du médicament, chez les patients dont la dépression est constamment pire, ou qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être précurseurs d'une aggravation de la dépression ou de la suicidalité, en particulier si ces symptômes sont graves, brusques ou ne faisaient pas partie des symptômes

Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ou d'autres indications, psychiatriques et non psychiatriques, devraient être alertés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence d'agitation, d'irritabilité, de changements urbains de comportement et des autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de suicidalité, et de signaler Cette surveillance devrait inclut une observation quotidienne par les familles et les soignants. Les Prescriptions de chlorhydrate de clomipramine doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatible avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Dépistage Du Trouble Bipolaire Chez Les Patients

Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale du trouble bipolaire. On croit généralement (bien que non établi dans les essais contrôlés) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitation d'un épisode mixte/maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. On ignore si l'un des symptômes décrits ci dessus représente une telle conversion. Cependant, avant d "initier un traitement avec un antidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs doivent être dépistés de manière adéquate pour déterminer s" ils sont à risque de trouble bipolaire, ce dépistage doit inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, trouble bipolaire, et la dépression. Il convient de noter que le chlorhydrate de clomipramine n'est pas approuvé pour une utilisation dans le traitement de la dépression bipolaire

Syndrome Sérotoninergique

Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été rapporté avec les IRSN et les ISRS, y compris L'Anafranil, seuls, mais en particulier avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques ,le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la buspirone et le millepertuis) et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, à la fois ceux destinés à traiter les troubles psychiatriques).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, délire et coma), une instabilité autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, vertiges, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), des changements neuromusculaires (p. ex. tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), des convulsions et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). Les Patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique.

L'utilisation concomitante D'Anafranil et D'Imao pour traiter les troubles psychiatriques est contre indiquée. L'Anafranil ne doit pas non plus être instauré chez un patient traité par Imao tel que le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse. Tous les rapports avec le bleu de méthylène qui fournissaient des informations sur la voie d'administration impliquaient une administration intraveineuse dans la gamme de doses de 1 mg / kg à 8 mg / kg. Aucun rapport n'a impliqué l'administration de bleu de méthylène par d'autres voies (telles que des comprimés oraux ou une injection locale de tissu) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire d'initier un traitement avec un IMAO tel que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux chez un patient prenant de L'Anafranil. L'Anafranil doit être arrêté avant de commencer le traitement par L'IMAO (voir Contre-indications et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Si l'utilisation concomitante D'Anafranil avec d'autres médicaments sérotoninergiques, y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, la buspirone, le tryptophane et le millepertuis est cliniquement justifiée, les patients doivent être informés d'un risque potentiel accru de syndrome sérotoninergique, en particulier lors de l'initiation du traitement et de l'augmentation de la dose.

Le traitement par Anafranil et tout agent sérotoninergique concomitant doit être arrêté immédiatement si les événements ci-dessus se produisent et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré.

Glaucome À Angle Fermé

La dilatation pupillaire qui se produit après l'utilisation de nombreux antidépresseurs, y compris L'Anafranil, peut déclencher une attaque de fermeture d'angle chez un patient présentant des angles anatomiquement étroits qui n'a pas d'iridectomie brevetée.

Saisie

Au cours de l'évaluation avant la mise sur le marché, la saisie a été identifiée comme le risque le plus important d'utilisation de L'Anafranil.

L'incidence cumulée observée des crises chez les patients exposés à L'Anafranil à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour était de 0,64% à 90 jours, de 1,12% à 180 jours et de 1,45% à 365 jours. Les taux cumulatifs corrigent le taux brut de 0,7% (25 patients sur 3519) pour la durée variable d'exposition dans les essais cliniques.

Bien que la dose semble être un facteur prédictif de la crise, il existe une confusion entre la dose et la durée de l'exposition, ce qui rend difficile l'évaluation indépendante de l'effet de l'un ou l'autre facteur seul. La capacité de prédire l'apparition de crises chez les sujets exposés à des doses de CMI supérieures à 250 mg est limitée, étant donné que la concentration plasmatique de CMI peut être dose-dépendante et peut varier selon les sujets recevant la même dose. Néanmoins, il est conseillé aux prescripteurs de limiter la dose quotidienne à un maximum de 250 mg chez les adultes et à 3 mg / kg (ou 200 mg) chez les enfants et les adolescents (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des précautions doivent être prises lors de l'administration D'Anafranil à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants, par exemple des lésions cérébrales d'étiologie variable, l'alcoolisme et l'utilisation concomitante avec d'autres médicaments qui abaissent le seuil de convulsions.

De rares cas de décès associés à des convulsions ont été signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation étrangère, mais pas dans le cadre d'essais cliniques aux États-Unis. Dans certains de ces cas, Anafranil avait été administré avec d'autres agents épileptogènes, dans d'autres, les patients impliqués avaient peut-être des conditions médicales prédisposantes. Ainsi, une association causale entre le traitement à L'Anafranil et ces décès n'a pas été établie.

Les médecins devraient discuter avec les patients du risque de prendre Anafranil tout en se livrant à des activités dans lesquelles la perte soudaine de conscience pourrait entraîner des blessures graves à l' patient ou autres, par exemple, le fonctionnement de machines complexes, la conduite, la natation, l'escalade.

Robe

De rares cas d'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec l'utilisation de clomipramine. En cas de réactions aiguës sévères telles que le DRESS, interrompre immédiatement le traitement par la clomipramine et instaurer un traitement approprié.

PRÉCAUTION

Général

Suicide

Étant donné que la dépression est une caractéristique couramment associée au TOC, le risque de suicide doit être pris en compte. Les Prescriptions d'Anafranil doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatible avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Effets Cardiovasculaires

Des diminutions orthostatiques modestes de la pression artérielle et une tachycardie modeste ont chacune été observées chez environ 20% des patients prenant Anafranil dans les essais cliniques, mais les patients étaient fréquemment asymptomatiques. Parmi environ 1 400 patients traités par CMI dans l'expérience de pré-commercialisation qui avaient des ECG, 1.5% ont développé des anomalies pendant le traitement, contre 3.1% des patients recevant des médicaments de contrôle actifs et 0.7% des patients recevant un placebo. Les changements ECG les plus courants étaient les PVCs, les changements d'onde ST-T et les anomalies de conduction intraventriculaire. Ces changements étaient rarement associés à des symptômes cliniques significatifs. Néanmoins, la prudence est nécessaire dans le traitement des patients atteints de maladies cardiovasculaires connues, et une titration progressive de la dose est recommandée

Psychose, Confusion Et Autres Phénomènes Neuropsychiatriques

Il a été rapporté que les Patients traités par Anafranil présentaient divers signes et symptômes neuropsychiatriques, notamment des délires, des hallucinations, des épisodes psychotiques, de la confusion et de la paranoïa. En raison de la nature incontrôlée de nombreuses études, il est impossible de fournir une estimation précise de l'étendue du risque imposé par le traitement par Anafranil. Comme avec les antidépresseurs tricycliques auxquels il est étroitement lié, L'Anafranil peut précipiter un épisode psychotique aigu chez les patients atteints de schizophrénie non reconnue.

De Manie/Hypomanie

Au cours des tests préalables à la commercialisation de L'Anafranil chez des patients présentant un trouble affectif, une hypomanie ou une manie a été précipitée chez plusieurs patients. L'Activation de la manie ou de l'hypomanie a également été rapportée chez une faible proportion de patients atteints de troubles affectifs traités par des antidépresseurs tricycliques commercialisés, qui sont étroitement liés à L'Anafranil.

Changements Hépatiques

Au cours des tests préalables à la commercialisation, L'Anafranil a parfois été associé à des élévations de SGOT et de SGPT (incidence groupée d'environ 1% et 3%, respectivement) d'importance clinique potentielle (c.-à-d. des valeurs supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale). Dans la grande majorité des cas, ces augmentations enzymatiques n'étaient pas associées à d'autres résultats cliniques suggérant une lésion hépatique.

La jaunisse

De rares cas de lésions hépatiques plus graves, dont certaines mortelles, ont été signalés dans le cadre d'expériences post-commercialisation à l'étranger. La prudence est indiquée dans le traitement des patients atteints d'une maladie hépatique connue, et une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiques est recommandée chez ces patients.

Changements Hématologiques

Bien qu'aucun cas de toxicité hématologique sévère n'ait été observé avant la commercialisation de L'Anafranil, des cas de leucopénie, d'agranulocytose, de thrombocytopénie, d'anémie et de pancytopénie associés à l'utilisation de l'Anafranil ont été rapportés après la commercialisation. Comme c'est le cas avec les antidépresseurs tricycliques auxquels L'Anafranil est étroitement lié, les leucocytes et les numérations sanguines différentielles doivent être obtenus chez les patients qui développent de la fièvre et des maux de gorge pendant le traitement par L'Anafranil.

Système Nerveux Central

Plus de 30 cas d'hyperthermie ont été enregistrés par les systèmes de surveillance post-commercialisation non domestiques. La plupart des cas se sont produits lorsque L'Anafranil a été utilisé en association avec d'autres médicaments. Lorsque L'Anafranil et un neuroleptique étaient utilisés de manière concomitante, les cas étaient parfois considérés comme des exemples de syndrome malin des neuroleptiques.

La Dysfonction Sexuelle

Le taux de dysfonction sexuelle chez les hommes atteints de toc qui ont été traités par Anafranil dans l'expérience de pré-commercialisation a été nettement augmenté par rapport aux témoins placebo (c.-à-d., 42% ont connu une insuffisance éjaculatoire et 20% ont connu une impuissance, par rapport à 2,0% et 2,6%, respectivement, dans le groupe placebo). Environ 85% des hommes atteints de dysfonction sexuelle ont choisi de poursuivre le traitement.

Les Changements De Poids

Dans les études contrôlées de TOC, une prise de poids a été rapportée chez 18% des patients recevant Anafranil, contre 1% des patients recevant le placebo. Dans ces études, 28% des patients recevant Anafranil avaient une prise de poids d'au moins 7% de leur poids corporel initial, contre 4% des patients recevant le placebo. Plusieurs patients ont eu des gains de poids supérieurs à 25% de leur poids corporel initial. Inversement, 5% des patients recevant Anafranil et 1% recevant placebo ont eu des pertes de poids d'au moins 7% de leur poids corporel initial.

Thérapie Électroconvulsive

Comme pour les antidépresseurs tricycliques étroitement apparentés, l'administration concomitante D'Anafranil avec une thérapie électroconvulsive peut augmenter les risques, un tel traitement doit être limité aux patients pour lesquels il est essentiel, car l'expérience clinique est limitée.

Chirurgie

Avant la chirurgie élective avec anesthésiques généraux, le traitement par Anafranil doit être interrompu aussi longtemps que possible sur le plan clinique, et l'anesthésiste doit être avisé.

Utilisation En Cas De Maladie Concomitante

Comme avec les antidépresseurs tricycliques étroitement apparentés, L'Anafranil doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants:

1. Patients hyperthyroïdiens ou patients recevant des médicaments thyroïdiens, en raison de la possibilité d'une toxicité cardiaque,
2. Patients présentant une augmentation de la pression intraoculaire, des antécédents de glaucome à angle étroit ou une rétention urinaire, en raison des propriétés anticholinergiques du médicament,
3. Patients atteints de tumeurs de la médullosurrénale (par exemple, phéochromocytome, neuroblastome) chez lesquels le médicament peut provoquer des crises hypertensives,
4. Les Patients présentant une insuffisance rénale significative.

Les Symptômes De Sevrage

Divers symptômes de sevrage ont été rapportés en association avec l'arrêt brutal de L'Anafranil, notamment des étourdissements, des nausées, des vomissements, des maux de tête, des malaises, des troubles du sommeil, une hyperthermie et une irritabilité. En outre, ces patients peuvent éprouver une aggravation de l'état psychiatrique. Bien que les effets de sevrage de L'Anafranil n'aient pas été systématiquement évalués dans des essais contrôlés, ils sont bien connus avec des antidépresseurs tricycliques étroitement apparentés, et il est recommandé que la posologie soit réduite progressivement et que le patient soit surveillé attentivement pendant l'arrêt du traitement (voir L'Abus Des Drogues Et De La Dépendance).

Information Pour Les Patients

Les prescripteurs ou les autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par le chlorhydrate de clomipramine et les conseiller dans son utilisation appropriée. Patient Guide De Médicament à propos de " médicaments antidépresseurs, dépression et autres maladies mentales graves et pensées ou Actions suicidaires” est disponible pour le chlorhydrate de clomipramine. Le prescripteur ou le professionnel de la santé devrait demander aux patients, à leur famille et à leurs soignants de lire le Guide De Médicament et devrait les aider à comprendre son contenu. Les Patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide des médicaments et d'obtenir des réponses à leurs questions. Le texte complet de la Guide De Médicament est réimprimé à la fin de ce document.

Les Patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à avertir leur prescripteur si ceux-ci se produisent pendant la prise de chlorhydrate de clomipramine.

Aggravation Clinique Et Risque De Suicide

Les Patients, leurs familles et leurs soignants doivent être encouragés à être attentifs à l'émergence d'anxiété, d'agitation, d'attaques de panique, d'insomnie, d'irritabilité, d'hostilité, d'agressivité, d'impulsivité, d'akathisie (agitation psychomotrice), d'Hypomanie, de manie, d'autres changements inhabituels de comportement, d'aggravation de la dépression et d'idées suicidaires, surtout tôt pendant le traitement antidépresseur. Les familles et les soignants des patients devraient être invités à rechercher l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. De tels symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, s'ils apparaissent brusquement ou s'ils ne font pas partie des symptômes du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires et indiquer un besoin de surveillance très étroite et éventuellement de changements dans le médicament

Les médecins sont invités à discuter des questions suivantes avec les patients pour lesquels ils prescrire Anafranil:

1. Le risque de convulsions (voir AVERTISSEMENT),
2. L'inquiétude relative élevée de dysfonction sexuelle chez les hommes (voir La Dysfonction Sexuelle),
3. Étant donné que L'Anafranil peut altérer les capacités mentales et / ou physiques requises pour l'exécution de tâches complexes, et que L'Anafranil est associé à un risque de convulsions, les patients doivent être avertis de l'exécution de tâches complexes et dangereuses (Voir AVERTISSEMENT),
4. Les Patients doivent être mis en garde contre l'utilisation simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'autres dépresseurs du SNC, car L'Anafranil peut exagérer leur réponse à ces médicaments,
5. Les patientes doivent aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de le devenir pendant le traitement,
6. Les patientes doivent aviser leur médecin si elles vont.

Les Patients doivent être informés que la prise D'Anafranil peut provoquer une dilatation pupillaire légère qui, chez les personnes sensibles, peut entraîner un épisode de glaucome à angle fermé. Le glaucome préexistant est presque toujours un glaucome à angle ouvert, car le glaucome à angle fermé, lorsqu'il est diagnostiqué, peut être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque de glaucome à angle fermé. Les Patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s'ils sont sensibles à la fermeture d'angle, et avoir une procédure prophylactique (p. ex., iridectomie), s'ils sont sensibles.

Inhibiteurs De La Monoamine Oxydase (Imao)

(Voir Contre-indications, AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Médicaments Sérotoninergiques

(Voir Contre-indications, AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée dans deux essais biologiques de 2 ans chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg, soit 24 et 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (Dmrh) sur un mg/kg et mg / m² base, respectivement, ou dans un essai biologique de 2 ans chez la souris à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg, ce qui est 20 et 1,5 fois la MRHD sur un mg/kg et mg/m² de base, respectivement.

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé chez les rats ayant reçu jusqu'à 24 mg/kg, ce qui est 6 fois et approximativement égal à la MRHD sur un mg/kg et mg/m² de base, respectivement.

Grossesse Catégorie C

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études réalisées chez le rat et la souris à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg, soit 24 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (MRHD) en mg/kg et 4 fois (rats) et 2 fois (souris) la MRHD en mg / m² base. De légers effets embryotoxiques non spécifiques ont été observés chez la progéniture de rats traités à 50 et 100 mg/kg et de souris traitées à 100 mg/kg.

Il n'existe pas d'études adéquates ou bien contrôlées chez la femme enceinte. Des symptômes de sevrage, notamment de la nervosité, des tremblements et des convulsions, ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris de L'Anafranil jusqu'à l'accouchement. L'Anafranil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les Mères Qui Allaitent

L'Anafranil a été trouvé dans le lait humain. En raison de la possibilité de réactions indésirables, une décision devrait être prise si d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité dans la population pédiatrique autre que les patients pédiatriques atteints de TOC n'ont pas été établies (voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE et AVERTISSEMENT, Aggravation clinique et risque de Suicide). Toute personne qui envisage l'utilisation D'Anafranil chez un enfant ou un adolescent doit équilibrer les risques potentiels avec le besoin clinique.

Dans un essai clinique contrôlé chez des enfants et des adolescents (âgés de 10 à 17 ans), 46 patients externes ont reçu de L'Anafranil pendant une période allant jusqu'à 8 semaines. En outre, 150 patients adolescents ont reçu de L'Anafranil dans des protocoles en ouvert pendant des périodes de plusieurs mois à plusieurs années. Sur les 196 adolescents étudiés, 50 étaient âgés de 13 ans ou moins et 146 étaient âgés de 14 à 17 ans. Le profil des effets indésirables dans ce groupe d'Âge (voir EFFETS INDÉSIRABLES) est similaire à celle observée chez les adultes.

Les risques, le cas échéant, pouvant être associés à L'utilisation prolongée d'Anafranil chez les enfants et les adolescents atteints de TOC n'ont pas été systématiquement évalués. Les preuves à l'appui de la conclusion que L'Anafranil est sans danger pour les enfants et les adolescents proviennent d'études cliniques à relativement court terme et d'extrapolation de l'expérience acquise avec des patients adultes. En particulier, aucune étude n'évalue directement les effets de l'utilisation à long terme de L'Anafranil sur la croissance, le développement et la maturation des enfants et des adolescents. Bien qu'il n'y ait aucune preuve suggérant que L'Anafranil affecte négativement la croissance, le développement ou la maturation, l'absence de tels résultats n'est pas suffisante pour exclure un potentiel de tels effets dans l'utilisation chronique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, des recommandations spécifiques ne peuvent pas être faites pour L'utilisation d'Anafranil chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques d "Anafranil n" ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s "ils répondent différemment des sujets plus jeunes, 152 patients d" au moins 60 ans participant à divers U.S. les essais cliniques ont reçu de L'Anafranil pendant des périodes de plusieurs mois à plusieurs années. Aucun effet indésirable inhabituel lié à l'âge n'a été identifié dans cette population. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas révélé de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux

EFFETS SECONDAIRES

Couramment Observés

Les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l 'utilisation d' Anafranil et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo étaient les troubles gastro-intestinaux, notamment sécheresse de la bouche, constipation, nausée, dyspepsie et anorexie, les troubles du système nerveux, notamment somnolence, tremblements, vertiges, nervosité et myoclonie, les troubles génito-urinaires, notamment modification de la libido, insuffisance éjaculatoire, impuissance et trouble de la miction, et d 'autres troubles divers, notamment fatigue, transpiration, augmentation de l' appétit, prise de poids et modifications visuelles.

Conduisant À L'Arrêt Du Traitement

Environ 20% des 3616 patients qui ont reçu Anafranil dans les essais cliniques avant commercialisation aux États-Unis ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable. Environ la moitié des patients qui ont arrêté (9% du total) ont présenté plusieurs plaintes, dont aucune n'a pu être classée comme primaire. Lorsqu'une raison principale d'arrêt du traitement a pu être identifiée, la plupart des patients ont arrêté le traitement en raison de troubles du système nerveux (5,4%), principalement la somnolence. La deuxième raison la plus fréquente d'arrêt du traitement était les troubles du système digestif (1,3%), principalement les vomissements et les nausées.

Il n'y avait aucune relation apparente entre les effets indésirables et les concentrations plasmatiques élevées du médicament.

Incidence Dans Les Essais Cliniques Contrôlés

Le tableau suivant énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 1% ou plus chez les patients atteints de TOC ayant reçu de L'Anafranil dans le cadre d'essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte ou chez l'enfant. Les fréquences ont été obtenues à partir de données regroupées d'essais cliniques impliquant soit des adultes recevant Anafranil (N=322) ou un placebo (N=319), soit des enfants traités par Anafranil (N=46) ou un placebo (N=44). Le prescripteur doit être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle, dans laquelle les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres études cliniques impliquant différents traitements, utilisations et chercheurs. Les chiffres cités, cependant, fournissent au médecin une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets secondaires dans les populations étudiées

Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais cliniques contrôlés par Placebo (Pourcentage de Patients déclarant des nations unies événement)

Autres Événements Observés Lors De L'Évaluation Avant Commercialisation De L'Anafranil

Au cours des essais cliniques aux États-Unis, des doses multiples d'Anafranil ont été administrées à environ 3600 sujets. Les événements fâcheux associés à cette exposition ont été enregistrés par les chercheurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix. Par conséquent, il n'est pas possible de fournir une estimation significative de la proportion de personnes aux prises avec des événements indésirables sans d'abord regrouper des types similaires d'événements indésirables dans un plus petit nombre de catégories d'événements normalisés.

Dans les tableaux qui suivent, un dictionnaire terminologique modifié de L'Organisation Mondiale de la santé a été utilisé pour classer les événements indésirables signalés. Les fréquences présentées représentent donc la proportion des 3525 personnes exposées à L'Anafranil qui ont vécu un événement du type cité à au moins une occasion alors qu'elles recevaient de L'Anafranil. Tous les événements sont inclus à l'exception de ceux déjà énumérés dans le tableau précédent, ceux signalés en termes si généraux qu'ils ne sont pas informatifs, et ceux dans lesquels un l'association avec le médicament était éloignée. Il est important de souligner que bien que les événements signalés se soient produits pendant le traitement par Anafranil, ils n'ont pas nécessairement été causés par celui-ci

Les événements sont classés par système d'organes et énumérés dans l'ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes: les effets indésirables sont ceux qui se produisent sur une ou plusieurs fois, au moins 1/100 patients, peu fréquent effets indésirables 1/100 à 1/1000 patients, les événements rares sont ceux qui se produisent dans moins de 1/1000 patients.

Corps dans son ensemble – Fréquent - œdème général, sensibilité accrue à l'infection, malaise. Rare - œdème dépendant, syndrome de sevrage.

Système Cardiovasculaire – Fréquent -ECG anormal, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, extrasystoles, pâleur. Rare - anévrisme, flutter auriculaire, bloc de branche de faisceau, insuffisance cardiaque, hémorragie cérébrale, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, ischémie périphérique, thrombophlébite, vasospasme, tachycardie ventriculaire.

Système Digestif – Fréquent - fonction hépatique anormale, sang dans les selles, colite, duodénite, ulcère gastrique, gastrite, reflux gastro-oesophagien, gingivite, glossite, hémorroïdes, hépatite, augmentation de la salive, syndrome du côlon irritable, ulcère peptique, hémorragie rectale, ulcération de la langue, carie dentaire. Rare - chéilite, entérite chronique, fèces décolorées, dilatation gastrique, saignement gingival, hoquet, obstruction intestinale, œdème oral/pharyngé, iléus paralytique, hypertrophie des glandes salivaires.

Système Endocrinien – Fréquent -hypothyroïdie. Rare - goitre, gynécomastie, hyperthyroïdie.

Système hémique et lymphatique – Fréquent -une adénopathie. Rare - réaction leucémoïde, trouble semblable à un lymphome, dépression médullaire.

Troubles métaboliques et nutritionnels – Fréquent -la déshydratation, diabète sucré, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie. Rare - intolérance aux graisses, glycosurie.

Système Musculo-Squelettique – Fréquent -arthrose. Rare - dystonie, exostose, lupus érythémateux éruption cutanée, ecchymoses, myopathie, myosite, polyartérite noueuse, torticolis.

Système Nerveux – Fréquent - pensée anormale, vertige. Fréquent - coordination anormale, EEG anormale, démarche anormale, apathie, ataxie, coma, convulsions, délire, délire, dyskinésie, dysphonie, encéphalopathie, euphorie, trouble extrapyramidal, hallucinations, hostilité, hyperkinésie, hallucinations hypnagogiques, hypokinésie, crampes aux jambes, réaction maniaque, névralgie, paranoïa, trouble phobique, psychose, trouble sensoriel, somnambulisme, stimulation, idées suicidaires, tentative de suicide, grincement des dents. Rare - syndrome anticholinergique, aphasie, apraxie, catalepsie, syndrome cholinergique, choréoathétose, spasme généralisé, hémiparésie, hyperesthésie, hyperréflexie, hypoesthésie, illusion, contrôle des impulsions altéré, indécision, mutisme, neuropathie, nystagmus, crise oculogyrique, paralysie du nerf oculomoteur, réaction schizophrénique, stupeur, suicide.

Système Respiratoire – Fréquent - bronchite, hyperventilation, augmentation des expectorations, pneumonie. Rare - cyanose, hémoptysie, hypoventilation, laryngisme.

De la peau et des Phanères – Fréquent - alopécie, cellulite, kyste, eczéma, éruption érythémateuse, prurit génital, éruption maculopapulaire, réaction de photosensibilité, psoriasis, éruption pustuleuse, décoloration de la peau. Rare - chloasma, folliculite, hypertrichose, piloérection, séborrhée, hypertrophie cutanée, ulcération cutanée.

Sens Spéciaux – Fréquent - accommodation anormale, surdité, diplopie, mal d'oreille, douleur oculaire, sensation de corps étranger, hyperacousie, parosmie, photophobie, sclérite, perte de goût. Rare - blépharite, chromatopsie, hémorragie conjonctivale, exophtalmie, glaucome, kératite, trouble du labyrinthe, cécité nocturne, trouble de la rétine, strabisme, défaut du champ visuel.

Appareil Génito-Urinaire – Fréquent - endométriose, épididymite, hématurie, nycturie, oligurie, kyste ovarien, douleur périnéale, polyurie, trouble de la prostate, calcul rénal, douleur rénale, trouble urétral, incontinence urinaire, hémorragie utérine, hémorragie vaginale. Rare - albuminurie, anorgasmy, engorgement mammaire, fibroadénose mammaire, dysplasie cervicale, hyperplasie endométriale, éjaculation précoce, pyélonéphrite, pyurie, kyste rénal, inflammation utérine, trouble vulvaire.

Expérience Post-Commercialisation

L'effet indésirable suivant a été rapporté lors de l'utilisation d'Anafranil après approbation. Comme cette réaction est signalée volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence.

Les Troubles De La Vue – le glaucome à angle fermé.

Troubles Du Système Immunitaire - Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (robe)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les risques d'utilisation de L'Anafranil en association avec d'autres médicaments n'ont pas été systématiquement évalués. Étant donné les principaux effets de L'Anafranil sur le système nerveux central, il est conseillé de l'utiliser avec d'autres médicaments actifs sur le système nerveux central (voir Information Pour Les Patients). Anafranil devrait PA être utilisé avec les inhibiteurs de la MAO (voir Contre-indications).

Une surveillance étroite et un ajustement soigneux de la posologie sont nécessaires lorsque L'Anafranil est administré avec des médicaments anticholinergiques ou sympathomimétiques.

Plusieurs antidépresseurs tricycliques ont été signalés pour bloquer les effets pharmacologiques de la guanéthidine, de la clonidine ou d'agents similaires, et un tel effet peut être anticipé avec L'IMC en raison de sa similitude structurelle avec d'autres antidépresseurs tricycliques.

La concentration plasmatique de L'IMC a été augmentée par l'administration concomitante d'halopéridol, les taux plasmatiques de plusieurs antidépresseurs tricycliques étroitement apparentés ont été augmentés par l'administration concomitante de méthylphénidate ou d'inhibiteurs enzymatiques hépatiques (p. ex. cimétidine, fluoxétine) et diminués par l'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques hépatiques (p. ex. barbituriques, phénytoïne), et un tel effet peut également être anticipé avec L'IMC. Il a été rapporté que l'Administration de CMI augmentait les taux plasmatiques de phénobarbital, en cas d'administration concomitante (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interaction).

Médicaments métabolisés par P450 2D6

L'activité biochimique du médicament métabolisant l'isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hydroxylase) est réduite dans un sous-ensemble de la population caucasienne (environ 7% à 10% des Caucasiens sont des "métaboliseurs pauvres"), des estimations fiables de la prévalence de l'activité réduite de L'isozyme P450 2D6 parmi les populations asiatiques, africaines et autres ne sont pas encore disponibles. Les métaboliseurs pauvres ont des concentrations plasmatiques plus élevées que prévu d'antidépresseurs tricycliques (TCAs) lorsqu'ils sont administrés aux doses habituelles. Selon la fraction du médicament métabolisé par P450 2D6, l'augmentation de la concentration plasmatique peut être faible, ou assez importante (augmentation de 8 fois de L'ASC plasmatique du TCA). En outre, certains médicaments inhibent l'activité de cet isozyme et font que les métaboliseurs normaux ressemblent à de mauvais métaboliseurs. Une personne qui est stable à une dose donnée de TCA peut devenir brusquement toxique lorsqu'elle reçoit l'un de ces médicaments inhibiteurs en tant que traitement concomitant. Les médicaments qui inhibent le cytochrome P450 2D6 comprennent certains qui ne sont pas métabolisés par l'enzyme (quinidine, cimétidine) et beaucoup qui sont des substrats pour P450 2D6 (de nombreux autres antidépresseurs, phénothiazines et les antiarythmiques de type 1C propafénone et flécaïnide). Alors que tous les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), e.g., fluoxetine, sertraline, paroxetine, et fluvoxamine, inhibent P450 2D6, ils peuvent varier dans l'étendue de l'inhibition. Il a également été démontré que la Fluvoxamine inhibe P450 1A2, une isoforme également impliquée dans le métabolisme du TCA. La mesure dans laquelle les interactions ISRS-TCA peuvent poser des problèmes cliniques dépendra du degré d'inhibition et de la pharmacocinétique de L'ISRS impliqué. Néanmoins, la prudence est de mise lors de L'administration concomitante de TCAs avec l'un des ISRS et lors du passage d'une classe à l'autre. Il est particulièrement important que suffisamment de temps s'écoule avant d'initier le traitement par TCA chez un patient retiré de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie du parent et du métabolite actif (au moins 5 semaines peuvent être nécessaires). L'utilisation concomitante d'agents de la classe des antidépresseurs tricycliques (qui comprend L'Anafranil) avec des médicaments pouvant inhiber le cytochrome P450 2D6 peut nécessiter des doses plus faibles que celles habituellement prescrites pour l'antidépresseur tricyclique ou l'autre médicament. En outre, chaque fois qu'un de ces médicaments est retiré de la co-thérapie, une dose accrue d'antidépresseur tricyclique peut être nécessaire. Il est souhaitable de surveiller les taux plasmatiques de TCA chaque fois qu'un agent de la classe des antidépresseurs tricycliques comprenant L'Anafranil va être co-administré avec un autre médicament connu pour être un inhibiteur de P450 2D6 (et/ou P450 1A2)

Étant donné que L'Anafranil est fortement lié aux protéines sériques, l'administration d'Anafranil à des patients prenant d'autres médicaments fortement liés aux protéines (par exemple, la warfarine, la digoxine) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner des effets indésirables. Inversement, des effets indésirables peuvent résulter du déplacement de l'Anafranil lié aux protéines par d'autres médicaments fortement liés (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Distribution).

L'Abus Des Drogues Et De La Dépendance

L'Anafranil n'a pas été systématiquement étudié chez l'animal ou l'homme pour son potentiel d'abus, de tolérance ou de dépendance physique. Bien que divers symptômes de sevrage aient été décrits en association avec l'arrêt de L'Anafranil (voir PRÉCAUTION, Les Symptômes De Sevrage), il n'y a aucune preuve de comportement de recherche de drogue, à l'exception d'un seul rapport d'abus potentiel D'Anafranil par un patient ayant des antécédents de dépendance à la codéine, aux benzodiazépines et à plusieurs médicaments psychoactifs. Le patient a reçu de L'Anafranil pour des crises de dépression et de panique et semblait devenir dépendant après sa sortie de l'hôpital.

Malgré le manque de preuves suggérant une responsabilité d'abus pour L'Anafranil dans le marketing étranger, il n'est pas possible de prédire dans quelle mesure L'Anafranil pourrait être mal utilisé ou abusé une fois commercialisé aux États-Unis.Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement les patients pour une histoire d'abus de drogue et suivre de près ces patients.

Couramment Observés

Les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l 'utilisation d' Anafranil et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo étaient les troubles gastro-intestinaux, notamment sécheresse de la bouche, constipation, nausée, dyspepsie et anorexie, les troubles du système nerveux, notamment somnolence, tremblements, vertiges, nervosité et myoclonie, les troubles génito-urinaires, notamment modification de la libido, insuffisance éjaculatoire, impuissance et trouble de la miction, et d 'autres troubles divers, notamment fatigue, transpiration, augmentation de l' appétit, prise de poids et modifications visuelles.

Conduisant À L'Arrêt Du Traitement

Environ 20% des 3616 patients qui ont reçu Anafranil dans les essais cliniques avant commercialisation aux États-Unis ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable. Environ la moitié des patients qui ont arrêté (9% du total) ont présenté plusieurs plaintes, dont aucune n'a pu être classée comme primaire. Lorsqu'une raison principale d'arrêt du traitement a pu être identifiée, la plupart des patients ont arrêté le traitement en raison de troubles du système nerveux (5,4%), principalement la somnolence. La deuxième raison la plus fréquente d'arrêt du traitement était les troubles du système digestif (1,3%), principalement les vomissements et les nausées.

Il n'y avait aucune relation apparente entre les effets indésirables et les concentrations plasmatiques élevées du médicament.

Incidence Dans Les Essais Cliniques Contrôlés

Le tableau suivant énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 1% ou plus chez les patients atteints de TOC ayant reçu de L'Anafranil dans le cadre d'essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte ou chez l'enfant. Les fréquences ont été obtenues à partir de données regroupées d'essais cliniques impliquant soit des adultes recevant Anafranil (N=322) ou un placebo (N=319), soit des enfants traités par Anafranil (N=46) ou un placebo (N=44). Le prescripteur doit être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle, dans laquelle les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres études cliniques impliquant différents traitements, utilisations et chercheurs. Les chiffres cités, cependant, fournissent au médecin une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets secondaires dans les populations étudiées

Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais cliniques contrôlés par Placebo (Pourcentage de Patients déclarant des nations unies événement)

Autres Événements Observés Lors De L'Évaluation Avant Commercialisation De L'Anafranil

Au cours des essais cliniques aux États-Unis, des doses multiples d'Anafranil ont été administrées à environ 3600 sujets. Les événements fâcheux associés à cette exposition ont été enregistrés par les chercheurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix. Par conséquent, il n'est pas possible de fournir une estimation significative de la proportion de personnes aux prises avec des événements indésirables sans d'abord regrouper des types similaires d'événements indésirables dans un plus petit nombre de catégories d'événements normalisés.

Dans les tableaux qui suivent, un dictionnaire terminologique modifié de L'Organisation Mondiale de la santé a été utilisé pour classer les événements indésirables signalés. Les fréquences présentées représentent donc la proportion des 3525 personnes exposées à L'Anafranil qui ont vécu un événement du type cité à au moins une occasion alors qu'elles recevaient de L'Anafranil. Tous les événements sont inclus à l'exception de ceux déjà énumérés dans le tableau précédent, ceux signalés en termes si généraux qu'ils ne sont pas informatifs, et ceux dans lesquels un l'association avec le médicament était éloignée. Il est important de souligner que bien que les événements signalés se soient produits pendant le traitement par Anafranil, ils n'ont pas nécessairement été causés par celui-ci

Les événements sont classés par système d'organes et énumérés dans l'ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes: les effets indésirables sont ceux qui se produisent sur une ou plusieurs fois, au moins 1/100 patients, peu fréquent effets indésirables 1/100 à 1/1000 patients, les événements rares sont ceux qui se produisent dans moins de 1/1000 patients.

Corps dans son ensemble – Fréquent - œdème général, sensibilité accrue à l'infection, malaise. Rare - œdème dépendant, syndrome de sevrage.

Système Cardiovasculaire – Fréquent -ECG anormal, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, extrasystoles, pâleur. Rare - anévrisme, flutter auriculaire, bloc de branche de faisceau, insuffisance cardiaque, hémorragie cérébrale, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, ischémie périphérique, thrombophlébite, vasospasme, tachycardie ventriculaire.

Système Digestif – Fréquent - fonction hépatique anormale, sang dans les selles, colite, duodénite, ulcère gastrique, gastrite, reflux gastro-oesophagien, gingivite, glossite, hémorroïdes, hépatite, augmentation de la salive, syndrome du côlon irritable, ulcère peptique, hémorragie rectale, ulcération de la langue, carie dentaire. Rare - chéilite, entérite chronique, fèces décolorées, dilatation gastrique, saignement gingival, hoquet, obstruction intestinale, œdème oral/pharyngé, iléus paralytique, hypertrophie des glandes salivaires.

Système Endocrinien – Fréquent -hypothyroïdie. Rare - goitre, gynécomastie, hyperthyroïdie.

Système hémique et lymphatique – Fréquent -une adénopathie. Rare - réaction leucémoïde, trouble semblable à un lymphome, dépression médullaire.

Troubles métaboliques et nutritionnels – Fréquent -la déshydratation, diabète sucré, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie. Rare - intolérance aux graisses, glycosurie.

Système Musculo-Squelettique – Fréquent -arthrose. Rare - dystonie, exostose, lupus érythémateux éruption cutanée, ecchymoses, myopathie, myosite, polyartérite noueuse, torticolis.

Système Nerveux – Fréquent - pensée anormale, vertige. Fréquent - coordination anormale, EEG anormale, démarche anormale, apathie, ataxie, coma, convulsions, délire, délire, dyskinésie, dysphonie, encéphalopathie, euphorie, trouble extrapyramidal, hallucinations, hostilité, hyperkinésie, hallucinations hypnagogiques, hypokinésie, crampes aux jambes, réaction maniaque, névralgie, paranoïa, trouble phobique, psychose, trouble sensoriel, somnambulisme, stimulation, idées suicidaires, tentative de suicide, grincement des dents. Rare - syndrome anticholinergique, aphasie, apraxie, catalepsie, syndrome cholinergique, choréoathétose, spasme généralisé, hémiparésie, hyperesthésie, hyperréflexie, hypoesthésie, illusion, contrôle des impulsions altéré, indécision, mutisme, neuropathie, nystagmus, crise oculogyrique, paralysie du nerf oculomoteur, réaction schizophrénique, stupeur, suicide.

Système Respiratoire – Fréquent - bronchite, hyperventilation, augmentation des expectorations, pneumonie. Rare - cyanose, hémoptysie, hypoventilation, laryngisme.

De la peau et des Phanères – Fréquent - alopécie, cellulite, kyste, eczéma, éruption érythémateuse, prurit génital, éruption maculopapulaire, réaction de photosensibilité, psoriasis, éruption pustuleuse, décoloration de la peau. Rare - chloasma, folliculite, hypertrichose, piloérection, séborrhée, hypertrophie cutanée, ulcération cutanée.

Sens Spéciaux – Fréquent - accommodation anormale, surdité, diplopie, mal d'oreille, douleur oculaire, sensation de corps étranger, hyperacousie, parosmie, photophobie, sclérite, perte de goût. Rare - blépharite, chromatopsie, hémorragie conjonctivale, exophtalmie, glaucome, kératite, trouble du labyrinthe, cécité nocturne, trouble de la rétine, strabisme, défaut du champ visuel.

Appareil Génito-Urinaire – Fréquent - endométriose, épididymite, hématurie, nycturie, oligurie, kyste ovarien, douleur périnéale, polyurie, trouble de la prostate, calcul rénal, douleur rénale, trouble urétral, incontinence urinaire, hémorragie utérine, hémorragie vaginale. Rare - albuminurie, anorgasmy, engorgement mammaire, fibroadénose mammaire, dysplasie cervicale, hyperplasie endométriale, éjaculation précoce, pyélonéphrite, pyurie, kyste rénal, inflammation utérine, trouble vulvaire.

Expérience Post-Commercialisation

L'effet indésirable suivant a été rapporté lors de l'utilisation d'Anafranil après approbation. Comme cette réaction est signalée volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence.

Les Troubles De La Vue – le glaucome à angle fermé.

Troubles Du Système Immunitaire - Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (robe)

Les décès peuvent survenir à la suite d'un surdosage avec cette classe de médicaments. L'ingestion de plusieurs médicaments (y compris l'alcool) est fréquente dans les surdoses tricycliques délibérées. Comme la prise en charge est complexe et changeante, il est recommandé au médecin de contacter un CENTRE ANTIPOISON pour obtenir des informations à jour sur le traitement. Les signes et symptômes de toxicité se développent rapidement après un surdosage tricyclique. Par conséquent, une surveillance hospitalière est requise dès que possible.

L'Expérience Humaine

Dans U.S. essais cliniques, 2 décès sont survenus dans 12 cas signalés de surdosage aigu avec L'Anafranil seul ou en association avec d'autres médicaments. Un décès concernait un patient soupçonné d'avoir ingéré une dose de 7 000 mg. Le deuxième décès concernait un patient soupçonné d'avoir ingéré une dose de 5750 mg. Les 10 cas non mortels impliquaient des doses allant jusqu'à 5000 mg, accompagnées de taux plasmatiques allant jusqu'à 1010 ng / mL. Les 10 patients ont complètement récupéré. Parmi les cas de surdosage d'Anafranil signalés dans d'autres pays, la dose la plus faible associée à un décès était de 750 mg. D'après les rapports post-commercialisation au Royaume-Uni, la létalité du CMI en cas de surdosage est considérée comme similaire à celle rapportée pour des composés tricycliques étroitement apparentés commercialisés sous forme d'antidépresseurs

Manifestation

Les signes et les symptômes varient en gravité en fonction de facteurs tels que la quantité de médicament absorbée, l'âge du patient et le temps écoulé depuis l'ingestion du médicament. Les manifestations critiques de surdosage comprennent des dysrythmies cardiaques, une hypotension sévère, des convulsions et une dépression du SNC, y compris le coma. Les changements dans l'électrocardiogramme, en particulier dans L'axe ou la largeur QRS, sont des indicateurs cliniquement significatifs de la toxicité tricyclique. D'autres manifestations du SNC peuvent inclure la somnolence, la stupeur, l'ataxie, l'agitation, l'agitation, le délire, la transpiration sévère, les réflexes hyperactifs, la rigidité musculaire et les mouvements athétoïdes et chorégraphiques. Les anomalies cardiaques peuvent inclure une tachycardie, des signes d'insuffisance cardiaque congestive et, dans de très rares cas, un arrêt cardiaque. Une dépression respiratoire, une cyanose, un choc, des vomissements, une hyperpyrexie, une mydriase et une oligurie ou une anurie peuvent également être présents

Gestion

Obtenir un ECG et initier immédiatement une surveillance cardiaque. Protéger les voies respiratoires du patient, établir une ligne intraveineuse et initier la décontamination gastrique. Un minimum de 6 heures d'observation avec surveillance cardiaque et observation des signes de SNC ou de dépression respiratoire, d'hypotension, de dysrythmies cardiaques et/ou de blocs de conduction et de convulsions est nécessaire.

Si des signes de toxicité apparaissent à tout moment au cours de cette période, une surveillance prolongée est nécessaire. Il y a des rapports de cas de patients succombant à des dysrythmies mortelles tard après le surdosage, ces patients avaient des preuves cliniques d'empoisonnement significatif avant le décès et la plupart ont reçu une décontamination gastro-intestinale inadéquate. La surveillance des concentrations plasmatiques de médicaments ne doit pas guider la prise en charge du patient.

Décontamination Gastro-Intestinale

Tous les patients suspectés de surdosage tricyclique doivent recevoir une décontamination gastro-intestinale. Cela devrait inclure un lavage gastrique à grand volume suivi de charbon actif. Si la conscience est altérée, les voies respiratoires doivent être sécurisées avant le lavage. Vomissements est contre-indiqué.

Cardiovasculaire

Une durée maximale de QRS du membre-plomb ≥ 0,10 seconde peut être la meilleure indication de la gravité du surdosage. Le bicarbonate de sodium par voie intraveineuse doit être utilisé pour maintenir le pH sérique compris entre 7,45 et 7,55. Si la réponse au pH est insuffisante, l'hyperventilation peut également être utilisée. L'utilisation concomitante d'hyperventilation et de bicarbonate de sodium doit être faite avec une extrême prudence, avec une surveillance fréquente du pH. Un pH > 7,60 ou un bcp₂ <20 mmHg n'est pas souhaitable. Les dysrythmies qui ne répondent pas au traitement par bicarbonate de sodium/hyperventilation peuvent répondre à la lidocaïne, au bretylium ou à la phénytoïne. Les antiarythmiques de Type 1A et 1C sont généralement contre-indiqués (p. ex. quinidine, disopyramide et procaïnamide).

Dans de rares cas, l'hémoperfusion peut être bénéfique en cas d'instabilité cardiovasculaire réfractaire aiguë chez les patients présentant une toxicité aiguë. Cependant, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale, les transfusions d'échange et la diurèse forcée ont généralement été rapportés comme inefficaces dans l'empoisonnement tricyclique.

CNS

Chez les patients souffrant de dépression du SNC, une intubation précoce est conseillée en raison du risque de détérioration brutale. Les convulsions doivent être contrôlées avec des benzodiazépines ou, si celles-ci sont inefficaces, d'autres anticonvulsivants (par exemple, le phénobarbital, la phénytoïne). La Physostigmine n'est pas recommandée, sauf pour traiter les symptômes potentiellement mortels qui n'ont pas répondu à d'autres thérapies, et seulement en consultation avec un CENTRE ANTIPOISON.

Suivi Psychiatrique

Étant donné que le surdosage est souvent délibéré, les patients peuvent tenter de se suicider par d'autres moyens pendant la phase de récupération. Une orientation psychiatrique peut être appropriée.

Pédiatrique De Gestion

Les principes de gestion des surdosages chez les enfants et les adultes sont similaires. Il est fortement recommandé au médecin de contacter le centre antipoison local pour un traitement pédiatrique spécifique.

La Clomipramine (CMI) est présumée influencer les comportements obsessionnels et compulsifs par ses effets sur la transmission neuronale sérotoninergique. Le mécanisme neurochimique réel est inconnu, mais la capacité du CMI à inhiber la recapture de la sérotonine (5-HT) est considérée comme importante.

Absorption / Biodisponibilité

Le CMI des capsules D'Anafranil est aussi biodisponible que le CMI d'une solution. La biodisponibilité du CMI à partir de gélules n'est pas significativement affectée par les aliments.

Dans une étude de proportionnalité de dose impliquant plusieurs doses de CMI, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (C_ss) et les courbes aire-sous-plasma-concentration-temps (ASC) du CMI et de son principal métabolite actif, la desméthylclomipramine (DMI), n'étaient pas proportionnelles à la dose sur les plages évaluées, c'est-à-dire entre 25 et 100 mg/jour et entre 25 et 150 mg/jour, bien que C_ss et L'ASC sont approximativement linéairement liées à la dose entre 100 et 150 mg / jour. La relation entre la dose et les concentrations de CMI/DMI à des doses quotidiennes plus élevées n'a pas été systématiquement évaluée, mais s'il existe une dépendance posologique significative à des doses supérieures à 150 mg / jour, il existe un potentiel de C_ss et AUC même pour les patients dosés dans la plage recommandée. Cela peut poser un risque pour certains patients (voir AVERTISSEMENT et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Après une dose orale unique de 50 mg, les concentrations plasmatiques maximales de CMI se produisent dans les 2 à 6 heures (moyenne, 4.7 h) et varie de 56 ng / mL à 154 ng / mL (moyenne, 92 ng / mL). Après des doses quotidiennes multiples de 150 mg D'Anafranil, les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre varient de 94 ng/mL à 339 ng / mL (moyenne, 218 ng/mL) pour L'IMC et de 134 ng / mL à 532 ng / mL (moyenne, 274 ng/mL) pour L'IMC. Des informations supplémentaires provenant d'une étude à dose croissante portant sur des doses allant jusqu'à 250 mg suggèrent que le DMI peut présenter une pharmacocinétique non linéaire sur la plage posologique habituelle. À la dose de 200 mg D'Anafranil, les sujets ayant reçu un seul échantillon de sang prélevé environ 9 à 22 heures (médiane de 16 heures) après la dose présentaient des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 605 ng/mL pour le CMI, 781 ng/mL pour le DMI et 1386 ng / mL pour les deux

Distribution

CMI distribue dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le cerveau et dans le lait maternel. Le DMI se distribue également dans le LCR, avec un Rapport moyen LCR/plasma de 2,6. La liaison protéique du CMI est d'environ 97%, principalement à l'albumine, et est indépendante de la concentration du CMI. L'interaction entre le CMI et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée ,mais peut être importante (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme

Le CMI est largement biotransformé en DMI et d'autres métabolites et leurs conjugués glucuronides. DMI est pharmacologiquement actif, mais ses effets sur les comportements TOC sont inconnus. Ces métabolites sont excrétés dans l'urine et les fèces, après élimination biliaire. Après une dose radiomarquée de 25 mg de CMI chez deux sujets, 60% et 51%, respectivement, de la dose ont été récupérés dans l'urine et 32% et 24%, respectivement, dans les fèces. Dans la même étude, les recouvrements urinaires combinés de CMI et DMI n'étaient que d'environ 0,8% à 1,3% de la dose administrée. Le CMI n'induit pas d'enzymes métabolisant les médicaments, tel que mesuré par la demi-vie de l'antipyrine.

Élimination

Preuve que le C_ss et L'ASC pour le CMI et le DMI peut augmenter de manière disproportionnée avec l'augmentation des doses orales suggère que le métabolisme du CMI et du DMI peut être limité par la capacité. Ce fait doit être pris en compte dans l'évaluation des estimations des paramètres pharmacocinétiques présentés ci-dessous, car ceux-ci ont été obtenus chez des personnes exposées à des doses de 150 mg. Si la pharmacocinétique du CMI et du DMI est non linéaire à des doses supérieures à 150 mg, leur demi-vie d'élimination peut être considérablement allongée à des doses proches de l'extrémité supérieure de la plage posologique recommandée (i.e. 200 mg/jour à 250 mg/jour). Par conséquent, L'IMC et L'IMD peuvent s'accumuler, et cette accumulation peut augmenter l'incidence de tout effet indésirable dépendant de la dose ou de la concentration plasmatique, en particulier les convulsions (voir AVERTISSEMENT).

Après une dose de 150 mg, la demi-vie du CMI varie de 19 heures à 37 Heures (moyenne, 32 heures) et celle du DMI varie de 54 heures à 77 heures (moyenne, 69 heures). Les niveaux à l'état d'équilibre après administration multiple sont généralement atteints dans les 7 à 14 jours pour L'IMC. Les concentrations plasmatiques du métabolite dépassent le médicament parent en administration multiple. Après administration multiple de 150 mg / jour, le facteur d'accumulation de L'IMC est d'environ 2,5 et celui de L'IMC de 4,6. Il est important de noter que cela peut prendre deux semaines ou plus pour atteindre ce degré d'accumulation à dosage constant en raison des demi-vies d'élimination relativement longues du CMI et du DMI (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les effets de l'insuffisance hépatique et rénale sur l'élimination de L'Anafranil n'ont pas été déterminés.

Interaction

L'administration concomitante d'halopéridol et de CMI augmente les concentrations plasmatiques de CMI. L'administration concomitante de CMI et de phénobarbital augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les sujets plus jeunes (18 à 40 ans) toléraient mieux L'IMC et présentaient des concentrations plasmatiques significativement plus faibles à l'état d'équilibre que les sujets de plus de 65 ans. Les enfants de moins de 15 ans présentaient des rapports concentration plasmatique/dose significativement plus faibles que les adultes. Les concentrations plasmatiques de CMI étaient significativement plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

-

-

-

En mai 2017

-

-