Anafranil SR

Anafranil SR^™ (chlorhydrate de clomipramine) Capsules USP est indiqué pour le traitement des obsessions et des compulsions chez les patients atteints de trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Les obsessions ou les compulsions doivent causer une détresse marquée, prendre du temps ou interférer de manière significative avec le fonctionnement social ou professionnel, afin de répondre au diagnostic de TOC DSM-III-R (vers 1989).

Les Obsessions sont des idées, des pensées, des images ou des impulsions récurrentes et persistantes qui sont égoïstes. Les Compulsions sont des comportements répétés, intentionnels et intentionnels effectués en réponse à une obsession ou de manière stéréotypée, et sont reconnus par la personne comme excessifs ou déraisonnables.

L'efficacité D'anafranil SR pour le traitement du toc a été démontrée dans des études multicentriques, contrôlées versus placebo, en groupes parallèles, y compris deux études de 10 semaines chez l'adulte et une étude de 8 semaines chez l'enfant et l'adolescent de 10 à 17 ans. Les Patients de toutes les études présentaient un TOC modéré à sévère (DSM-III), avec des notes moyennes de référence sur L'échelle obsessionnelle Compulsive de Yale-Brown (YBOCS) allant de 26 à 28 et une note moyenne de référence de 10 sur L'échelle obsessionnelle compulsive globale clinique NIMH (NIMH-OC). Les Patients prenant CMI ont connu une réduction moyenne d'environ 10 sur le YBOCS, ce qui représente une amélioration moyenne sur cette échelle de 35% à 42% chez les adultes et 37% chez les enfants et les adolescents. Les patients traités par l'ICM ont présenté des nations unies 3.Description de 5 unités sur le NIMH-OC. Les Patients sous placebo n'ont montré aucune réponse clinique importante sur l'une ou l'autre échelle. La dose maximale était de 250 mg / jour pour la plupart des adultes et de 3 mg / kg / jour (jusqu'à 200 mg) pour tous les enfants et adolescents

L'efficacité d'anafranil SR pour une utilisation à long terme (c.-à-d. pendant plus de 10 Semaines) n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais contrôlés contre placebo. Le médecin qui choisit D'utiliser Anafranil SR pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Adulte

Les capsules Anafranil SR sont indiquées pour le traitement de:

- les symptômes de la maladie dépressive en particulier lorsque la sédation est nécessaire

- états obsessionnels et phobiques

- traitement d'appel de la cataplexie associée à la narcolepsie.

Les enfants et les adolescents

Chez les enfants et les adolescents, il n'existe pas de preuves suffisantes de sécurité et d'efficacité d'anafranil SR dans le traitement des états dépressifs, des phobies et de la cataplexie associés à la narcolepsie. L'utilisation d'anafranil SR chez les enfants et les adolescents (0-17 ans) dans ces indications n'est donc pas recommandée.

Les schémas thérapeutiques décrits ci-dessous sont basés sur ceux utilisés dans les essais cliniques contrôlés d'anafranil SR chez 520 adultes et 91 enfants et adolescents atteints de TOC. Lors de la titration initiale, Anafranil SR doit être administré en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux. L'objectif de cette phase initiale de titrage est de minimiser les effets secondaires en permettant au patient de développer une tolérance aux effets secondaires ou en lui laissant le temps de s'adapter si la tolérance ne se développe pas.

Étant donné que le CMI et son métabolite actif, le DMI, ont de longues demi-vies d'élimination, le prescripteur doit tenir compte du fait que les taux plasmatiques à l'état d'équilibre peuvent ne pas être atteints avant 2 à 3 semaines après le changement de posologie (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, après le titre initial, il peut être approprié d'attendre 2 à 3 semaines entre d'autres ajustements posologiques.

Traitement Initial / Ajustement Posologique (Adultes)

Le traitement par Anafranil SR doit être initié à la dose de 25 mg par jour et progressivement augmenté, tel que toléré, à environ 100 mg Au cours des 2 premières semaines. Lors de la titration initiale, Anafranil SR doit être administré en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux. Par la suite, la posologie peut être augmentée progressivement au cours des prochaines semaines, jusqu'à un maximum de 250 mg par jour. Après le titrage, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher verser minimiser la sédation diurne.

Traitement Initial / Ajustement Posologique (Enfants Et Adolescents)

Comme pour les adultes, la dose initiale est de 25 mg par jour et doit être augmentée progressivement (également administrée en doses fractionnées avec les repas pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux) au cours des 2 premières semaines, comme toléré, jusqu'à un maximum quotidien de 3 mg/kg ou 100 mg, selon la plus petite des deux. Par la suite, la posologie peut être augmentée progressivement au cours des prochaines semaines jusqu'à un maximum quotidien de 3 mg / kg ou 200 mg, selon la plus petite des deux (voir PRÉCAUTION, Utilisation Pédiatrique). Comme chez les adultes, après le titrage, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher verser minimiser la sédation diurne.

Traitement D'Entretien / Continuation (Adultes, Enfants Et Adolescents)

Bien qu'il n'y ait pas d'études systématiques qui répondent à la question de savoir combiner de temps pour continuer anafranil SR, TOC est une maladie chronique et il est raisonnable d'envisager la poursuite pour un patient répondant. Bien que l'efficacité D'anafranil SR après 10 Semaines n'ait pas été documentée dans les essais contrôlés, les patients ont été poursuivis en traitement en double aveugle jusqu'à 1 an sans perte de bénéfice. Cependant, des ajustements posologiques doivent être effectués pour maintenir le patient à la dose efficace la plus faible, et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer le besoin de traitement. Pendant l'entretien, la dose quotidienne totale peut être administrée une fois par jour au coucher

Commutation D'un Patient vers ou à partir d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) destiné à traiter des troubles psychiatriques

Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques et de l'initiation du traitement par Anafranil SR. À l'inverse, au moins 14 jours doivent être respectés après l'arrêt du Anafranil SR avant de commencer un traitement avec un IMAO destiné à traiter les troubles psychiatriques (voir Contre-indications).

Utilisation D'anafranil SR avec D'autres Imao, tels que le linézolide ou le bleu de méthylène

Ne commencez pas Anafranil SR chez un patient traité par linézolide ou par voie intraveineuse bleu de méthylène car il existe un risque accru de syndrome sérotoninergique. Chez des nations unies patient nécessitant un traitement plus urgent d'une affection psychiatrique, d'autres interventions, y compris une hospitalisation, doivent être envisagées (voir Contre-indications).

Dans certains cas, un patient recevant déjà un traitement par anafranil SR peut nécessiter un traitement urgent avec du linézolide ou du bleu de méthylène par voie intraveineuse. Si des solutions de remplacement acceptables au linézolide ou au bleu de méthylène intraveineux ne sont pas disponibles et que les avantages potentiels du linézolide ou du bleu de méthylène intraveineux sont jugés supérieurs aux risques de syndrome sérotoninergique chez un patient particulier, Anafranil SR doit être arrêté rapidement et le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux peut être administré. Le patient doit être surveillé pour détecter les symptômes du syndrome sérotoninergique pendant deux semaines ou jusqu'à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène par voie intraveineuse, selon la première éventualité. Le traitement par anafranil SR peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène par voie intraveineuse (voir AVERTISSEMENT).

Le risque d'administration de bleu de méthylène par voie non intraveineuse (comprimés oraux ou injection locale par exemple) ou à des doses intraveineuses beaucoup plus faibles que 1 mg/kg avec Anafranil SR n'est pas clair. Le clinicien doit néanmoins être conscient de la possibilité de symptômes émergents du syndrome sérotoninergique avec une telle utilisation (voir AVERTISSEMENT).

Posologie

Avant de commencer le traitement par Anafranil SR, une hypokaliémie doit être traitée.

Après l'obtention d'une réponse, le traitement d'entretien doit être poursuivi à la dose optimale verser éviter une rechute. Les Patients ayant des antécédents de récidive nécessitent un traitement d'entretien pour une durée plus longue. La durée du traitement d'entretien et la nécessité d'un traitement ultérieur doivent être revues périodiquement.

Par précaution contre un éventuel allongement de l'intervalle QTc et une toxicité sérotoninergique, il est conseillé de respecter les doses recommandées d'anafranil SR et toute augmentation de dose doit être faite avec prudence si des médicaments prolongeant l'intervalle QT ou d'autres agents sérotoninergiques sont co-administrés.

L'arrêt brutal du traitement par anafranil SR doit être évité en raison de symptômes de sevrage possibles. Par conséquent, la posologie doit être arrêtée progressivement après une utilisation régulière pendant une longue durée et le patient doit être surveillé attentivement lorsque le traitement par anafranil SR est interrompu.

Adulte

Oral - 10 mg / jour initialement, augmentant progressivement à 30-150 mg / jour, si nécessaire, en doses réparées tout au long de la journée ou en une seule dose au coucher. De nombreux patients seront correctement maintenus à 30-50 mg / jour. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires chez certains patients, en particulier ceux souffrant de troubles obsessionnels ou phobiques. Dans les cas graves, cette dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 250 mg par jour. Une fois qu'une nette amélioration s'est installée, la posologie quotidienne peut être ajustée à un niveau d'entretien d'environ 50 à 100 mg.

Âge

Les patients âgés montrent généralement une réponse plus forte à Anafranil SR que les patients des groupes d'âge intermédiaire, Anafranil SR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés et les doses doivent être augmentées avec prudence. La dose initiale doit être de 10 mg / jour, qui peut être augmentée avec prudence sous surveillance étroite jusqu'à un niveau optimal de 30-75 mg par jour qui doit être atteint après environ 10 jours et maintenu jusqu'à la fin du traitement.

Population pédiatrique

Pas recommande.

États obsessionnels / phobiques

La dose d'entretien d'anafranil SR est généralement plus élevée que celle utilisée dans la dépression. Il est recommande d'accumuler jusqu'à 100-150 mg d'anafranil SR par jour, en fonction de la gravité de la maladie. Cette valeur doit être atteinte progressivement sur une période de 2 semaines en commençant par 1 x 25 mg d'anafranil SR par jour. Chez les patients âgés et les personnes sensibles aux antidépresseurs tricycliques, une dose initiale de 1 x 10 mg d'anafranil SR par jour est recommandée. Là encore, lorsqu'une dose plus élevée est requise, la formulation à libération prolongée de 75 mg peut être préférable.

Traitement adjuvant de la cataplexie associée à la narcolepsie

(Traitement Oral): entre 10 et 75 mg par jour. Il est suggéré que le traitement soit commencé avec 10 mg d'anafranil SR par jour et augmenté progressivement jusqu'à ce qu'une réponse satisfaisante se produise. Le contrôle de la cataplexie doit être réalisé dans les 24 heures suivant l'atteinte de la dose optimale. Si nécessaire, le traitement peut être combiné avec des capsules jusqu'à la dose maximale de 75 mg par jour.

L'arrêt du traitement

Le sevrage brutal doit être évité en raison d'éventuels effets irréversibles.8 pour une description des risques d'arrêt de l'anafranil SR).

Insuffisance rénale

Anafranil SR doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Anafranil SR doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Mode d'administration

Pour la voie orale

Anafranil SR est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Anafranil SR ou à d'autres antidépresseurs tricycliques.

Inhibiteurs De La Monoamine Oxydase (Imao)

L'utilisation d'Imao destinée à traiter les troubles psychiatriques avec Anafranil SR ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par Anafranil SR est contre-indiquée en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique. L'utilisation D'anafranil SR dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un IMAO destiné à traiter des troubles psychiatriques est également contre-indiquée (voir AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le dépistage D'anafranil SR chez un patient traité par linézolide ou par voie intraveineuse bleu de méthylène est également contre-indiqué en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'Infarctus Du Myocarde

Anafranil SR est contre-indiqué pendant la période de récupération aiguë après un infarctus du myocarde.

- infarctus du myocarde récent, tout degré de bloc cardiaque ou d'autres arythmies cardiaques

- maladie hépatique sévère

- administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou dans les 3 semaines suivant le début ou l'arrêt du traitement

- traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO-A, tels que le moclobémide

- glaucome à angle étroit

- rétention d " urine

- Mania.

AVERTISSEMENT

Aggravation Clinique Et Risque De Suicide

Les Patients atteints d'un trouble dépressif majeur (TDM), tant chez l'adulte que chez l'enfant, peuvent éviter une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou de changements urbains de comportement, qu'ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu'à une rémission significative. Le Suicide est un risque connu de dépression et de certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux - mêmes sont les prédicteurs les plus forts du suicide. Il y a eu une préoccupation de longue date, cependant, que les antidépresseurs peuvent avoir un rôle dans induire l'aggravation de la dépression et l'émergence de la suicidalité chez certains patients pendant les premières phases du traitement. Des analyses groupées d'essais à court terme contrôlés par placebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) atteints de trouble dépressif majeur (TDM) et d'autres troubles psychiatriques. Les études à court terme n'ont pas montré d'augmentation du risque de suicide avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans, il y avait une réduction avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus

Les analyses groupées d'essais contrôlés contre placebo chez des enfants et des adolescents atteints de TDM, de trouble obsessionnel compulsif (TOC) ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de 9 antidépresseurs chez plus de 4400 patients. Les analyses groupées d'essais contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de TDM ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 295 essais à court terme (durée médiane de 2 mois) de 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Il y avait une variation considérable dans le risque de suicide entre les médicaments, mais une tendance à une augmentation des patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiants. Il y avait des différences dans le risque absolu de suicide entre les différentes indications, avec l'incertitude la plus élevée dans le MDD. Les différences de risque (médicament vs placebo), cependant, étaient relativement écuries dans les canapés d'âge et entre les indications. Du ces différences de risque (différence médicament et le placebo dans le nombre de cas de suicide verser 1000 patients traités) sont présentées dans le tableau 1

Le tableau 1

Aucun suicide n'est survenu dans aucun des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais pour adultes, mais le nombre n'était pas suffisant pour parvenir à une conclusion sur l'effet de la drogue sur le suicide.

On ne sait pas si le risque de suicide s'étend à une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles provenant d'essais d'entretien contrôlés par placebo chez des adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour n'importe quelle indication devraient être surveillés convenablement et observés indépendamment pour l'aggravation clinique, la suicidalité, et les changements humains dans le comportement, particulièrement pendant les quelques premiers mois d'un cours de traitement de drogue, ou aux moments des changements de dose, augmentation ou diminution.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ainsi que pour d'autres indications, psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'il n'ait pas été établi de lien de causalité entre l'apparition de tels symptômes et l'aggravation de la dépression et/ou l'apparition de pulsions suicidaires, on craint que de tels symptômes ne soient des précurseurs de la suicidalité émergente.

Il faut envisager de modifier le régime thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du médicament, chez les patients dont la dépression est constamment pire, ou qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être précurseurs d'une aggravation de la dépression ou de la suicidalité, en particulier si ces symptômes sont graves, brusques ou ne faisaient pas partie des symptômes

Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ou d'autres indications, psychiatriques et non psychiatriques, devraient être alertés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence d'agitation, d'irritabilité, de changements urbains de comportement et des autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de suicidalité, et de signaler Cette surveillance une observation quotidienne par les familles et les soignants. Les Prescriptions de chlorhydrate de clomipramine doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatibles avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Dépistage Du Trouble Bipolaire Chez Les Patients

Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale du trouble bipolaire. On croit généralement (bien que non établi dans les essais contrôlés) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitation d'un épisode mixte/maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. Sur les ignorer si l'un des symptômes décrits ci dessus représente une telle conversion. Cependant, avant d "initier un traitement avec un antidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs doivent être dépistés de manière adéquate pour déterminer s" ils sont à risque de trouble bipolaire, ce dépistage doit inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, trouble bipolaire, et la dépression. Il convient de noter que le chlorhydrate de clomipramine n'est pas approuvé pour une utilisation dans le traitement de la dépression bipolaire

Syndrome Sérotoninergique

Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été rapporté avec L'IRSN et les ISRS, y compris l'anafranil SR, seul, mais en particulier avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la buspirone et le millepertuis) et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, à la fois ceux destinés à traiter les troubles psychiatriques et d'autres, tels que le linézolide et le méthylène intraveineux bleu).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, délire et coma ) , une instabilité autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, vertiges, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), des changements neuromusculaires (p. ex. tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), des convulsions et / ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). Les Patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique.

L'utilisation concomitante D'anafranil SR et D'Imao dans le traitement des troubles psychiatriques est contre indiquée. Anafranil SR ne doit pas non plus être démarré chez un patient traité par Imao tel que le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse. Tous les rapports avec le bleu de méthylène qui fournissaient des informations sur la voie d'administration impliquaient une administration intraveineuse dans la gamme de doses de 1 mg / kg à 8 mg / kg. Aucun rapport n'a impliqué l'administration de bleu de méthylène par d'autres voies (telles que des comprimés oraux ou une injection locale de tissu) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire d'initier un traitement avec un IMAO tel que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux chez un patient prenant Anafranil SR. L'anafranil SR doit être arrêté avant l'initiation du traitement par L'IMAO (voir Contre-indications et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Si l'utilisation concomitante D'anafranil SR avec d'autres médicaments sérotoninergiques, y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, la buspirone, le tryptophane et le millepertuis est cliniquement justifiée, les patients doivent être informés d'un risque potentiel accru de syndrome sérotoninergique, en particulier lors de l'initiation du traitement et de l'augmentation de la dose.

Le traitement par Anafranil SR et tout agent sérotoninergique concomitant doit être arrêté immédiatement si les événements ci-dessus se produisent et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré.

Glaucome À Angle Fermé

La dilatation pupillaire qui se produit après l'utilisation de nombreux antidépresseurs, y compris l'anafranil SR, peut déclencher une attaque de fermeture d'angle chez un patient présentant des angles anatomiquement éteints qui n'a pas d'iridectomie brevetée.

Saisie

Au cours de l'évaluation avant la mise sur le marché, la saisie a été identifiée comme le risque le plus important d'utilisation d'anafranil SR.

L'incidence cumulée observée des crises chez les patients exposés à l'anafranil SR à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour était de 0,64% à 90 jours, de 1,12% à 180 jours et de 1,45% à 365 jours. Les taux cumulatifs corrigent le taux brut de 0,7% (25 patients sur 3519) pour la durée variable d'exposition dans les essais cliniques.

Bien que la dose semble être un facteur prédictif de la crise, il existe une confusion entre la dose et la durée de l'exposition, ce qui rend difficile l'évaluation indépendante de l'effet de l'un ou l'autre facteur seul. La capacité de prédire l'apparition de crises chez les sujets exposés à des doses de CMI supérieures à 250 mg est limitée, étant donné que la concentration plasmatique de CMI peut être dose-dépendante et peut varier selon les sujets recevant la même dose. Cependant, il est conseillé aux prescripteurs de limiter la dose quotidienne à un maximum de 250 mg chez les adultes et à 3 mg / kg (ou 200 mg) chez les enfants et les adolescents (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'anafranil SR à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs précurseurs, par exemple des lésions cérébrales d'étiologie variable, l'alcoolisme et l'utilisation concomitante avec d'autres médicaments qui abaissent le seuil de convulsions.

De rares cas de décès associés à des convulsions ont été signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation étrangère, mais pas dans le cadre d'essais cliniques aux États-Unis. Dans certains de ces cas, Anafranil SR avait été administré avec d'autres agents épileptogènes, dans d'autres, les patients impliqués avaient peut-être des conditions médicales préoccupantes. Ainsi, une association causale entre le traitement par anafranil SR et ces décès n'a pas été établie.

Les médecins devraient discuter avec les patients du risque de prendre Anafranil SR tout en se livrant à des activités dans lesquelles une perte soudaine de conscience pourrait entraîner des blessures graves pour le patient ou d'autres personnes, par exemple, le fonctionnement de machines complexes, la conduite, la natation, l'escalade.

Robe

De rares cas d'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec l'utilisation de clomipramine. En cas de réactions aiguës sévères telles que le DRESS, interrompre immédiatement le traitement par la clomipramine et instaurer un traitement approprié.

PRÉCAUTION

Général

Suicide

Étant donné que la dépression est une caractéristique couramment associée au TOC, le risque de suicide doit être pris en compte. Les Prescriptions d'anafranil SR doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatibles avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Effets Cardiovasculaires

Des diminutions orthostatiques modestes de la pression artérielle et une tachycardie modeste ont été observées chacune chez environ 20% des patients prenant Anafranil SR dans les essais cliniques, mais les patients étaient fréquemment asymptomatiques. Parmi environ 1 400 patients traités par CMI dans l'expérience de pré-commercialisation qui avaient des ECG, 1.5% ont développé des anomalies pendant le traitement, contre 3.1% des patients recevant des médicaments de contrôle actifs et 0.7% des patients recevant de l'ONU placebo. Les changements ECG les plus courants étaient les PVCs, les changements d'onde ST-T et les anomalies de conduction intraventriculaire. Ces changements étaient rarement associés à des symptômes cliniques significatifs. Cependant, la prudence est nécessaire dans le traitement des patients atteints de maladies cardiovasculaires connues, et une titration progressive de la dose est recommandée

Psychose, Confusion Et Autres Phénomènes Neuropsychiatriques

Il a été rapporté que les Patients traités par anafranil SR présentaient divers signes et symptômes neuropsychiatriques, notamment des délires, des hallucinations, des épisodes psychotiques, de la confusion et de la paranoïa. En raison de la nature discrète de nombreuses études, il est impossible de fournir une estimation précise de l'étendue du risque imposé par le traitement par Anafranil SR. comme avec les antidépresseurs tricycliques auxquels il est extrêmement lié, Anafranil SR peut prédire un épisode psychotique aigu chez les patients atteints de schizophrénie non reconnue.

De Manie / Hypomanie

Au cours des tests préalables à la commercialisation de l'anafranil SR chez des patients présentant un trouble affectif, une hypomanie ou une manie a été précisée chez plusieurs patients. L'activation de la manie ou de l'hypomanie a également été rapportée chez une faible proportion de patients atteints de troubles affectifs traités par des antidépresseurs tricycliques commercialisés, qui sont étroitement liés à l'anafranil SR.

Changements Hépatiques

Au cours des tests pré-commercialisation, l'anafranil SR a parfois été associé à des élévations de SGOT et de SGPT (incidence groupée d'environ 1% et 3%, respectivement) d'importance clinique potentielle (c.-à-d. des valeurs supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale). Dans la grande majorité des cas, ces augmentations enzymatiques n'étaient pas associées à d'autres résultats cliniques suggérant une lésion hépatique.

La jaunisse

De rares cas de lésions hépatiques plus graves, dont certaines mortelles, ont été signalés dans le cadre d'expériences post-commercialisation à l'étranger. La prudence est indiquée dans le traitement des patients atteints d'une maladie hépatique connue, et une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiques est recommandée chez ces patients.

Changements Hématologiques

Bien qu'aucun cas de toxicité hématologique sévère n'ait été observé avant la commercialisation de l'anafranil SR, des cas de leucopénie, d'agranulocytose, de thrombocytopénie, d'anémie et de pancytopénie associés à l'utilisation de l'anafranil SR ont été rapportés après la commercialisation. Comme c'est le cas avec les antidépresseurs tricycliques auxquels l'anafranil SR est extrêmement lié, les leucocytes et les nombres sanguins différents doivent être obtenus chez les patients qui développent de la fièvre et des maux de gorge pendant le traitement par Anafranil SR.

Système Nerveux Central

Plus de 30 cas d'hyperthermie ont été enregistrés par les systèmes de surveillance post-commercialisation non domestiques. La plupart des cas se sont produits lorsque Anafranil SR a été utilisé en association avec d'autres médicaments. Lorsque Anafranil SR et un neuroleptique ont été utilisés de manière concomitante, les cas ont parfois été considérés comme des exemples de syndrome malin des neuroleptiques.

La Dysfonction Sexuelle

Le taux de dysfonction sexuelle chez les hommes atteints de toc qui ont été traités par Anafranil SR dans l'expérience de pré-commercialisation a été nettement augmenté par rapport aux témoins placebo (c.-à-d., 42% ont connu une insuffisance éjaculaire et 20% ont connu une impuissance, comparativement à 2,0% et 2,6%, respectivement, dans le groupe placebo). Environ 85% des hommes atteints de dysfonction sexuelle ont choisi de poursuivre le traitement.

Les Changements De Poids

Dans les études contrôlées de TOC, une prise de poids a été rapportée chez 18% des patients recevant anafranil SR, contre 1% des patients recevant le placebo. Dans ces études, 28% des patients recevant anafranil SR avaient une prise de poids d'au moins 7% de leur poids corporel initial, contre 4% des patients recevant le placebo. Plusieurs patients ont eu des gains de poids supérieurs à 25% de leur poids corporel initial. Inversement, 5% des patients recevant anafranil SR et 1% recevant le placebo ont eu des pertes de poids d'au moins 7% de leur poids corporel initial.

Thérapie Électroconvulsive

Comme pour les antidépresseurs tricycliques extrêmement apparus, l'administration concomitante d'anafranil SR avec une thérapie électroconvulsive peut augmenter les risques, un tel traitement doit être limité aux patients pour lesquels il est essentiel, car l'expérience clinique est limitée.

Chirurgie

Avant la chirurgie élective avec anesthésiques généraux, le traitement par anafranil SR doit être interrompu aussi longtemps que possible sur le plan clinique, et l'anesthésiste doit être avisé.

Utilisation En Cas De Maladie Concomitante

Comme pour les antidépresseurs tricycliques extrêmement apparus, Anafranil SR doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants:

1. Patients hyperthyroïdiens ou patients recevant des médicaments thyroïdiens, en raison de la possibilité d'une toxicité cardiaque,
2. Patients présentant une augmentation de la pression intraoculaire, des antécédents de glaucome à angle étroit ou une rétention urinaire, en raison des propriétés anticholinergiques du médicament,
3. Patients atteints de tumeurs de la médullosurrénale (par exemple, phéochromocytome, neuroblastome) chez lesquels le médicament peut provoquer des crises hypertensives,
4. Les Patients présentant une insuffisance rénale significative.

Les Symptômes De Sevrage

Divers symptômes de sevrage ont été rapportés en association avec l'arrêt brutal d'anafranil SR, notamment des étourdissements, des nausées, des vomissements, des maux de tête, des malaises, des troubles du sommeil, une hyperthermie et une irritabilité. En outre, ces patients peuvent éviter une aggravation de l'état psychiatrique. Bien que les effets de sevrage d'anafranil SR n'aient pas été systématiquement évalués dans des essais contrôlés, ils sont bien connus avec des antidépresseurs tricycliques extrêmement apparus, et il est recommandé que la posologie soit réduite progressivement et que le patient soit surveillé attentivement pendant l'arrêt du traitement (voir L'Abus Des Drogues Et De La Dépendance).

Information Pour Les Patients

Les prescripteurs ou les autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par le chlorhydrate de clomipramine et les conseiller dans son utilisation appropriée. Patient Guide De Médicament à propos de "médicaments antidépresseurs, dépression et autres maladies mentales graves, et pensées ou Actions suicidaires" est disponible pour le chlorhydrate de clomipramine. Le prescripteur ou le professionnel de la santé devrait demander aux patients, à leur famille et à leurs soignants de lire le Guide De Médicament et devrait les aider à comprendre fils contenu. Les Patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide des médicaments et d'obtenir des réponses à leurs questions. Le texte complet de la Guide De Médicament hne réimprimé à la fin de ce document.

Les Patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à prévenir leur prescripteur si ceux-ci se produisent pendant la prise de chlorhydrate de clomipramine.

Aggravation Clinique Et Risque De Suicide

Les Patients, leurs familles et leurs soignants doivent être encouragés à être attentifs à l'émergence d'anxiété, d'agitation, d'attaques de panique, d'insomnie, d'irritabilité, d'hostilité, d'agressivité, d'impuissance, d'akathisie (agitation psychomotrice), d'Hypomanie, de manie, d'autres changements urbains de comportement, d'aggravation de la dépression et d'idées suicidaires, surtout tôt pendant le traitement antidépresseur. Les familles et les soignants des patients devraient être invités à rechercher l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. De tels symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, s'ils apparaissent brusquement ou s'ils ne font pas partie des symptômes du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires et indiquer un besoin de surveillance très étroit et éventuellement de changements dans le médicament

Les médecins sont invités à discuter des problèmes suivants avec les patients auxquels ils prescrivent Anafranil SR:

1. Le risque de convulsions (voir AVERTISSEMENT),
2. L'inquiétude relative élevée de dysfonction sexuelle chez les hommes (voir La Dysfonction Sexuelle),
3. Étant donné que L'anafranil SR peut altérer les capacités mentales et / ou physiques requises pour l'exécution de tâches complexes, et que L'anafranil SR est associé à un risque de convulsions, les patients doivent être avertis de l'exécution de tâches complexes et dangereuses (Voir AVERTISSEMENT),
4. Les Patients doivent être mis en garde contre l'utilisation simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'autres dépresseurs du SNC, car L'anafranil SR peut exagérer leur réponse à ces médicaments,
5. Les patientes doivent aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de le devenir pendant le traitement,
6. Les patientes doivent aviser leur médecin si elles vont.

Les Patients doivent être informés que la prise D'anafranil SR peut provoquer une dilatation pupillaire légère qui, chez les personnes sensibles, peut entraîner un épisode de glaucome à angle fermé. Le glaucome préexistant hne presque toujours un glaucome à angle ouvert, la voiture le glaucome à angle fermé, lorsqu'il est diagnostiqué, peut être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque de glaucome à angle fermé. Les Patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s'ils sont sensibles à la fermeture d'angle, et avoir une procédure prophylactique (p. ex., iridectomie), s'ils sont sensibles

Inhibiteurs De La Monoamine Oxydase (Imao)

(Voir Contre-indications, AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Médicaments Sérotoninergiques

(Voir Contre-indications, AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée dans deux essais biologiques de 2 ans chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg, soit 24 et 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (Dmrh) sur un mg/kg et mg / m² dans un essai biologique de 2 ans chez la souris à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg, ce qui est 20 et 1,5 fois la MRHD sur un mg/kg et mg / m² de base, respectivement.

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fécondité n'a été trouvé chez les rats ayant reçu jusqu'à 24 mg/kg, ce qui est 6 fois et approximativement égal à la MRHD sur un mg/kg et mg/m² de base, respectivement.

Grossesse Catégorie C

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études réalisées chez le rat et la souris à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg, soit 24 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (MRHD) en mg / kg et 4 fois (rats) et 2 fois (souris) la MRHD en mg / m² base. De légers effets embryotoxiques non spécifiques ont été observés chez la progéniture de rats traités à 50 et 100 mg/kg et de souris traitées à 100 mg/kg.

Il n'existe pas d'études adéquées ou bien contrôlées chez la femme enceinte. Des symptômes de sevrage, y compris des tremblements, des tremblements et des convulsions, ont été rapportés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris Anafranil SR jusqu'à l'accouchement. Anafranil SR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les Mères Qui Allaient

Anafranil SR a été trouvé dans le lait humain. En raison de la possibilité de réactions irréalisables, une décision devrait être prise si d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité dans la population pédiatrique autre que les patients pédiatriques atteints de TOC n'ont pas été établis (voir AVERTISSEMENT DE BOÎTE et AVERTISSEMENT, Aggravation clinique et risque de Suicide). Toute personne qui envisage l'utilisation d'anafranil SR chez un enfant ou un adolescent doit trouver un équilibre entre les risques potentiels et les besoins cliniques.

Dans un essai clinique contrôlé chez des enfants et des adolescents (âgés de 10 à 17 ans), 46 patients externes ont reçu anafranil SR pendant une période allant jusqu'à 8 semaines. En outre, 150 patients adolescents ont reçu Anafranil SR dans des protocoles ouverts pendant des périodes de plusieurs mois à plusieurs années. Sur les 196 adolescents étudiants, 50 étaient âgés de 13 ans ou moins et 146 étaient âgés de 14 à 17 ans. Le profil des effets indésirables dans ce groupe d'Âge (voir EFFETS INDÉSIRABLES) est similaire à celle observée chez les adultes.

Les risques, le cas échéant, pouvant être associés à L'utilisation prolongée d'anafranil SR chez les enfants et les adolescents atteints de TOC n'ont pas été systématiquement évalués. Les preuves à l'appui de la conclusion selon laquelle Anafranil SR est sans danger pour les enfants et les adolescents fournissent des études cliniques à relativement court terme et d'extrapolation de l'expérience acquise avec des patients adultes. En particulier, aucune étude n'évalue directement les effets de L'utilisation à long terme d'anafranil SR sur la croissance, le développement et la maturation des enfants et des adolescents. Bien qu'il n'y ait aucune preuve suggérant que l'anafranil SR affecte négativement la croissance, le développement ou la maturation, l'absence de tels résultats n'est pas suffisante pour exclure un potentiel de tels effets dans l'utilisation chronique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, des recommandations spécifiques ne peuvent pas être faites pour l'utilisation d'anafranil SR chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques d "anafranil SR n" ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s "ils répondent différemment des sujets plus jeunes, 152 patients d" au moins 60 ans participant à divers U.S. les essais cliniques ont reçu Anafranil SR pour des périodes de plusieurs mois à plusieurs années. Aucun effet indescriptible habitant lié à l'âge n'a été identifié dans cette population. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas révélé de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrême inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu'à une rémission significative. Comme une amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être extrêmement surveillés jusqu'à ce qu'une telle amélioration se produise. L'expérience clinique générale montre que le risque de suicide may augmenteur dans les premières étapes de la guérison.

D'autres troubles psychiatriques verser lesquels Anafranil SR HNE prescrit peuvent également être associés à un risque accru d'événements liés au suicide. De plus, ces conditions peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions observées lors du traitement des patients présentant un trouble dépressif majeur doivent donc être observées lors du traitement des patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les Patients ayant des antécédents d'événements liés au suicide ou ceux présentant un degré significatif d'idées suicidaires avant le début du traitement sont connus pour être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et devraient faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo d'antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec des antidépresseurs par rapport au placebo chez des patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients et en particulier des personnes à haut risque doit accompagner le traitement médical, en particulier au début du traitement et après les changements de dose. Les Patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement ou pensée suicidaire et tout changement d'habitude de comportement et de consulter immédiatement un médecin en cas de présence de ces symptômes.

Les Patients atteints de troubles dépressifs, adultes et pédiatriques, peuvent présenter une aggravation de la dépression et/ou de la suicidalité ou d'autres symptômes psychiatriques, qu'ils prennent ou non des antidépresseurs.

Population pédiatrique

Anafranil SR ne doit pas être utilisé dans le traitement des états dépressifs, des phobies et des cataplexies associées à la narcolepsie chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Les antidépresseurs augmentent le risque de comportements liés au suicide (tentative de suicide et pensées suicidaires), et l'homosexualité (principalement l'agression, le comportement opposé et la colère) a été plus fréquemment observée dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, sur la base d'un besoin clinique, une décision de traitement est néanmoins prise, le patient doit être soigneusement surveillé pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitivo-comportemental font défaut

Les familles et les soignants des patients pédiatriques et adultes traités avec des antidépresseurs pour des indications psychiatriques et non psychiatriques, devraient être alertés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence d'autres symptômes psychiatriques , ainsi que l'émergence de suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux fournisseurs de soins de santé.

Les Prescriptions d'anafranil SR doivent être rédigées pour la plus petite quantité de gélules compatibles avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Autres effets psychiatriques

De nombreux patients atteints de troubles paniques éprouvent des symptômes d'anxiété intensifiés au début du traitement avec des antidépresseurs. Cette augmentation initiale paradoxale de l'anxiété est plus prononcée pendant les premiers jours de traitement et disparaîtra généralement dans les deux semaines.

L'activation de la psychose a parfois été observée chez des patients schizophrènes recevant des antidépresseurs tricycliques.

Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont également été rapportés au cours d'une phase dépressive chez des patients présentant des troubles affectifs cycliques recevant un traitement par un antidépresseur tricyclique. Dans de tels cas, il peut être nécessaire de réduire la dose d'anafranil SR ou de la retirer et d'administrer un agent antipsychotique. Une fois ces épisodes atteints, le traitement à faible dose par anafranil SR peut être repris si nécessaire.

Chez les patients prédisposés, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des psychoses pharmacogènes (délirantes), en particulier la nuit. Ceux-ci disparaissent quelques jours après le retrait du médicament.

Comme l'amélioration de la dépression peut ne pas se produire pendant les deux à quatre premières semaines de traitement, les patients doivent être extrêmement surveillés pendant cette période.

Les patients âgés sont particulièrement susceptibles de ressentir des effets indésirables, en particulier une agitation, une confusion et une hypotension posturale.

Troubles cardiaques et vasculaires

Anafranil SR doit être administré avec une précaution particulière chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, en particulier ceux présentant une insuffisance cardiovasculaire, des troubles de la conduction, (par exemple bloc auriculo-ventriculaire des classes I à III), arythmies. La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez ces patients.

Il peut y avoir un risque d'allongement du QTc et de torsades de pointes, en particulier aux doses supra-thérapeutiques ou aux concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques D'anafranil SR, comme cela se produit dans le cas de la co-médication avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Par conséquent, l'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer une accumulation D'anafranil SR doit être évitée. De même, l'administration concomitante de médicaments pouvant prolonger L'intervalle QTc doit être évitée. Il est établi que l'hypokaliémie est un facteur de risque d'allongement du QTc et de torsades de pointes. Par conséquent, l'hypokaliémie doit être traitée avant d'initier le traitement par Anafranil SR

Avant d'initier le traitement, il est conseillé de vérifier la pression artérielle du patient, car les personnes souffrant d'hypertension ou d'une circulation labile peuvent réagir au médicament avec une chute de la pression artérielle.

Syndrome sérotoninergique

En raison du risque de toxicité sérotoninergique, il est recommandé de respecter les doses recommandées. Le syndrome sérotoninergique, avec des symptômes tels que l'hyperpyrexie, la myoclonie, l'agitation, les convulsions, le délire et le coma, peut survenir lorsque Anafranil SR est administré avec des co-médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS, les SNaRIs, les antidépresseurs tricycliques ou le lithium. Par conséquent, l'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer une accumulation D'anafranil SR doit être évitée. Pour la fluoxétine, une période de lavage de deux à trois semaines est conseillée avant et après le traitement par la fluoxétine

Des Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil de convulsion et Anafranil SR doit donc être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints d'épilepsie et d'autres facteurs précurseurs, par exemple lésions cérébrales d'étiologie variable, utilisation concomitante de neuroleptiques, retrait de l'alcool ou de drogues ayant des propriétés anticonvulsives (par exemple les benzodiazépines). Il semble que la survenance de crises soit dépendante de la dose. Par conséquent, la dose quotidienne totale recommandée d'anafranil SR ne doit pas être dépassée.

Le traitement Concomitant par anafranil SR et la thérapie électroconvulsive ne doivent être utilisés que sous surveillance attentive.

Effets anticholinergiques

En raison de ses propriétés anticholinergiques, Anafranil SR doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'augmentation de la pression intra-oculaire, de glaucome à angle étroit, de rétention urinaire ou présentant des symptômes d'obstruction du col de la vessie, par exemple maladies de la prostate, telles que l'hypertrophie prostatique.

Une diminution de la larmoiement et de l'accumulation de sécrétions mucoïdes en raison des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peut endommager l'épithélium cornéen chez les patients atteints de lentilles de contact.

Populations de traitement spécifiques

La prudence est de mise lors de l'administration d'antidépresseurs tricycliques aux patients atteints d'une maladie hépatique sévère et de tumeurs de la médullosurrénale (par exemple phéochromocytome, neuroblastome), à qui ils, peuvent provoquer des crises les hypertendus.

La prudence est recommandée chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou lors d'un traitement concomitant par des préparations thyroïdiennes, car une aggravation des effets cardiaques irréversibles peut survenir.

Il est conseillé de surveiller la fonction cardiaque et hépatique pendant le traitement à long terme par Anafranil SR. chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale, une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiques et de la fonction rénale est recommandée.

Une augmentation des caries dentaires a été rapportée pendant le traitement à long terme avec des antidépresseurs tricycliques. Des examens dentaires réguliers sont donc recommandés pendant le traitement à long terme.

La prudence est de mise chez les patients souffrant de constipation chronique. Les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un syndrome paralytique, en particulier chez les personnes âgées et les patients alités.

Chez les patients âgés, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des psychoses pharmacogènes (délirantes), en particulier la nuit. Ceux-ci disparaissent quelques jours après le retrait du médicament.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez les patients âgés.

Numération des globules blancs

Bien que des modifications de la numération des globules blancs aient été rapportées avec Anafranil SR seulement dans des cas isolés, des numérations périodiques des globules blancs et une surveillance des symptômes tels que fièvre et maux de gorge sont nécessaires, en particulier pendant les premiers mois du traitement. Les nit sont également recommandés pendant un traitement prolongé.

Les Anticoagulants et d'anti-inflammatoires Non stéroïdiens

Des saignements de la peau et des muqueuses ont été rapportés avec Anafranil SR. le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui utilisent simultanément des médicaments qui augmentent le risque de saignement, par exemple des anticoagulants, des dérivés de l'acide salicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Des précautions doivent être prises chez les patients ayant une tendance reviennent à saigner.

Anesthésie

Les anesthésiques administrés pendant le traitement antidépresseur tri/tétracyclique peuvent augmenter le risque d'arythmies et d'hypertension.

Avant l'anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être conscient que le patient a reçu Anafranil SR et des interactions possibles.

L'arrêt du traitement

Le sevrage brutal doit être évité en raison d'éventuels effets irréversibles.).

Les capsules d'anafranil SR contiennent du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Anafranil SR contient du jaune Coucher de soleil (E110). Peut provoquer des réactions allergiques.

Couramment Observés

Conduisant À L'Arrêt Du Traitement

Environ 20% des 3616 patients ayant reçu Anafranil SR dans les essais cliniques avant commercialisation aux États-Unis ont interrompu le traitement en raison d'un événement irréversible. Environ la moitié des patients qui ont arrêté (9% du total) ont présenté plusieurs plaintes, dont aucune n'a pu être classée comme primaire. Lorsqu'une raison principale d'arrêt du traitement a pu être identifiée, la plupart des patients ont arrêté le traitement en raison de troubles du système nerveux( 5,4%), principalement la somnolence. La deuxième raison la plus fréquente d'arrêt du traitement était les troubles du système digestif( 1,3%), principalement les vomissements et les nausées

Il n'y avait aucune relation apparente entre les effets indésirables et les concentrations plasmatiques élevées du médicament.

Incidence Dans Les Essais Cliniques Contrôlés

Le tableau suivant énumère les événements irréversibles survenus à une incidence de 1% ou plus chez les patients atteints de TOC ayant reçu Anafranil SR dans le cadre d'essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte ou chez l'enfant. Les fréquences ont été obtenues à partir de données regroupées d'essais cliniques impliquant soit des adultes recevant Anafranil SR (N=322) ou un placebo (N=319), soit des enfants traités par Anafranil SR (N=46) ou un placebo (N=44). Le prescripteur doit être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle, dans laquelle les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres études cliniques impliquant différents traitements, utilisations et chercheurs. Les chiffres cités, cependant, fournissent au médecin une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets secondaires dans les populations étudiantes

Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais cliniques contrôlés versus Placebo (pourcentage de Patients ayant signalé un événement)

Autres événements observés lors de L'évaluation avant commercialisation de L'anafranil SR

Au cours des essais cliniques aux États-Unis, des doses multiples d'anafranil SR ont été administrées à environ 3600 sujets. Les événements fâcheux associés à cette exposition ont été enregistrés par les chercheurs cliniques en utilisant la terminologie de leur choix. Par conséquent, il n'est pas possible de fournir une estimation significative de la proportion de personnes aux prises avec des événements indésirables sans d'abord regrouper des types similaires d'événements indésirables dans un plus petit nombre de catégories d'événements normalisés.

Dans les tableaux qui suivent, un dictionnaire terminologique modifié de L'Organisation Mondiale de la santé a été utilisé pour classer les événements indésirables signalés. Les fréquences présentées représentent donc la proportion des 3525 personnes exposées à L'anafranil SR qui ont vécu un événement du type cité à au moins une occasion alors qu'elles recevaient de L'anafranil SR. Tous les événements sont inclus, sauf ceux déjà énumérés dans le tableau précédent, ceux rapportés en termes si généraux qu'ils ne sont pas informatifs, et ceux dans lesquels une association avec le médicament était éloquente. Il est important de souligner que bien que les événements signalés se soient produits pendant le traitement par Anafranil SR, ils n'ont pas nécessairement été causés par celui-ci

Les événements sont classés par système d'organismes et énumérés dans l'ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes: les effets indésirables sont ceux qui se produisent sur une ou plusieurs fois, au moins 1/100 patients, peu fréquents effets indésirables 1/100 à 1/1000 patients, les événements rares sont ceux qui se produisent dans moins de 1/1000 patients.

Corps dans son ensemble – Fréquent - œdème général, sensibilité revivre à l'infection, une sensation de malaise. Rare - œdème dépendant, le syndrome de sevrage.

Système Cardiovasculaire – Fréquent - ECG normal, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, extrasystoles, pâleur. Rare - anévrisme, flutter auriculaire, bloc de branche de faisceau, insuffisance cardiaque, hémorragie cérébrale, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, ischémie périphérique, thrombophlébite, vasospasme, tachycardie ventriculaire.

Système Digestif – Fréquent - fonction hépatique anormale, sang dans les selles, colite, duodénite, ulcère gastrique, gastrite, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, hémorroïdes, hépatite, augmentation de la salive, syndrome du côlon irritable, ulcère peptique, hémorragie rectale, ulcération de la langue, carie dentaire. Rare - chéilite, enterite chronique, fèces décolorées, dilatation gastrique, saignement gingival, hoquet, l'obstruction intestinale, œdème bucco-pharyngé, iléus paralytique, hypertrophie des glandes salivaires.

Système Endocrinien – Fréquent - hypothyroïdie. Rare le goitre, gynécomastie, hyperthyroïdie.

Système hémique et lymphatique – Fréquent - une adénopathie. Rare - réaction leucémoïde, de la difficulté semblant à un lymphome, dépression médullaire.

Troubles métaboliques et nutritionnels – Fréquent -la déshydratation, diabète sucré, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie. Rare - intolérance aux graisses, glycosurie.

Système Musculo-Squelettique – Fréquent - arthrose. Rare - dystonie, exostose, le lupus érythémateux éruption cutanée, des ecchymoses, myopathie, myosite, polyartérite noueuse, torticolis.

Système Nerveux – Fréquent - pensée anormale, vertige. Fréquent - coordination anormale, EEG anormale, démarche anormale, apathie, ataxie, coma, convulsions, délire, délire, dyskinésie, dysphonie, encéphalopathie, euphorie, trouble extrapyramidal, hallucinations, hostilité, hyperkinésie, hallucinations hypnagogiques, hypokinésie, crampes aux jambes, réaction maniaque, névralgie, paranoïa, trouble phobique, psychose, trouble sensoriel, somnambulisme, stimulation, idées suicidaires, tentative de suicide, sourire des dents. Rare - syndrome anticholinergique, aphasie, apraxie, catalepsie, le syndrome cholinergique, choréoathétose, spasme généralisé, hémiparésie, hyperesthésie, hyperréflexie, hypoesthésie, de l'illusion, de contrôle des impulsions altéré, indécision, mutisme, neuropathie, le nystagmus, la crise oculogyrique, paralysie du nerf oculomoteur, réaction schizophrénique, stupeur, le suicide.

Système Respiratoire – Fréquent - bronchite, l'hyperventilation, augmentation des expectorations, pneumonie. Rare - cyanose, hémoptysie, hypoventilation, laryngisme.

De la peau et des Phanères – Fréquent - alopécie, de la cellulite, kyste, eczéma, éruption érythémateuse, prurit génital, éruption maculopapulaire, réaction de photosensibilité, psoriasis, éruption pustuleuse, décoloration de la peau. Rare - chloasma, folliculite, hypertrichose, piloérection, séborrhée, hypertrophie cutanée, ulcération cutanée.

Sens Spéciaux – Fréquent - hébergement anormale, surdité, diplopie, mal d'oreille, douleur oculaire, sensation de corps étranger, hyperacousie, parosmie, photophobie, sclérite, perte de goût. Rare - blépharite, chromatopsie, hémorragie conjonctivale, exophtalmie, glaucome, kératite, trouble du labyrinthe, cécité nocturne, trouble de la rétine, strabisme, défaut du champ visuel.

Appareil Génito-Urinaire – Fréquent - endométriose, épididymite, hématurie, nycturie, oligurie, kyste ovarien, douleur périnéale, polyurie, troubles de la prostate, calcul rénal, douleur rénale, de la difficulté à urétral, l'incontinence urinaire, hémorragie utérine, hémorragie vaginale. Rare - albuminurie, anorgasmie, engorgement mammaire, fibroadénose mammaire, dysplasie cervicale, hyperplasie endométrique, éjaculation précoce, pyélonéphrite, pyurie, kyste rénal, l'inflammation utérine, de la difficulté à vulvaire.

Expérience Post-Commercialisation

L'effet indescriptible suivant a été signalé lors de l'utilisation d'anafranil SR après approbation. comme cette réaction est signalée volontairement dans une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence.

Les Troubles De La Vue - le glaucome à angle fermé.

Troubles Du Système Immunitaire - Éruption médicale avec éosinophilie et symptômes systémiques (robe)

Les effets indésirables sont généralement légers et transitoires, disparaissant sous traitement continu ou avec une réduction de la posologie. Ils ne sont pas toujours en corrélation avec les niveaux de médicament plasmatique ou la dose. Il est souvent difficile de distinguer certains effets irréversibles des symptômes de la dépression tels que la fatigue, les troubles du sommeil, l'agitation, l'anxiété, la constipation et la bouche sèche.

En cas de réactions neurologiques ou psychiatriques graves, Anafranil SR doit être retiré.

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence, la plus fréquente en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), Peu fréquent (>1/1 000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

¹ Dans l'expérience post-commercialisation très rarement le syndrome neuroleptique malin a été rapporté bien qu'aucune relation causale n'ait été confirmée.

² Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par anafranil SR ou tôt après l'arrêt du traitement.

³ Ces effets indésirables ont été rapportés chez des patients traités par Anafranil SR sur la base des rapports post-commercialisation.

Les symptômes de sevrage

Les symptômes suivants subsistent fréquemment après un sevrage brutal ou une réduction de la dose: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, insomnie, maux de tête, nervosité et anxiété.

Effets de classe

Les études épidémiologiques, principalement menées chez des patients de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des ISRS et des TCAs. Le mécanisme menant à ce risque hne inconnu.

De la population âgée

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires. Leur capacité à métaboliser et à éliminer les médicaments peut être réduite, entraînant un risque de concentrations plasmatiques élevées aux doses thérapeutiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Les décès peuvent survenir à la suite d'un surdosage avec cette classe de médicaments. L'ingestion de plusieurs médicaments (y compris l'alcool) est fréquente dans les surdoses tricycliques délibérées. Comme la prise en charge est complexe et changeante, il est recommandé au médecin de contacter un CENTRE ANTIPOISON pour obtenir des informations à jour sur le traitement. Les signes et symptômes de toxicité se développent rapidement après un surdosage tricyclique. Par conséquent, une surveillance hospitalière hne nécessite dès que possible.

L'Expérience Humaine

Dans U.S. essais cliniques, 2 décès sont survenus dans 12 cas signalés de surdosage aigu avec Anafranil SR seul ou en association avec d'autres médicaments. L'ONU décédé concernait des nations unies patient soupçonné d'avoir ingéré une dose de 7 000 mg. Le deuxième décès concernait un patient soupçonné d'avoir ingéré une dose de 5750 mg. Les 10 cas non mortels impliquaient des doses allant jusqu'à 5000 mg, accompagnées de taux plasmatiques allant jusqu'à 1010 ng / mL. Les 10 patients ont complètement récupéré. Parmi les cas de surdosage d'anafranil SR signalés dans d'autres pays, la dose la plus faible associée à un décès était de 750 mg. D'après les rapports de post-commercialisation au Royaume-Uni, la létalité du CMI en cas de surdosage hne considérée comme similaire à celle rapportée pour des composés tricycliques extrêmement apparus commercialisés sous forme d'antidépresseurs

Manifestation

Les signes et les symptômes varient en gravité en fonction de facteurs tels que la quantité de médicament absorbée, l'âge du patient et le temps écoulé depuis l'ingestion du médicament. Les manifestations critiques de surdosage comprennent des dysrymies cardiaques, une hypotension sévère, des convulsions et une dépression du SNC, y compris le coma. Les changements dans l'électrocardiogramme, en particulier dans L'axe ou la largeur QRS, sont des indicateurs cliniquement significatifs de la toxicité tricyclique. D'autres manifestations du SNC peuvent inclure la somnolence, la stupeur, l'ataxie, l'agitation, l'agitation, le délire, la transpiration sévère, les réflexes hyperactifs, la rigidité musculaire et les mouvements athétoïdes et chorégraphiques. Les anomalies cardiaques peuvent inclure une tachycardie, des signes d'insuffisance cardiaque congestive et, dans de très rares cas, un arrêt cardiaque. Une dépression respiratoire, une cyanose, de l'ONU choc, des vomissements, une hyperpyrexie, une mydriase et une oligurie ou une anurie peuvent également être présents

Gestion

Obtenir un ECG et initier immédiatement une surveillance cardiaque. Protéger les voies respiratoires du patient, établir une ligne intraveineuse et initier la décontamination gastrique. Un minimum de 6 heures d'observation avec surveillance cardiaque et observation des signes de SNC ou de dépression respiratoire, d'hypertension, de dysrymies cardiaques et/ou de blocs de conduction et de convulsions est nécessaire.

Si des signes de toxicité apparaissent à tout moment au cours de cette période, une surveillance prolongée est nécessaire. Il y a des rapports de cas de patients succombant à des dysrythmies mortelles tard après le surdosage, ces patients avaient des preuves cliniques d'empoisonnement significatif avant le décès et la plupart ont reçu une décontamination gastro-intestinale accidentelle. La surveillance des concentrations plasmatiques de médicaments ne doit pas guider la prise en charge du patient.

Décontamination Gastro-Intestinale

Tous les patients soupçonnés de surdosage tricyclique doivent recevoir une décontamination gastro-intestinale. Cela devrait inclure des nations unies lavage gastrique à grand volume suivi de charbon actif. Si la conscience est altérée, les voies respiratoires doivent être sécurisées avant le lavage. Vomissements hne contre-indiqué.

Cardiovasculaire

Une durée maximale de QRS du membre-plomb ≥ 0,10 seconde peut être la meilleure indication de la gravité du surdosage. Le bicarbonate de sodium par voie intraveineuse doit être utilisé pour maintenir le pH sérique compris entre 7,45 et 7,55. Si la réponse au pH hne insuffisante, l'hyperventilation peut également être utilisée. L'utilisation concomitante d'hyperventilation et de bicarbonate de sodium doit être faite avec une extrême prudence, avec une surveillance fréquente du pH. un pH > 7,60 ou un bcp₂ <20 mmHg n'est pas souhaitable. Les dysrythmies qui ne répondent pas au traitement par bicarbonate de sodium/hyperventilation peuvent répondre à la lidocaïne, au bretylium ou à la phénytoïne. Les antiarythmiques de Type 1a et 1C sont généralement contre-indiqués (p. ex. la quinidine, le disopyramide et procaïnamide).

Dans de rares cas, l'hémoperfusion peut être bénéfique en cas d'instabilité cardiovasculaire réfractaire aiguë chez les patients présentant une toxicité aiguë. Cependant, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale, les transfusions d'échange et la diurèse forcée ont généralement été rapportés comme inefficaces dans l'empoisonnement tricyclique.

CNS

Chez les patients souffrant de dépression du SNC, une intubation précoce est conseillée en raison du risque de détérioration brutale. Les convulsions doivent être contrôlées avec des benzodiazépines ou, si celles-ci sont inefficaces, d'autres anticonvulsivants (par exemple, le phénobarbital, la phénytoïne). La Physostigmine n'est pas recommandée, sauf pour traiter les symptômes potentiellement mortels qui n'ont pas répondu à d'autres thérapies, et seulement en consultation avec un CENTRE ANTIPOISON.

Suivi Psychiatrique

Étant donné que le surdosage hne souvent délibéré, les patients peuvent tenter de se suicider par d'autres moyens pendant la phase de récupération. Une orientation psychiatrique peut être appropriée.

Pédiatrique De Gestion

Les principes de gestion des surdosages chez les enfants et les adultes sont similaires. Il est fortement recommandé au médecin de contacter le centre antipoison local pour un traitement pédiatrique spécifique.

Les signes et symptômes de surdosage avec Anafranil SR sont similaires à ceux rapportés avec d'autres antidépresseurs tricycliques. Les anomalies cardiaques et les troubles neurologiques sont les principales complications. Chez les enfants, l'ingestion accidentelle d'une quantité quelconque doit être considérée comme grave et potentiellement mortelle.

Les signes et les symptômes

Les symptômes apparaissent généralement dans les 4 heures suivant l'ingestion et atteignent une gravité maximale après 24 heures. En raison de l'absorption retardée (effet anticholinergique), de la longue demi-vie et du recyclage entérohépatique du médicament, le patient peut être à risque jusqu'à 4-6 jours.

Les signes et symptômes suivants peuvent être observés:

Système nerveux Central:

Somnolence, stupeur, coma, ataxie, agitation, reflets améliorés, rigidité musculaire, mouvements athétoïdes et choréoathétoïdes, convulsions, syndrome sérotoninergique (par exemple crise hypertensive, hyperpyrexie, myoclonie, délire et coma).

Système cardiovasculaire

Hypotension, tachycardie, allongement du QTc et arythmie y compris torsades de pointes, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque, dans de très rares cas arrêt cardiaque.

Une dépression respiratoire, une cyanose, des vomissements, de la fièvre, une mydriase, une transpiration et une oligurie ou une anurie peuvent également survenir.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique et le traitement est essentiellement symptomatique et de soutien.

Toute personne soupçonnée d'avoir reçu un surdosage d'anafranil SR, en particulier les enfants, doit être hospitalisée et placée sous étroite surveillance pendant au moins 72 heures.

Effectuer un lavage gastrique ou faire vomir dès que possible si le patient est alerté. Si le patient a une conscience altérée, fixez les voies respiratoires avec une sonde endotrachéale à revers avant de commencer le lavage et ne faites pas vomir. Ces mesures sont recommandées jusqu'à 12 heures ou même plus après le surdosage, car l'effet anticholinergique du médicament peut retarder la vidange gastrique. L'administration de charbon actif peut aider à réduire l'absorption du médicament.

Le traitement des symptômes est basé sur des méthodes modernes de soins intensifiés, avec une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz sanguins et des électrolytes, et si nécessaire, des mesures d'urgence telles que:

Verser de l'inadaptation respiratoire:

l'intubation et la respiration artificielle.

Pour les symptômes cardiovasculaires:

- en cas d'hypotension sévère, le patient doit être placé dans une position appropriée et recevoir un extenseur de plasma, de la dopamine ou de la dobutamine par perfusion intraveineuse.

- les arythmies cardiaques doivent être traitées selon les exigences du cas.

- l'implantation d'un stimulateur cardiaque doit être envisagée.

- les faibles valeurs de potassium et l'acidose doivent être corrigées.

Chez tous les patients présentant des anomalies de l'ECG, la fonction cardiaque devrait - même après le retour à la normale des tracés ECG - être maintenue sous observation étroite pendant au moins 48 heures supplémentaires car des rechutes peuvent survenir.

Traitement des torsades de pointes:

Si des torsades de pointes doivent survenir pendant le traitement par Anafranil SR, le médicament doit être arrêté et l'hypoxie, les anomalies électrolytiques et les perturbations acido-basiques doivent être corrigées. Torsades de pointes persistantes peuvent être traitées avec du sulfate de magnésium 2 g (20 ml de solution à 10%) par voie intraveineuse pendant 30-120 secondes, répété deux fois à intervalles de 5-15 minutes si nécessaire. Alternativement, si ces mesures échouent, l'arythmie peut être supprimée en augmentant la fréquence cardiaque sous-jacente. Cela peut être réalisé par stimulation auriculaire et ventriculaire ou par perfusion d'isoprénaline (isprotérénol) pour atteindre une fréquence cardiaque de 90 à 110 battements par minute. Torsades de pointes n'est généralement pas aidé par les médicaments antiarythmiques et ceux qui prolongent L'intervalle QTc (par exemple amiodarone, quinidine) peut l'aggraver.

Comme il a été rapporté que la physostigmine peut provoquer une bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions, son utilisation n'est pas recommandée en cas de surdosage avec Anafranil SR. l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentrations plasmatiques d'anafranil SR.

Pour les convulsions:

Le diazépam doit être administré par voie intraveineuse ou d'autres anticonvulsivants tels que la phénobarbitone ou le paraldéhyde (ces substances peuvent exiger l'inadaptation respiratoire, l'hypotension ou le coma).

La Clomipramine (CMI) est présumée influencer les comportements obsessionnels et compulsifs par ses effets sur la transmission neuronale sérotoninergique. Le mécanisme neurochimique réel est inconnu, mais la capacité du CMI à inhiber la recapture de la sérotonine (5-HT) est considérée comme importante.

Classe pharmacothérapeutique: antidépresseurs, inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine, code ATC: N06AA04.

Mécanisme d'action

On pense que l'activité thérapeutique de l'anafranil SR est basée sur sa capacité à inhiber la recapture neuronale de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) libérées dans la fente synaptique, l'inhibition de la recapture de la 5-HT étant la plus importante de ces activités.

Anafranil SR a également un large spectre d'action pharmacologique, qui comprend alpha1 - adrénolytique, anticholinergique, antihistaminique et antisérotonergique (blocage des récepteurs 5-HT) propriétés.

Absorption Et Biodisponibilité

Le CMI des capsules d'anafranil SR is also biodisponible que le CMI d'une solution. La biodisponibilité du CMI à partir de gélules n'est pas significativement affectée par les aliments.

Dans une étude de proportionnalité de dose impliquant plusieurs doses de CMI, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (C_ss) et les courbes aire-sous-plasma-concentration-temps (ASC) du CMI et de son principal métabolite actif, la desméthylclomipramine (DMI), n'étaient pas proportionnelles à la dose sur les plages évaluées, c'est-à-dire entre 25 et 100 mg/jour et entre 25 et 150 mg/jour, bien que C_ss et L'ASC sont approximativement linéairement liées à la dose entre 100 et 150 mg / jour. La relation entre la dose et les concentrations de CMI/DMI à des doses quotidiennes plus élevées n'a pas été systématiquement évaluée, mais s'il existe une dépendance posologique significative à des doses supérieures à 150 mg / jour, il existe un potentiel de CMI_ss et même pour les patients dosés dans la plage recommandée. Cela peut poser un risque pour certains patients (voir AVERTISSEMENT et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Après une dose orale unique de 50 mg, les concentrations plasmatiques maximales de CMI se produisent dans les 2 à 6 heures (moyenne, 4.7 h) et varie de 56 ng / mL à 154 ng / mL (moyenne, 92 ng / mL). Après des doses quotidiennes multiples de 150 mg d'anafranil SR, les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre vont de 94 ng / mL à 339 ng / mL (moyenne, 218 ng/mL) pour L'IMC et de 134 ng / mL à 532 ng / mL (moyenne, 274 ng/mL) pour L'IMC. Des informations supplémentaires provenant d'une étude à dose croissante portant sur des doses allant jusqu'à 250 mg suggèrent que le DMI peut présenter une pharmacocinétique non linéaire sur la plage posologique habituelle. À la dose de 200 mg D'anafranil SR, les sujets ayant reçu un seul échantillon de sang prélevé environ 9 à 22 heures (médiane de 16 heures) après la dose présentaient des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 605 ng/mL pour l'IMC, 781 ng/mL pour l'IMC et 1386 ng/mL pour les deux

Distribution

CMI distribue dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le cerveau et dans le lait maternel. Le DMI se distribue également dans le LCR, avec un Rapport moyen LCR/plasma de 2,6. La liaison protégée du CMI est d'environ 97%, principalement à l'albumine, et est indépendante de la concentration du CMI. L'interaction entre le CMI et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée, mais peut être importante (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme

Le CMI est largement biotransformé en DMI et d'autres métabolites et leurs conjugués glucuronides. DMI est pharmacologiquement actif, mais ses effets sur les comportements TOC sont inconnus. Ces métabolites sont excrétées dans l'urine et les fèces, après élimination biliaire. Après une dose radiomarquée de 25 mg de CMI chez deux sujets, 60% et 51%, respectivement, de la dose ont été récupérés dans l'urine et 32% et 24%, respectivement, dans les fèces. Dans la même étude, les recouvrements urinaires combinés de CMI et DMI n'étaient que d'environ 0,8% à 1,3% de la dose administrée. Le CMI n'induit pas d'enzymes métabolisant les médicaments, tel que mesuré par la demi-vie de l'antipyrine

Élimination

Preuve que le C_ss et L'ASC pour le CMI et le DMI peut augmenter de manière disproportionnée avec l'augmentation des doses orales suggère que le métabolisme du CMI et du DMI peut être limité par la capacité. Ce fait doit être pris en compte dans l'évaluation des estimations des paramètres pharmacocinétiques présentés ci-dessous, car ceux-ci ont été obtenus chez des personnes exposées à des doses de 150 mg. Si la pharmacocinétique du CMI et du DMI est non linéaire à des doses supérieures à 150 mg, leur demi-vie d'élimination peut être considérablement étendue à des doses proches de l'extrême supérieure de la plage posologique recommandée (i.e. 200 mg/jour à 250 mg/jour). Par conséquent, L'IMC et L'IMD peuvent s'accumuler, et cette accumulation peut augmenter l'incidence de tout effet indescriptible dépendant de la dose ou de la concentration plasmatique ,en particulier les convulsions (voir AVERTISSEMENT).

Après une dose de 150 mg, la demi-vie du CMI varie de 19 heures à 37 Heures (moyenne, 32 heures) et celle du DMI varie de 54 heures à 77 heures (moyenne, 69 heures). Les niveaux à l'état d'équilibre après administration multiple sont généralement atteints dans les 7 à 14 jours pour L'IMC. Les concentrations plasmatiques du métabolite dépassent le médicament parent en administration de plusieurs. Après administration multiple de 150 mg / jour, le facteur d'accumulation de L'IMC est d'environ 2,5 et celui de l'IMC de 4,6. Il est important de noter que cela peut prendre deux semaines ou plus pour atteindre ce degré d'accumulation à dosage constant en raison des demi-vies d'élimination relativement longues du CMI et du DMI (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les effets de l'insécurité hépatique et rénale sur l'élimination de l'anafranil SR n'ont pas été déterminés.

Interaction

L'administration concomitante d'halopéridol et de CMI augmente les concentrations plasmatiques de CMI. L'administration concomitante de l'ICM et de phénobarbital augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les sujets plus jeunes (18 à 40 ans) toléraient mieux l'IMC et présentaient des concentrations plasmatiques significativement plus faibles à l'état d'équilibre que les sujets de plus de 65 ans. Les enfants de moins de 15 ans présentaient des rapports concentration plasmatique/dose significativement plus faibles que les adultes. Les concentrations plasmatiques de CMI étaient significativement plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

Absorption

La substance active hne complètement absorbée après administration orale et par injection intramusculaire.

La biodisponibilité systématique de l'anafranil SR inchangé est réduite de 50% par le métabolisme de "premier passage" en desmethylAnafranil SR (un métabolite actif). La biodisponibilité d'anafranil SR n'est pas fortement affectée par l'ingestion d'aliments, mais le début de l'absorption et donc le temps de pointe peuvent être retardés. Les comprimés enrobés et les comprimés à libération prolongée sont bioéquivalents en ce qui concerne la quantité absorbée.

Lors de l'administration orale de doses quotidiennes constantes d'anafranil SR, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'anafranil SR et de desméthylanafranil SR (métabolite actif) et le rapport entre ces concentrations montrent une grande variabilité entre les patients, par exemple 75 mg d'anafranil SR par jour produisent des concentrations d'anafranil SR à l'état d'équilibre allant d'environ 20 à 175 ng/ml. Les niveaux de desmethylAnafranil SR suivent un schéma similaire mais sont 40-85% plus élevés.

Anafranil SR ralentit le temps de transit gastro-intestinal, l'absorption peut cependant être retardée, en particulier en cas de surdosage.

Distribution

L'anafranil SR et le desméthylanafranil SR sont largement distribués dans tout le corps et sont liés à 97,6% aux protéines plasmatiques et tissulaires. Le volume apparent de distribution est d'environ 12-17 L/kg de poids corporel. Les Concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont d'environ 2% de la concentration plasmatique.

Il a une biodisponibilité faible et variable après administration orale (48,2% de celle après administration intraveineuse) et cela a été lié à un métabolisme hépatique de premier passage étendu. Après des doses orales uniques de 50 mg et de 100 mg chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales D'anafranil SR de 28,8± 11,2 ng/ml sont respectivement rapportées de 16,5 à 53 ng/ml (3 à 5 heures après la dose) et de 70 à 140 ng/ml (1 à 2,5 heures après la dose). Des concentrations plasmatiques maximales de desméthylanafranil SR de 5,0± 1,4 ng / ml (plage de 2,9 à 7,8 ng/ml ont été rapportées entre 5 et 12 heures après une dose orale unique de 50 mg

Après administration chronique chez des patients déprimés, les concentrations plasmatiques d'anafranil SR à l'état d'équilibre ont varié de 20 à 30 fois. Vandel et coll.ont signalé qu'après des doses répétées de 75 mg par jour pendant 1 mois, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'anafranil SR et de desméthylanafranil SR étaient respectivement de 124,5± 94 ng/ml et de 144,8± 113 ng/ml.

Biotransformation

La principale voie de transformation de L'anafranil SR est la déméthylation en desméthylanafranil SR. en outre, l'anafranil SR et le desméthylanafranil SR sont hydroxylés en 8-hydroxy-Anafranil SR et 8-hydroxy-desméthyl-Anafranil SR mais on sait peu de choses sur leur activité in vivo. L'hydroxylation de l'anafranil SR et du desméthylanafranil SR est sous contrôle génétique similaire à celle de la debrisoquine. Chez les métaboliseurs pauvres de la debrisoquine, cela peut conduire à des concentrations élevées de desméthylanafranil SR, les concentrations d'anafranil SR sont moins significativement influencées.

Élimination

L'anafranil SR Oral est éliminé du sang avec une demi-vie moyenne de 21 heures (gamme 12-36 h), et le desmethylAnafranil SR avec une demi-vie de 36 heures.

Environ les deux tiers d'une dose unique d'anafranil SR sont excrétés sous forme de combinés hydrosolubles dans l'urine et environ un tiers dans les fèces. La quantité d'anafranil sr inchangé et de desmethylAnafranil SR excrétée dans l'urine s'élève à environ 2% et 0,5% de la dose administrée respectivement.

Âge

Chez les personnes âgées, les concentrations plasmatiques d'anafranil SR peuvent être plus élevées pour une dose donnée que chez les patients plus jeunes en raison d'une clairance métabolique réduite.

Insuffisance hépatique et rénale

Les effets de l'insuffisance hépatique et rénale sur la pharmacocinétique de l'anafranil SR n'ont pas été déterminés.