Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Alogliptine Et Pioglitazone
Alogliptine, Chlorhydrate De Pioglitazone
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Monothérapie et thérapie combinée
L'alogliptine et la pioglitazone sont indiquées en complément de L'alimentation et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par l'alogliptine et la pioglitazone est approprié.
Restrictions D'Utilisation Importantes
L'alogliptine et la pioglitazone ne sont pas indiquées pour le traitement du diabète sucré de type 1 ou de l'acidocétose diabétique, car cela ne serait pas efficace dans ces paramètres.
Recommandations Pour Tous Les Patients
L'alogliptine et la pioglitazone doivent être prises une fois par jour et peuvent être prises avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être divisés avant d'avaler.
max.
La dose D'alogliptine et de pioglitazone peut être titrée jusqu'à un maximum de 25 mg/45 mg une fois par jour en fonction de la réponse glycémique déterminée par L'hémoglobine A1c (A1C).
Après L'initiation de L'alogliptine et de la pioglitazone ou avec une augmentation de la dose, surveillez attentivement les patients pour détecter les effets indésirables liés à la rétention hydrique, comme la pioglitazone (prise de poids, œdème, signes et symptômes D'insuffisance cardiaque).
Patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucun ajustement posologique de L'alogliptine et de la pioglitazone n'est nécessaire (clairance de la créatinine [CrCl] ≥60 mL/min).
La dose D'alogliptine et de pioglitazone est de 12,5 mg/15 mg, 12,5 mg/30 mg ou 12,5 mg/45 mg une fois par jour pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl ≥30 à <60 mL/min).
L'alogliptine et la pioglitazone ne sont pas recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique. L'administration simultanée de pioglitazone et d'alogliptine 6,25 mg une fois par jour, en fonction des besoins individuels, peut être envisagée chez ces patients.
Comme un ajustement posologique basé sur la fonction rénale est nécessaire, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant le début du traitement par L'alogliptine et la pioglitazone et périodiquement par la suite.
Coadministration avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8
L'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'Exposition à la pioglitazone de trois fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'alogliptine et de pioglitazone est de 25 mg/15 mg par jour en association avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8.
Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'alogliptine ou à la pioglitazone, composants de L'alogliptine et de la pioglitazone, tels que Anaphylaxie, angio-œdème ou effets secondaires cutanés sévères.
ne pas initier chez les patients atteints D'insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre de Precautions Section.
Précautions
Insuffisance Cardiaque Congestive
Prendre en compte les risques et les avantages de L'alogliptine et de la pioglitazone avant de commencer le traitement chez les patients à risque D'insuffisance cardiaque, par exemple. B. Les patients ayant des antécédents D'insuffisance cardiaque et des antécédents de dysfonctionnement rénal, et surveiller ces patients pour les signes et les symptômes de L'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de L'insuffisance cardiaque et être invités à les signaler immédiatement. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, celle-ci doit être traitée conformément aux normes de soins actuelles et l'arrêt de L'alogliptine et de la pioglitazone doit être envisagé
Alogliptine
Dans l'étude portant sur des patients atteints de diabète de type 2 et récemment de syndrome coronarien aigu, 106 (3, 9%) des patients traités par alogliptine et 89 (3, 3%) des patients traités par placebo ont été hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive.
La pioglitazone
Comme les autres thiazolidinediones, la pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres antidiabétiques, et est plus fréquente lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline. La rétention hydrique peut entraîner ou aggraver une insuffisance cardiaque congestive.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë a été rapportée dans l'environnement post-marketing et dans les essais cliniques randomisés. Dans les études de contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2, une pancréatite aiguë a été rapportée chez six (0, 2%) patients traités par alogliptine 25 mg et deux (<0,1%) patients traités par des comparateurs actifs ou un placebo. Une pancréatite aiguë a été rapportée chez 10 (0, 4%) patients traités par alogliptine et chez 7 (0, 3%) patients traités par placebo dans l'étude D'examen (une étude sur les résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire (CV))
On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de pancréatite lorsqu'ils prennent de l'alogliptine et de la pioglitazone.
Après le début de L'alogliptine et de la pioglitazone, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, l'alogliptine et la pioglitazone doivent être immédiatement interrompues et une prise en charge adéquate doit être mise en place.
réactions d'hypersensibilité
Il y a eu des rapports post-marketing de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par l'alogliptine. Ces réactions comprennent L'Anaphylaxie, L'angioedème et les effets secondaires cutanés graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. En cas de suspicion d'hypersensibilité grave, arrêter l'alogliptine et la pioglitazone, rechercher d'autres causes possibles de l'événement et initier un traitement alternatif pour le diabète. Prudence chez les patients ayant des antécédents D'angioedème avec un autre inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), car on ne sait pas si ces patients sont prédisposés à l'angioedème avec L'alogliptine et la pioglitazone
Hépatique Effets
Il y a eu des rapports post-marketing d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant de la pioglitazone ou de l'alogliptine, bien que certains des rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour déterminer la cause probable.
Dans les essais de contrôle glycémique de l'alogliptine chez des patients diabétiques de type 2, des augmentations de l'alanine aminotransférase sérique (alat) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées chez 1,3% des patients traités par alogliptine 25 mg et 1,7% des patients traités par des comparateurs actifs ou un placebo. Dans l'essai clinique (une étude sur les résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire (CV)), 2,4% des patients traités par alogliptine et 1,8% des patients traités par placebo ont présenté une augmentation trois fois plus importante de l'alanine aminotransférase sérique.
Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une stéatose hépatique ou une maladie cardiaque avec insuffisance cardiaque épisodique, qui peuvent tous deux causer un dysfonctionnement hépatique, et ils peuvent également avoir d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traitées ou administrées. Par conséquent, il est recommandé d'obtenir un panel de tests hépatiques (alat, aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) avant le début du traitement par L'alogliptine et la pioglitazone et d'évaluer le patient. Chez les patients présentant des anomalies hépatiques, L'alogliptine et la pioglitazone doivent être prises avec prudence.
Mesurez immédiatement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment fatigue, Anorexie, inconfort dans L'abdomen supérieur droit, urine foncée ou jaunisse. Dans ce contexte clinique, le traitement par L'alogliptine et la pioglitazone doit être interrompu et un examen doit être effectué pour déterminer la cause probable si des tests hépatiques anormaux sont détectés chez le patient (alat supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence). L'alogliptine et la pioglitazone ne doivent pas être redémarrées chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique
Œdème
La pioglitazone
Dans les essais cliniques contrôlés, des œdèmes ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients traités par placebo et sont dose-dépendants. Dans l'expérience post-marketing, des rapports ont été obtenus sur un nouveau début ou une aggravation de l'œdème.
L'alogliptine et la pioglitazone doivent être utilisées avec prudence chez les patients présentant un œdème. Comme les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique pouvant entraîner ou aggraver une insuffisance cardiaque congestive, L'alogliptine et la pioglitazone doivent être utilisées avec prudence chez les patients à risque D'insuffisance cardiaque. Les patients traités par alogliptine et pioglitazone doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes D'insuffisance cardiaque.
Fractures
La pioglitazone
Dans l'étude clinique proactive (étude clinique prospective sur la pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladies macrovasculaires ont été randomisés en pioglitazone (N=2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou en placebo (N=2633) en plus de la norme de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34.5 Mois, l'Incidence des Fractures osseuses chez les Femmes était de 5.1% (44/870) pour la Pioglitazone versus 2.5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été constatée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, y compris le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1.7%) versus placebo (2.1%). Le risque de fracture doit être pris en compte lors de la prise en charge des patients, en particulier des femmes traitées par la pioglitazone, et des précautions doivent être prises pour évaluer et maintenir la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles
Tumeurs de la vessie
La pioglitazone
Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans, des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles. En outre, au cours de l'essai clinique proactive de trois ans, les 14 patients de la 2605 (0.54%) randomisés à pioglitazone et 5 de 2633 (0.19%) randomisés au placebo ont été diagnostiqués cancer de la vessie. Après L'exclusion des patients dont l'Exposition au médicament était inférieure à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, il y avait 6 (0.23%) cas de pioglitazone et deux (0.08%) cas sous placebo. À la fin de l'étude, un grand sous-groupe de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu D'Exposition supplémentaire à la pioglitazone. Au cours des 13 années de suivi proactif et observé, l'incidence du cancer de la vessie N'a pas été différente entre les patients randomisés à la pioglitazone ou au placebo (HR = 1.00, [95%]: 0.59– 1.72])
Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles, certains n'ayant pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres L'ont fait.
Une vaste étude de cohorte observationnelle prospective10 ans menée aux États–Unis n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les diabétiques ayant déjà été exposés à la pioglitazone par rapport à ceux qui n'ont jamais été exposés à la pioglitazone (HR =1.06 [IC 95% 0.89-1.26]).
Une étude de cohorte rétrospective réalisée avec des données du Royaume-Uni a révélé une relation statistiquement significative entre L'Exposition à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1, 63, [IC à 95%: 1, 22-2.19]).
Les associations entre la dose cumulée ou la durée cumulée de L'Exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'ont pas été observées dans certaines études, y compris L'étude D'observation de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats incohérents et les limitations inhérentes à ces études et à d'autres excluent une interprétation concluante des données observationnelles.
La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Il n'existe pas suffisamment de données pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral des tumeurs de la vessie.
Par conséquent, L'alogliptine et la pioglitazone ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints d'un cancer actif de la vessie et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récurrence du cancer avec L'alogliptine et la pioglitazone doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.
Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
On sait que les sécrétagènes de l'insuline et de l'insuline, tels que les sulfonylurées, provoquent une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec L'alogliptine et la pioglitazone.
L'œdème maculaire
La pioglitazone
Un œdème maculaire a été rapporté dans des expériences post-marketing chez des diabétiques prenant de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients présentaient une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.
La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients présentaient une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de leur thiazolidinedione.
Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins en vigueur. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être immédiatement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents ou les autres résultats physiques du patient.
Arthralgie grave et invalidante
Il y a eu des rapports post-marketing d'Arthralgie sévère et invalidante chez des patients prenant des inhibiteurs de DPP-4. Le temps nécessaire à l'apparition des symptômes après le début du traitement médicamenteux variait d'un jour à L'autre. Les patients ont ressenti un soulagement des symptômes après l'arrêt du médicament. Chez un sous-ensemble de patients, des symptômes sont réapparus lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. Considérez les inhibiteurs de la DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez le médicament si nécessaire.
Pemphigoïde Bulleux
Des cas de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'inhibiteur de la DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Demandez aux patients de signaler le développement de cloques ou D'érosions pendant qu'ils reçoivent de l'alogliptine et de la pioglitazone. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleux, L'alogliptine et la pioglitazone doivent être arrêtées et adressées à un dermatologue pour le diagnostic et le traitement approprié.
Résultats Macrovasculaires
Il n'y a pas eu d'études cliniques démontrant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec L'alogliptine et la pioglitazone.
Orientation Des Informations
Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide des médicaments ).
Informez les patients des risques et avantages potentiels de L'alogliptine et de la pioglitazone.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de L'insuffisance cardiaque. Les patients qui présentent une prise de poids anormalement rapide ou un œdème pendant la prise d'alogliptine et de pioglitazone, ou qui présentent un essoufflement ou d'autres symptômes D'insuffisance cardiaque doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin. Avant d'initier L'alogliptine et la pioglitazone, les patients doivent être interrogés sur les antécédents D'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque D'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère.
Les patients doivent être informés que des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés lors de l'administration d'alogliptine. Les patients doivent être informés que les douleurs abdominales persistantes et sévères, parfois irradiées dans le dos et pouvant ou non être accompagnées de vomissements, sont le symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés d'arrêter immédiatement L'alogliptine et la pioglitazone et de contacter leur médecin si des douleurs abdominales sévères persistent.
Les patients doivent être informés que des réactions allergiques ont été rapportées lors de L'administration d'alogliptine et de pioglitazone. En cas de symptômes de réactions allergiques (y compris éruption cutanée, urticaire et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant causer des difficultés à respirer ou à avaler), les patients doivent être informés d'arrêter L'alogliptine et la pioglitazone et de consulter immédiatement un médecin.
Les patients doivent être informés que des rapports post-marketing de lésions hépatiques, parfois fatales, ont été rapportés lors de L'utilisation d'alogliptine et de pioglitazone. En cas de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, Anorexie ou urines foncées), les patients doivent être informés d'arrêter L'alogliptine et la pioglitazone et consulter immédiatement un médecin.
Demandez aux patients de signaler immédiatement les signes d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que Dysurie ou envie D'uriner qui se développent ou s'intensifient pendant le traitement, car ils peuvent être dus à un cancer de la vessie.
Informez les patients qu'une hypoglycémie peut survenir, en particulier si une sécrétion d'insuline ou de l'insuline est utilisée en association avec L'alogliptine et la pioglitazone. Expliquez les risques, les symptômes et la gestion appropriée de l'hypoglycémie.
Informez les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non intentionnelle chez certaines femmes anovulatrices préménopausées en raison de leur effet sur l'ovulation.
Informez les patients que cette classe de médicaments peut présenter des douleurs articulaires sévères et invalidantes. Le temps nécessaire à l'apparition des symptômes peut aller d'un jour à des années. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleurs articulaires sévères.
Informez les patients que cette classe de médicaments peut présenter un pemphigoïde bulleux. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de cloques ou D'érosions.
Demandez aux patients de prendre L'alogliptine et la pioglitazone uniquement comme prescrit quotidiennement. L'alogliptine et la pioglitazone peuvent être prises avec ou sans repas. Si une dose est manquée, conseillez aux patients de ne pas doubler leur dose suivante. Les patients doivent être informés que les comprimés ne doivent jamais être fractionnés.
Demandez aux patients de lire le guide du médicament avant de commencer le traitement par l'alogliptine et la pioglitazone et de le relire chaque fois que la prescription est réapprovisionnée. Demandez aux patients d'informer leur médecin si un symptôme inhabituel se développe ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Toxicologie Cliniques
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la Fertilité
Alogliptine Et Pioglitazone
Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité ou de fertilité n'a été réalisée avec L'alogliptine et la pioglitazone. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées individuellement avec l'alogliptine ou la pioglitazone.
Alogliptine
Les rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant deux ans. Aucune tumeur médicamenteuse n'a été observée jusqu'à 75 mg/kg, soit environ 32 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, Sur la base de L'aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC). À des doses plus élevées (environ 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg), une combinaison d'adénomes à cellules c thyroïdiennes et de carcinomes a augmenté chez les rats mâles mais non femelles. Chez la souris, aucune tumeur liée au médicament n'a été observée après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine sur une période de deux ans OU jusqu'à environ 51 fois la dose maximale clinique recommandée de 25 mg en fonction de l'Exposition à l'ASC
L'alogliptine n'a pas été mutagène ou clastogène dans le test D'Ames avec S. typhimurium et E. coli ou dans le test cytogénétique dans les cellules de lymphome de souris, avec ou sans activation métabolique. L'alogliptine était négative dans l'étude du micronucleus de souris in vivo.
Dans une étude de fertilité chez le rat, l'alogliptine n'a eu aucun effet néfaste sur le développement embryonnaire précoce, L'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg, soit environ 172 fois la dose clinique basée sur l'exposition aux médicaments plasmatiques (ASC).
La pioglitazone
Une étude de carcinogénicité de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg/kg (environ 14 fois la MRHD de 45 mg basée sur mg/m2). Des tumeurs induites par la drogue n'ont été observées dans aucun organe autre que la vessie. Des néoplasmes bénins et / ou malins à cellules transitoires ont été observés chez des rats mâles à 4 mg/kg et plus (approximativement égal à la MRHD basée sur mg/m2). Une étude de carcinogénicité de deux ans a été réalisée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg (environ 11 fois la MRHD basée sur mg/m2). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe
La pioglitazone n'a pas été mutagène dans un certain nombre d'études toxicologiques génétiques, y compris le test bactérien Ames, le test de mutation génétique des cellules de mammifères (CHO/HPRT et AS52/XPRT), le test cytogénétique in vitro utilisant des cellules CHL, le test de synthèse de L'ADN non programmé et le test de micronucleus in vivo.
Aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg/kg de pioglitazone par jour avant et pendant L'accouplement et la grossesse (environ neuf fois la MRHD basée sur mg/m2).
Utilisation dans Certaines Populations
Grossesse
Aperçu des risques
Des données limitées sur L'alogliptine et la pioglitazone chez les femmes enceintes ne suffisent pas à établir un risque médicamenteux de malformations congénitales graves ou de fausses couches. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés au diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rats et des lapins enceintes pendant L'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 ou 35 fois la dose clinique de 45 mg en fonction de la surface corporelle. Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé lorsque l'alogliptine a été administrée à des rats et des lapins enceintes pendant L'organogenèse à des expositions respectivement 180 et 149 fois la dose clinique de 25 mg Sur la base de l'exposition aux médicaments plasmatiques (ASC).
Le risque estimé de malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète gestationnel avec HbA1c >7 et a été rapporté être aussi élevé que 20 à 25% chez les femmes ayant un HbA1c >10. le risque estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États - Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches pour les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4%, respectivement.
Considérations Cliniques
Risque maternel et / ou embryonnaire / foetal lié à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de prééclampsie, d'avortement spontané, D'accouchement prématuré, d'allaitement maternel et de complications obstétricales. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, d'accouchement par allaitement et de morbidité liée à la macrosomie.
Données
Terminal
Alogliptine Et Pioglitazone
L'administration concomitante de 100 mg / kg d'alogliptine et de 40 mg/kg de pioglitazone (respectivement 39 et 10 fois les doses cliniques de 25 mg et 45 mg par rapport à la surface corporelle) à des rats enceintes au cours de l'organogenèse, N'a pas entraîné de mortalité embryofétale ni de tératogénicité.
Alogliptine
L'alogliptine administrée à des lapins et des rats enceintes pendant L'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg et 500 mg/kg, soit 149 fois et 180 fois la dose clinique de 25 mg, Sur la base de l'exposition aux médicaments plasmatiques (ASC). La transmission placentaire de l'alogliptine chez le fœtus a été observée après administration orale à des rats enceintes.
Aucun effet néfaste sur le développement de la progéniture n'a été observé lorsque l'alogliptine a été administrée à des rats enceintes pendant la grossesse et L'allaitement à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (~95 fois la dose clinique de 25 mg basée sur L'ASC).
La pioglitazone
La pioglitazone, administrée à des rats enceintes pendant L'organogenèse, n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg/kg (~5 fois la dose clinique de 45 mg), mais a retardé la naissance et réduit la viabilité de l'embryon à 40 et 80 mg / kg ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg par surface corporelle. Chez les lapins enceintes recevant de la pioglitazone au cours de L'organogenèse, aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé à 80 mg/kg (~35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a diminué la viabilité de l'embryon à 160 mg / kg ou ~69 fois la dose clinique de 45 mg en fonction de la surface corporelle. Lorsque des rats enceintes ont reçu de la pioglitazone en fin de grossesse et pendant L'allaitement, un retard de développement postnatal dû à une diminution du poids corporel est survenu chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg/kg et plus ou ≥2 fois la dose clinique de 45 mg, selon la surface corporelle
Lactation
Aperçu des risques
Aucune information n'est disponible sur la présence de pioglitazone ou d'alogliptine dans le lait maternel, les effets sur L'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone et l'alogliptine sont présentes dans le lait de rat, mais les données animales ne permettent pas de prédire de manière fiable le taux de médicaments dans le lait maternel en raison des différences de physiologie de l'allaitement. Les avantages pour le développement et la santé de L'allaitement maternel doivent être pris en compte, ainsi que les besoins cliniques de la mère en alogliptine et en pioglitazone et les éventuels effets indésirables sur L'enfant allaité par L'alogliptine et la pioglitazone ou par l'état maternel sous-jacent
Femelles et mâles à potentiel de reproduction
Discutez du potentiel d'une grossesse non intentionnelle avec des femmes préménopausées, car le traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut conduire à L'ovulation chez certaines femmes anovulatrices.
Utilisation Pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de L'alogliptine et de la pioglitazone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
L'alogliptine et la pioglitazone ne sont pas recommandées chez les enfants en raison des effets secondaires observés chez les adultes, notamment la rétention hydrique et L'insuffisance cardiaque, les fractures et les tumeurs de la vessie.
Gériatrique Application
Alogliptine Et Pioglitazone
Sur le nombre total de patients (N=1533) dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité traitées par l'alogliptine et la pioglitazone, 248 (16, 2%) étaient des patients âgés de 65 ans et plus et 15 (1%) étaient des patients âgés de 75 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Bien que cette expérience clinique et d'autres expériences cliniques rapportées n'aient pas révélé de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Alogliptine
Sur le nombre total de patients (N=9052) dans les essais cliniques de sécurité et d'efficacité traités par l'alogliptine, 2257 patients (24,9%) étaient âgés de 65 ans et 386 patients (4,3%) étaient âgés de 75 ans. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et les patients plus jeunes.
La pioglitazone
Total 92 Patients (15.2%) traités par la pioglitazone dans les trois essais groupés de 16 à 26 semaines en double aveugle, contrôlés contre placebo, étaient âgés de 65 ans et deux patients (0.3%) avaient ≥75 ans. Dans les deux 16 à 24 semaines groupées add-on aux études sulfonylurées, 201 patients (18.7%) ont été traités par la pioglitazone ≥65 ans et 19 (1.8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux 16 à 24 semaines groupées add-on aux essais de metformine, 155 patients (15.5%) ont été traités par la pioglitazone ≥65 ans et 19 (1.9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux 16 à 24 semaines groupées add-on aux études d'insuline, 272 patients (25.4%) ont été traités par la pioglitazone ≥65 ans et 22 (2.1%) avaient ≥75 ans
Dans proactive, 1068 patients (41%) traités par la pioglitazone étaient ≥65 ans et 42 (1.6%) étaient ≥75 ans.
Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Ces expériences cliniques n'ont révélé aucune différence d'efficacité et de sécurité entre les personnes âgées (≥65 ans) et les patients plus jeunes, bien que les petites tailles d'échantillon soient âgées de 75 ans ou plus.
Insuffisance rénale
Alogliptine
Total 602 patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR - ≥30 et < 60 mL / min / 1,73 m
Dans l'étude menée chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque, 694 patients présentaient une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et 78 patients présentaient une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. L'incidence globale des effets indésirables, des effets indésirables graves et des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du médicament était généralement similaire entre les groupes de traitement.
Insuffisance hépatique
Alogliptine
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Grade A et B de Child-Pugh), aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison d'une modification insignifiante de l'Exposition systémique (par exemple, ASC) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale dans une étude pharmacocinétique. L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Grade C). Prudence lors de l'administration d'alogliptine aux patients atteints d'une maladie du foie.
La pioglitazone
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Grade B et c de Child-Pugh), aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison d'une modification insignifiante de l'Exposition systémique (par exemple, ASC) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale dans une étude pharmacocinétique. Cependant, utilisez avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Les effets secondaires graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:
- Insuffisance Cardiaque Congestive
- Pancréatite
- Réactions d'hypersensibilité
- Effets hépatiques
- Arthralgie grave et invalidante
- Pemphigoïde Bulleux
dans les essais cliniques se produisent
Étant donné que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très différentes, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Alogliptine Et Pioglitazone
Plus de 1500 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine coadministrée avec la pioglitazone dans quatre grands essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés. L'Exposition moyenne à L'alogliptine et à la pioglitazone était de 29 semaines chez plus de 100 sujets traités pendant plus d'un an. Les études comprenaient deux études contrôlées contre placebo D'une durée de 16 à 26 semaines et deux études contrôlées activement D'une durée de 26 semaines et 52 semaines. Dans le bras alogliptine et pioglitazone, la durée moyenne du diabète était d'environ six ans, l'indice de masse corporelle moyen (IMC) de 31 kg / m
Dans une Analyse groupée de ces quatre essais cliniques contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables était de 65% chez les patients traités par alogliptine et pioglitazone, contre 57% chez les patients traités par placebo. L'arrêt total du traitement en raison d'effets indésirables était de 2,5% avec L'alogliptine et la pioglitazone par rapport à 2,0% avec le placebo, 3,7% avec la pioglitazone ou 1,3% avec l'alogliptine.
Les effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traités par alogliptine et pioglitazone et plus fréquemment que chez les patients traités par alogliptine, pioglitazone ou placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indesirables chez ≥4% des patients traités par alogliptine et pioglitazone et plus fréquemment que chez les patients traités par alogliptine, pioglitazone ou Placebo
Nombre de Patients (%) | ||||
Alogliptine Et Pioglitazone* N=1533 | Alogliptine† N=446 | La pioglitazone‡ N = 949 | Placebo N=153 | |
Rhinopharyngite | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Maux de dos | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infection des voies Respiratoires Supérieures | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* Alogliptine et pioglitazone-contenant des données pour les patients prenant alogliptine 25 mg et 12.5 mg combiné avec pioglitazone 15 mg, 30 mg et 45 mg |
Alogliptin Add-On Thérapie À Un Thiazolidinedione
De plus, dans une étude de 26 semaines en double aveugle contrôlée contre placebo, les patients insuffisamment contrôlés par la thiazolidinedione seule ou en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant ont été traités par un traitement supplémentaire à l'alogliptine ou un placebo, les effets indésirables rapportés chez ≥5% des patients et plus fréquemment que chez les patients sous placebo étaient la grippe (alogliptine, 5,5%, placebo, 4,1%).
L'hypoglycémie
Dans une étude factorielle contrôlée versus placebo de 26 semaines avec l'alogliptine en association avec la pioglitazone en traitement de fond par la metformine, l'incidence des patients ayant signalé une hypoglycémie était de 0,8%, 0% et 3,8% pour l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg, 2,3% pour l'alogliptine 25 mg, 4,7%, 0,8% et 0,8% pour la pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg, et 0,8% pour le placebo.
Dans une étude en double aveugle de 26 semaines, contrôlée activement, avec l'alogliptine seule, la pioglitazone seule ou l'alogliptine en association avec la pioglitazone chez des patients insuffisamment contrôlés par L'alimentation et l'exercice, l'incidence de l'hypoglycémie était de 3% avec l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg, 0, 6% avec l'alogliptine 25 mg et 1, 8% avec la pioglitazone 30 mg.
Dans une étude en double aveugle contrôlée activement de 52 semaines avec l'alogliptine en association avec la pioglitazone 30 mg et la metformine, par rapport au titrage de la pioglitazone 30 mg à 45 mg et de la metformine, l'incidence des personnes signalant une hypoglycémie était de 4, 5% dans l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg et le groupe metformine contre 1, 5% dans la pioglitazone 45 mg et le groupe metformine.
Alogliptine
Au total, 14 778 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à 14 essais cliniques contrôlés randomisés, en double aveugle, dont 9052 sujets traités par alogliptine, 3469 sujets traités par placebo et 2257 sujets traités par un comparateur actif. La durée moyenne du diabète était de sept ans, l'indice de masse corporelle moyen (IMC) était de 31 kg/m2 (49% des patients avaient un IMC ≥30 kg/m2) et L'âge moyen était de 58 ans (26% des patients ≥65 ans).
L'Exposition moyenne à l'alogliptine était de 49 semaines chez 3348 sujets traités pendant plus d'un an.
Dans une Analyse groupée de ces 14 essais cliniques contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables était de 73% chez les patients traités par alogliptine 25 mg, contre 75% avec placebo et 70% avec active comparator. L'arrêt total du traitement en raison d'effets secondaires était de 6,8% avec l'alogliptine 25 mg contre 8,4% avec le placebo ou 6,2% avec active comparator.
Les effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traités par alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients sous placebo sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traités par alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients sous Placebo dans les études groupées
Nombre de Patients (%) | |||
Alogliptine 25 mg N=6447 | Placebo N=3469 | Comparateur Actif N=2257 | |
Rhinopharyngite | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infection des voies Respiratoires Supérieures | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
L'hypoglycémie
Les événements hypoglycémiques ont été documentés en fonction de la glycémie et/ou des signes et symptômes cliniques d'hypoglycémie.
Dans l'étude en monothérapie, l'incidence de l'hypoglycémie chez les patients traités par l'alogliptine était de 1, 5% contre 1, 6% avec le placebo. L'utilisation de l'alogliptine en association avec le glyburide ou l'insuline n'a pas augmenté l'incidence de l'hypoglycémie par rapport au placebo. Dans une étude en monothérapie comparant l'alogliptine à un sulfamide hypoglycémiant chez les patients âgés, l'incidence de l'hypoglycémie était de 5, 4% avec l'alogliptine contre 26% avec le glipizide.
Dans l'étude, l'incidence de l'hypoglycémie était de 6,7% chez les patients sous alogliptine et de 6,5% chez les patients sous placebo. Des effets indésirables graves de l'hypoglycémie ont été rapportés chez 0, 8% des patients traités par alogliptine et chez 0, 6% des patients traités par placebo.
Insuffisance rénale
Dans les études de contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2, 3,4% des patients traités par alogliptine et 1,3% des patients traités par placebo ont eu des effets indésirables sur la fonction rénale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une insuffisance rénale (0,5% pour l'alogliptine et 0,1% pour les comparateurs actifs ou placebo), une diminution de la clairance de la créatinine (1,6% pour l'alogliptine et 0,5% pour les comparateurs actifs ou placebo) et une augmentation de la créatinine sanguine (0,5% pour l'alogliptine et 0,3% pour les comparateurs actifs ou placebo).
Dans l'essai clinique chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque, 23% des patients traités par alogliptine et 21% des patients traités par placebo ont eu des effets secondaires D'insuffisance rénale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une insuffisance rénale (7.7% pour l'alogliptine et 6.7% pour le placebo), diminution du taux de filtration glomérulaire (4.9% pour l'alogliptine et 4.3% pour le placebo) et diminution de la clairance rénale (2.2% pour l'alogliptine et 1.8% pour placebo). Les mesures de laboratoire de la fonction rénale ont également été évaluées. Le taux de filtration glomérulaire estimé a diminué de 25% ou plus en 21.1% des patients traités par alogliptine et 18.7% des patients traités par placebo. Aggravation du stade de la maladie rénale chronique a été observée à 16.8% des patients traités par l'alogliptine et dans 15.5% des patients traités par placebo
La pioglitazone
Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la pioglitazone dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés, dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies macrovasculaires traités par la pioglitazone dans l'essai clinique proactif. Dans ces études,plus de 6000 patients ont été traités par la pioglitazone pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients par la pioglitazone pendant un an ou plus et plus de 3000 patients par la pioglitazone pendant au moins deux ans.
Effets secondaires courants: 16 à 26 semaines d'études en monothérapie
Un résumé de la fréquence et de la nature des effets indésirables fréquents rapportés dans trois études groupées de 16 à 26 semaines contrôlées contre placebo en monothérapie avec la pioglitazone est présenté dans le tableau 3. Les termes rapportés représentent ceux qui sont survenus avec une incidence >5% et sont plus fréquents chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par placebo. Aucun de ces effets indésirables N'était lié à la dose de pioglitazone.
Tableau 3: trois essais cliniques groupés de 16 à 26 semaines de pioglitazone en monothérapie, contrôlés contre placebo: incidence des effets indesirables rapports >5% et plus fréquents chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par Placebo
% du patient | ||
Placebo N=259) | La pioglitazone N=606 | |
Infection des voies Respiratoires Supérieures | 8.5 | 13.2 |
3 | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngite | 0.8 | 5.1 |
Insuffisance cardiaque
Un résumé de la fréquence des effets indésirables associés à l'insuffisance cardiaque congestive pour les études complémentaires de 16 à 24 semaines avec sulfonylurée, pour les études complémentaires de 16 à 24 semaines avec l'insuline et pour les études complémentaires de 16 à 24 semaines avec la metformine (au moins une insuffisance cardiaque congestive, 0, 2% à 1, 7%, hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive, 0, 2% à 0, 9%). Aucune des réactions n'a été fatale.
Les patients atteints de diabète de type 2 et de NYHA de classe II ou D'insuffisance cardiaque congestive de première classe III ont reçu un traitement randomisé de 24 semaines en double aveugle avec soit de la pioglitazone à des doses quotidiennes de 30 mg à 45 mg (N=262), soit du glyburide à des doses quotidiennes de 10 mg à 15 mg (n=256). Un résumé de la fréquence des effets indésirables associés à l'insuffisance cardiaque congestive rapportés dans cette étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4: Traitement-effets indesirables de L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) chez les patients attestés D'insuffisance cardiaque congestive NYHA de classe II ou III traités par la pioglitazone ou le glyburide
Nombre ( % ) de sujets | ||
La pioglitazone N=262 | Glyburide N=256 | |
Décès dû à des causes cardiovasculaires (décidé d') | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalisation du jour au lendemain en raison de la détérioration de CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visitez la salle d'urgence pour CHF (via) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patients avec CHF progression au cours de l'étude | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Insuffisance cardiaque congestive les événements qui ont conduit à une hospitalisation au cours de l'étude proactive sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Traitement-effets secondaires de L'insuffisance cardiaque congestive (CHF) dans une étude proactive
Nombre ( % ) de Patients | ||
Placebo N=2633 | La pioglitazone N=2605 | |
au moins un événement en cas d'insuffisance cardiaque congestive à L'hôpital | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fatal | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hôpital, pas - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Sécurité Cardiovasculaire
Dans L'étude proactive, 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladies macrovasculaires ont été randomisés en pioglitazone (N=2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou en placebo (N=2633) en plus de la norme de soins. Presque tous les patients (95%) ont reçu des médicaments cardiovasculaires (bêta-bloquants, inhibiteurs de L'ECA, antagonistes des récepteurs de L'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines et fibrates). Au début de L'étude, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, une durée moyenne de diabète de 9, 5 ans et un score A1C de 8, 1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois
L'objectif principal de cette étude était d'étudier l'effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant un risque élevé d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité était le moment jusqu'à la première occurrence d'un événement dans un critère composite cardiovasculaire comprenant la mortalité totale, L'infarctus du myocarde non Atal (im), y compris L'im silencieuse, L'accident vasculaire cérébral, le syndrome coronarien aigu, l'intervention cardiaque, y compris le pontage coronarien ou l'intervention percutanée, L'amputation majeure de la jambe au-dessus de la cheville et. Total 514 (19.7%) les patients traités par la pioglitazone et 572 (21.7%) les patients traités par placebo ont connu au moins un événement à partir du critère composite principal (hazard ratio 0.90, 95% Intervalle De Confiance: 0.80, 1.02, p = 0,.10)
Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistiquement significative entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence d'un premier événement sur trois ans dans ce composé, il n'y a pas eu D'augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec la pioglitazone. Le tableau 6 montre le nombre de premières occurrences et le nombre total d'événements individuels contribuant au point final composite principal.
Tableau 6: proactif: nombre d'événements premiers et totaux pour chaque composant dans le critère composite cardiovasculaire
événements cardiovasculaires | Placebo N=2633 | La pioglitazone N=2605 | ||
Premiers Événements n (%) | Événements globaux n | td > | premiers événements N (%) | Total des événements N |
événement | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalité toutes causes | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarctus du myocarde mortel (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
157 | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Syndrome Coronarien Aigu | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervention cardiaque (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
amputation sévère des jambes | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularisation De La Jambe | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG=Pont des artères coronaires, PCI=intervention percutanée |
Gain de poids
La prise de poids liée à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seule ou en association avec d'autres antidiabétiques. Le mécanisme de gain de poids n'est pas clair, mais implique probablement une combinaison de rétention D'eau et D'accumulation de graisse.
Œdème
Les œdèmes provoqués par la prise de pioglitazone sont réversibles lorsque la pioglitazone est arrêtée. L'œdème ne nécessite généralement pas d'hospitalisation, sauf en cas d'insuffisance cardiaque congestive.
Hépatique Effets
Aucune preuve D'hépatotoxicité induite par la pioglitazone n'a été trouvée dans la base de données des essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone. Une étude randomisée, en double aveugle, de trois ans comparant la pioglitazone au Glyburide en complément de la metformine et de l'insulinothérapie a été spécialement conçue pour évaluer l'incidence d'une augmentation des ALAT sériques à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence, mesurée toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'étude, puis toutes les 12 Semaines. Au total, 3/1051 (0.3%) patients traités par pioglitazone et 9/1046 (0).9%) les patients traités par Glyburide ont développé des taux D'ALT supérieurs à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. Aucun des patients traités par la pioglitazone dans la base de données clinique contrôlée par la pioglitazone n'a jusqu'à présent détecté D'ALT sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et de bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de la plage de référence, une combinaison qui prédit le potentiel de lésions hépatiques sévères induites par les médicaments
L'hypoglycémie
Dans les essais cliniques avec la pioglitazone, les effets secondaires de L'hypoglycémie ont été rapportés sur la base des jugements cliniques des chercheurs et n'ont pas été confirmés par des tests de glucose par fingerstock. Dans l'étude complémentaire de 16 semaines sur le sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3.7% avec pioglitazone 30 mg et 0,.5% avec placebo. Dans l'étude sur l'insuline additionnelle de 16 Semaines, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 7.9% avec pioglitazone 15 mg, 15.4% avec pioglitazone 30 mg et 4.8% avec placebo. L'incidence des hypoglycémies rapportées était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg qu'avec la pioglitazone 30 mg à la fois dans l'étude add-on de 24 semaines et dans L'étude sulfonylurée (15.7% contre 13.4%) et dans l'étude complémentaire de 24 semaines sur l'insuline (47.8% contre 43.5%). Trois patients dans ces quatre études ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients ont reçu 30 mg de pioglitazone (0.9%) dans l'étude complémentaire de 24 semaines sur l'insuline. 14 autres patients ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme une perturbation importante des activités habituelles du patient) qui n'a pas nécessité D'hospitalisation. Ces patients ont reçu de la pioglitazone 45 mg En association avec un sulfamide hypoglycémiant (N=2) ou de la pioglitazone 30 mg ou 45 mg En association avec de l'insuline (n = 12)
Tumeurs de la vessie
Dans l'étude de carcinogénicité de deux ans, des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles. Au cours de l'essai clinique proactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0.54%) randomisés à pioglitazone et 5 de 2633 (0.19%) randomisés au placebo ont été diagnostiqués cancer de la vessie. Après L'exclusion des patients dont l'Exposition au médicament était inférieure à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, il y avait 6 (0.23%) cas de pioglitazone et deux (0.08%) cas sous placebo. À la fin de l'étude, un grand sous-groupe de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu D'Exposition supplémentaire à la pioglitazone. Au cours des 13 années de suivi proactif et observé, l'incidence du cancer de la vessie N'a pas été différente entre les patients randomisés à la pioglitazone ou au placebo (HR = 1.00, 95% CI: 0.59-1.72)
Anomalies de laboratoire
La pioglitazone
Effets Hématologiques
La pioglitazone peut entraîner une diminution de l'hémoglobine et de L'hématocrite. Dans les études contrôlées versus placebo en monothérapie, les taux D'hémoglobine moyens ont diminué de 2% à 4% chez les patients traités par la pioglitazone, comparativement à une variation moyenne de L'hémoglobine de -1% à 1% chez les patients traités par placebo. Ces changements sont survenus principalement au cours des quatre à 12 premières semaines de traitement et sont restés relativement constants par la suite. Ces modifications peuvent être liées à une augmentation du volume plasmatique associée au traitement par la pioglitazone et ne sont probablement pas associées à des effets hématologiques cliniquement significatifs
La créatine
Lors de la mesure protocolaire de la créatine phosphokinase sérique (CPK) dans les essais cliniques avec la pioglitazone, une augmentation isolée de la CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été observée dans neuf (0) cas.2%) patients traités par la pioglitazone (valeurs comprises entre 2150 et 11400 UI / L) et patients non traités par des comparateurs. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir de la pioglitazone, il a été constaté que deux patients avaient L'augmentation de la CPK le dernier jour de la dose et qu'un patient avait arrêté la pioglitazone en raison de l'augmentation. Ces enquêtes se sont résolues sans conséquences cliniques évidentes. La relation de ces événements avec le traitement par la pioglitazone est inconnue
Expérience Post-Marketing
Alogliptine
Les effets secondaires suivants ont été observés lors de l'utilisation post-marketing de l'alogliptine. Étant donné que ces réactions sont volontairement signalées à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition aux médicaments.
Pancréatite aiguë, réactions d'hypersensibilité incluant Anaphylaxie, angioedème, éruption cutanée, urticaire et effets secondaires cutanés graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson, augmentation des enzymes hépatiques , insuffisance hépatique fulminante, Arthralgie sévère et invalidante et pemphigoïde bulleuse, diarrhée, constipation, nausée et iléus.
La pioglitazone
Les effets secondaires suivants ont été observés lors de l'utilisation post-marketing de la pioglitazone. Étant donné que ces réactions sont volontairement signalées à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition aux médicaments.
Oedème maculaire diabétique émergent ou s'aggrave avec une acuité visuelle réduite.
Insuffisance hépatique mortelle et non mortelle.
Des rapports post-marketing d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés chez des patients traités par la pioglitazone, avec ou sans maladie cardiaque connue auparavant et avec ou sans administration simultanée d'insuline.
Dans l'expérience de post-marketing, il y avait des rapports d'augmentations de poids anormalement rapides et D'augmentations de poids qui allaient au-delà des augmentations généralement observées dans les essais cliniques. Les patients présentant de telles augmentations doivent être examinés pour détecter l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels qu'un œdème excessif et une insuffisance cardiaque congestive.
Alogliptine
Les doses les plus élevées d'alogliptine administrées dans les essais cliniques étaient des doses uniques de 800 mg pour les volontaires sains et des doses de 400 mg une fois par jour pendant 14 jours pour les patients atteints de diabète de type 2 (soit 32 fois ou aucun effet indésirable grave n'a été observé à ces doses.
En cas de surdosage, il est utile d'initier la surveillance clinique et le traitement de soutien nécessaires en fonction de l'état clinique du patient. Après évaluation clinique, il peut être judicieux d'initier l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal.
L'alogliptine est peu dialysable, environ 7% du médicament a été retiré au cours d'une séance d'hémodialyse de trois heures. Par conséquent, il est peu probable que L'hémodialyse soit bénéfique en cas de surdosage. On ne sait pas si l'alogliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
La pioglitazone
Au cours des essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage avec la pioglitazone a été rapporté. Un patient masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tous les symptômes cliniques pendant cette période.
En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.
Alogliptine Et Pioglitazone
Dans une étude randomisée et activement contrôlée de 26 semaines, les patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine 25 mg avec de la pioglitazone 30 mg, de l'alogliptine 12.5 mg administré avec pioglitazone 30 mg, alogliptine 25 mg seul ou pioglitazone 30 mg seul. Les patients randomisés à alogliptine 25 mg avec pioglitazone 30 mg ont atteint un 26.Diminution des taux de triglycérides de 2% par rapport à une valeur initiale moyenne de 214.2 mg / dL par rapport à un 11.Diminution de 5% pour alogliptin seul et a 21.Baisse de 8% pour la pioglitazone seule. En outre, un 14.Augmentation de 4% du taux de cholestérol HDL par rapport à une base moyenne de 43.2 mg / dL a également été observé pour alogliptine 25 mg avec pioglitazone 30 mg par rapport à a 1.Augmentation de 9% pour l'alogliptine seule et a 13.Augmentation de 2% pour la pioglitazone seule. Les changements dans les mesures du cholestérol LDL et du cholestérol total étaient similaires entre l'alogliptine 25 mg et la pioglitazone 30 mg par rapport à l'alogliptine seule et la pioglitazone seule. Un schéma similaire d'effets lipidiques a été observé dans une étude factorielle de 26 semaines contrôlée versus placebo
Alogliptine
L'administration D'une dose unique d'alogliptine à des volontaires sains a entraîné une inhibition maximale de la DPP-4 dans les deux à trois heures suivant la dose. L'inhibition maximale de DPP-4 a dépassé 93% sur des doses de 12.5 mg à 800 mg. L'inhibition de DPP-4 est restée au-dessus de 80% à 24 heures pour des doses supérieures ou égales à 25 mg. L'exposition maximale et totale sur 24 heures au GLP-1 actif était trois à quatre fois plus élevée avec l'alogliptine (à des doses de 25 à 200 mg) qu'avec le placebo. Dans une étude de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo, l'alogliptine 25 mg a montré une diminution du glucagon postprandial avec une augmentation simultanée du taux de GLP-1 actif postprandial par rapport au placebo sur une période de huit heures après un repas standardisé. On ne sait pas comment ces résultats se rapportent aux modifications du contrôle glycémique général chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans cette étude, l'alogliptine 25 mg a montré une diminution du glucose postprandial de deux heures par rapport au placebo (-30 mg / dL contre 17 mg / dL)
L'administration de doses multiples d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a également entraîné une inhibition maximale de la DPP-4 en une à deux heures, dépassant 93% sur toutes les doses (25 mg, 100 mg et 400 mg) après une dose unique et 14 jours une fois par jour. Avec ces doses d'alogliptine, l'inhibition de la DPP-4 est restée supérieure à 81% après 24 heures après 14 jours.
La pioglitazone
Les études cliniques montrent que la pioglitazone améliore la sensibilité à L'insuline chez les patients insulino-résistants. La pioglitazone améliore la réponse cellulaire à l'insuline, augmente la libération de glucose insulino-dépendante et améliore la sensibilité du foie à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète de type 2, la diminution de la résistance à L'insuline causée par la pioglitazone entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de glucose, une diminution des concentrations plasmatiques d'insuline et une diminution des taux D'A1C. Dans les essais cliniques contrôlés, la pioglitazone a eu un effet additif sur le contrôle glycémique lorsqu'elle a été utilisée en association avec la sulfonylurée, la metformine ou l'insuline. Des patients présentant des anomalies lipidiques ont été inclus dans des essais cliniques avec la pioglitazone. Dans l'ensemble, les patients traités par la pioglitazone présentaient une diminution moyenne des triglycérides sériques, une augmentation moyenne du cholestérol HDL et aucune modification moyenne cohérente du cholestérol LDL et du cholestérol total. Il n'y a aucune preuve concluante d'un bénéfice macrovasculaire avec la pioglitazone
Dans une étude de monothérapie de 26 semaines, contrôlée versus placebo, dose-dépendante, les triglycérides sériques moyens dans les groupes de doses de pioglitazone 15 mg, 30 mg et 45 mg ont diminué par rapport à une augmentation moyenne dans le groupe placebo. Le taux moyen de cholestérol HDL a augmenté plus fortement chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients traités par placebo. Il n'y avait pas de différences constantes entre les LDL et le cholestérol total chez les patients traités par la pioglitazone par rapport au placebo (tableau 7).
Tableau 7: lipides dans une étude dose-riche de 26 semaines en monothérapie contrôlée contre Placebo
Placebo | Pioglitazone 15 mg une fois par jour | Pioglitazone 30 mg une fois par jour | Pioglitazone 45 mg une fois par jour | |
Triglycérides (mg / dL) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Ligne De Base (Moyenne) | 263 | 284 | 261 | 260 |
variation en pourcentage par rapport à la ligne de base (moyenne ajustée*) | 4.8% | -9% | -9.6% | -9.3% |
Cholestérol HDL (mg / dL) | N=79 | N=79 | N=83 | N=77 |
Référence (Moyenne) | 42 | 40 | 41 | 41|
variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée*) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
Cholestérol LDL (mg / dL) | N=65 | N=63 | N=74 | N=62 |
Référence (Moyenne) | 139 | 132 | 136 | 127 |
variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Cholestérol total (mg / dL) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Ligne De Base (Moyenne) | 225 | 220 | 223 | 214 |
variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Correction de la ligne de base, du pooled center et du pooled center par interaction avec le traitement †p < 0.05 par rapport au placebo |
Dans les deux autres études en monothérapie (16 semaines et 24 semaines) et en association avec le sulfamide hypoglycémiant (16 semaines et 24 semaines), la metformine (16 semaines et 24 semaines) ou l'insuline (16 semaines et 24 semaines), les résultats lipidiques étaient généralement conformes aux données ci-dessus.
Absorption Et Biodisponibilité
Alogliptine Et Pioglitazone
Dans les études de bioéquivalence avec L'alogliptine et la pioglitazone, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'alogliptine et du composant pioglitazone après une dose unique du comprimé combiné (12,5 mg/15 mg ou 25 mg/45 mg) étaient bioéquivalentes à l'alogliptine (12,5 mg ou 25 mg), qui était associée à la pioglitazone (15 mg et 25 mg, respectivement).
L'administration D'alogliptine et de pioglitazone 25 mg / 45 mg avec des aliments n'a pas entraîné de modification significative de l'exposition globale à l'alogliptine ou à la pioglitazone. L'alogliptine et la pioglitazone peuvent donc être administrées avec ou sans nourriture.
Alogliptine
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%. L'administration d'alogliptine avec un repas riche en graisses n'entraîne aucune modification significative de l'exposition totale et maximale à l'alogliptine. L'alogliptine peut donc être administrée avec ou sans nourriture.
La pioglitazone
Après administration orale de chlorhydrate de pioglitazone, des concentrations maximales de pioglitazone ont été observées dans les deux heures. Les aliments retardent légèrement le temps Jusqu'au pic de concentration sérique (Tmax) à trois ou quatre heures, mais ne modifient pas le niveau d'absorption (ASC).
Distribution
Alogliptine
Après une perfusion intraveineuse unique de 12,5 mg d'alogliptine chez des volontaires sains, le volume de distribution au cours de la phase finale était de 417 L, ce qui indique que le médicament est bien distribué dans les tissus.
L'alogliptine est liée à 20% aux protéines plasmatiques.
La pioglitazone
La Vd / F apparente moyenne de la pioglitazone après administration unique est de 0,63
Métabolisme
Alogliptine
L'alogliptine n'est pas soumise à un métabolisme étendu et 60 à 71% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose orale de [14C] alogliptine, n-déméthylée, m-I (moins de 1% du composé mère) et n-acétylée alogliptine, M-II (moins de 6% du composé mère), deux métabolites mineurs ont été détectés. M-I est un métabolite actif et un inhibiteur de DPP-4 similaire à la molécule mère, M-II ne montre aucune activité inhibitrice par rapport au DPP-4 ou à d'autres enzymes apparentées au DPP. Les données In vitro montrent que CYP2D6 et CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
L'alogliptine existe principalement sous forme d'énantiomère (R) (plus de 99%) et subit peu ou pas de transformation chirale in vivo en énantiomère (S). L'énantiomère (S) n'est pas détectable à la dose de 25 mg.
La pioglitazone
La pioglitazone est en grande partie métabolisée par hydroxylation et oxydation, les métabolites se convertissent également en glucuronides ou sulfates conjugués. Les métabolites M-III et M-IV sont les métabolites actifs circulants les plus importants chez l'homme. Après une administration quotidienne unique de pioglitazone, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs, M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone), sont atteintes en sept jours. À l'état d'équilibre, les concentrations sériques de M-III et M-IV sont égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre, la pioglitazone contient environ 30 à 50% des concentrations sériques totales de pioglitazone (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20 à 25% de l'ASC totale chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
Concentration sérique maximale (Cmax), ASC et concentrations sériques (Cmin) pour la pioglitazone et M-III et M-IV, augmentée proportionnellement avec des doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.
Les données In vitro montrent que plusieurs isoformes CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone. Les isoformes du cytochrome P450 impliqués sont CYP2C8 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 avec des contributions supplémentaires provenant d'une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1 principalement extrahépatique. Des études In vivo avec la pioglitazone en association avec le gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, ont montré que la pioglitazone est un Substrat du CYP2C8. Urine 6
Excrétion et élimination
Alogliptine
La voie primaire d'élimination de [14C] la radioactivité dérivée de l'alogliptine est excrétée par les reins (76%), 13% étant récupérée dans les fèces, ce qui permet une récupération totale de 89% de la dose radioactive administrée. La clairance rénale de l'alogliptine (9,6 L/h) indique une sécrétion tubulaire rénale active et la clairance systémique était de 14,0 L/H.
La pioglitazone
Après administration orale, environ 15 à 30% de la dose de pioglitazone sont récupérés dans les urines. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est principalement excrété sous forme de métabolites et de leurs conjugués. On pense que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile et excrétée dans les fèces, soit sous forme inchangée, soit sous forme de métabolites.
La demi-vie sérique moyenne de la pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varie de trois à sept heures, respectivement, et la pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée à 5 à 7 L / H.