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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 18.03.2022
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Monothérapie et thérapie combinée
L'incrésync est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par l'alogliptine et la pioglitazone est approprié.
Limitations d'utilisation importantes
L'incrésync n'est pas indiqué pour le traitement du diabète sucré de type 1 ou de l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces contextes.
Recommandations pour tous les patients
L'incrésync doit être pris une fois par jour et peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être fendus avant d'avaler.
La dose initiale recommandée pour Incresync (alogliptine et pioglitazone) :
- pour les patients insuffisamment contrôlés au régime alimentaire et l'exercice est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie à la metformine est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients sous alogliptine qui nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients sous pioglitazone qui nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire est de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg ou 25 mg / 45 mg selon le cas, sur la base du traitement actuel
- pour les patients passant de l'alogliptine co-administrée avec la pioglitazone, Incresync peut être initié à la dose d'alogliptine et de pioglitazone sur la base du traitement actuel
- pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe I ou II) est de 25 mg / 15 mg.
La dose d'Incresync peut être titrée jusqu'à un maximum de 25 mg / 45 mg une fois par jour sur la base de la réponse glycémique déterminée par l'hémoglobine A1c (A1C).
Après l'initiation d'Incresync ou avec une augmentation de la dose, surveiller attentivement les patients pour les effets indésirables liés à la rétention hydrique, comme cela a été observé avec la pioglitazone (par ex., prise de poids, œdème et signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive).
Patients atteints de déficience rénale
Aucun ajustement posologique d'Incresync n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CrCl] ≥60 ml / min).
La dose d'Incresync est de 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg ou 12,5 mg / 45 mg une fois par jour pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl ≥30 à <60 ml / min).
Incresync n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou ESRD. La co-administration de pioglitazone et d'alogliptine 6,25 mg une fois par jour en fonction des besoins individuels peut être envisagée chez ces patients.
Étant donné qu'il est nécessaire d'ajuster la dose en fonction de la fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant le début du traitement par Incresync et périodiquement par la suite.
Co-administration avec des inhibiteurs forts du CYP2C8
L'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone d'environ trois fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'Incresync est de 25 mg / 15 mg par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec du gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8.
Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à l'alogliptine ou à la pioglitazone, composants d'Incresync, tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke ou les effets indésirables cutanés sévères.
Ne pas initier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque congestive
Considérez les risques et les avantages d'Incresync avant de commencer le traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents d'insuffisance rénale, et observez ces patients pour détecter des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque congestive et doivent être informés de signaler immédiatement ces symptômes. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, elle doit être gérée selon les normes de soins actuelles et envisager l'arrêt d'Incresync.
Alogliptine
Dans l'essai EXAMINE qui a recruté des patients atteints de diabète de type 2 et du récent syndrome coronarien aigu, 106 (3,9%) des patients traités par l'alogliptine et 89 (3,3%) des patients traités par placebo ont été hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive.
Pioglitazone
La pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques et est plus fréquente lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec de l'insuline. La rétention hydrique peut entraîner ou exacerber une insuffisance cardiaque congestive.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë a été rapportée dans le contexte post-commercialisation et dans des essais cliniques randomisés. Dans les essais de contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2, une pancréatite aiguë a été rapportée chez six patients (0,2%) traités par 25 mg d'alogliptine et deux (<0,1%) patients traités par des comparateurs actifs ou un placebo. Dans l'essai EXAMINE (essai de résultats cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé (CV)), une pancréatite aiguë a été rapportée chez dix (0,4%) patients traités par l'alogliptine et chez sept (0,3%) patients traités par placebo.
On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de pancréatite lors de l'utilisation d'Incresync.
Après l'initiation d'Incresync, les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, Incresync doit être rapidement arrêté et une gestion appropriée doit être engagée.
Réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par l'alogliptine. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée, arrêtez Incresync, évaluez d'autres causes potentielles de l'événement et installez un traitement alternatif pour le diabète. Soyez prudent chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke avec un autre inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème de Quincke avec Incresync.
Effets hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique mortelle et non fatale ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant de la pioglitazone ou de l'alogliptine, bien que certains des rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable.
Dans les essais de contrôle glycémique de l'alogliptine chez des patients atteints de diabète de type 2, des élévations sériques de l'alanine aminotransférase (ALT) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées chez 1,3% des patients traités par l'alogliptine 25 mg et 1,7% des patients traités avec des comparateurs actifs ou un placebo. Dans l'essai EXAMINE (un essai des résultats cardiovasculaires des patients atteints de diabète de type 2 et cardiovasculaire élevé (CV) risque) une augmentation de l'alanine aminotransférase sérique trois fois la limite supérieure de la plage de référence est survenue chez 2,4% des patients traités par l'alogliptine et chez 1,8% des patients traités par placebo.
Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une maladie hépatique ou une maladie cardiaque avec une insuffisance cardiaque congestive épisodique, qui peuvent tous deux provoquer des anomalies du test hépatique, et ils peuvent également présenter d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Par conséquent, l'obtention d'un panneau d'essai hépatique (ALT, aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) et l'évaluation du patient sont recommandées avant de commencer le traitement par Incresync. Chez les patients présentant des tests hépatiques anormaux, Incresync doit être initié avec prudence.
Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment de la fatigue, de l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou une jaunisse. Dans ce contexte clinique, s'il s'avère que le patient a des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement par Incresync doit être interrompu et une enquête doit être effectuée pour établir la cause probable. Incresync ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.
Œdème
Pioglitazone
Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients sous placebo et est lié à la dose. Dans l'expérience post-commercialisation, des rapports d'apparition ou d'aggravation d'un œdème ont été reçus.
Incresync doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique, qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque congestive, Incresync doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients traités par Incresync doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque congestive.
Fractures
Pioglitazone
Dans PROactive (l'essai clinique prospectif de pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus du standard de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femelles était de 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, y compris le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au placebo (2,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier des patientes, traités par la pioglitazone et une attention particulière doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles.
Tumeurs de vessie urinaire
Pioglitazone
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. De plus, au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés pour un placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi PROactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; [IC à 95%: 0,59– 1,72]).
Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres l'ont fait.
Une importante étude prospective de cohorte d'observation de 10 ans menée aux États-Unis n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone, par rapport à ceux jamais exposés à la pioglitazone (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26 ]).
Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a révélé une association statistiquement significative entre l'exposition jamais enregistrée à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1,63; [IC à 95%: 1,22-2,19]).
Des associations entre la dose cumulée ou la durée cumulée d'exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude d'observation de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent des interprétations concluantes des données d'observation.
La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.
Par conséquent, Incresync ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récidive du cancer avec Incresync doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline, tels que les sulfonylurées, sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec Incresync.
Oedème maculaire
Pioglitazone
Un œdème maculaire a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation chez des patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.
La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de leur thiazolidinedione.
Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins actuelles. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai d'apparition des symptômes après le début de la thérapie médicamenteuse variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. Considérez les inhibiteurs de la DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez le médicament le cas échéant.
Pemphigoïde bulleux
Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions lors de la réception d'Incresync. Si un pemphigoïde bulleux est suspecté, Incresync doit être arrêté et la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Incresync.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Informer les patients des risques et avantages potentiels d'Incresync.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Les patients qui présentent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant l'incrésynchronisation doivent immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin. Avant de commencer Incresync, les patients doivent être interrogés sur les antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère.
Les patients doivent être informés qu'une pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de l'alogliptine. Les patients doivent être informés que des douleurs abdominales sévères et persistantes, rayonnant parfois vers le dos, qui peuvent ou non être accompagnées de vomissements, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés d'arrêter rapidement Incesync et de contacter leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Les patients doivent être informés que des réactions allergiques ont été rapportées lors de l'utilisation de l'alogliptine et de la pioglitazone. Si des symptômes de réactions allergiques (y compris une éruption cutanée, de l'urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, les patients doivent être invités à arrêter Incesync et à consulter rapidement un médecin.
Les patients doivent être informés que des rapports post-commercialisation de lésions hépatiques, parfois mortelles, ont été rapportés lors de l'utilisation de l'alogliptine et de la pioglitazone. Si des signes ou des symptômes de lésion hépatique surviennent (par ex., nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou urine foncée), les patients doivent être invités à arrêter Incresync et à consulter rapidement un médecin.
Dites aux patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire qui se développent ou augmentent pendant le traitement, car ceux-ci peuvent être dus au cancer de la vessie.
Informez les patients qu'une hypoglycémie peut survenir, en particulier lorsqu'un sécrétagogue à insuline ou une insuline est utilisé en association avec Incresync. Expliquez les risques, les symptômes et la gestion appropriée de l'hypoglycémie.
Informer les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausiques en raison de son effet sur l'ovulation.
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.
Informez les patients que des pemphigoïdes bulleux peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de cloques ou d'érosions.
Demandez aux patients de ne prendre Incresync que comme prescrit quotidiennement. L'incrésync peut être pris avec ou sans repas. Si une dose est oubliée, conseillez aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose. Les patients doivent être informés que les comprimés ne doivent jamais être cassés.
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par Incresync et de relire chaque fois que la prescription est rechargée. Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé si un symptôme inhabituel se développe ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Alogliptine et Pioglitazone
Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou d'altération de la fertilité n'a été menée avec Incresync. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées individuellement avec de l'alogliptine ou de la pioglitazone.
Alogliptine
Des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans. Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée jusqu'à 75 mg / kg ou environ 32 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, sur la base de la zone sous l'exposition à la courbe de concentration plasmatique (ASC). À des doses plus élevées (environ 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg), une combinaison d'adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde a augmenté chez les rats mâles mais pas femelles. Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée chez la souris après l'administration de 50, 150 ou 300 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans, ou jusqu'à environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, sur la base de l'exposition à l'ASC.
L'alogliptine n'était ni mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, dans le test d'Ames avec S. typhimurium et E. coli ou le test cytogénétique dans les cellules de lymphome de souris. L'alogliptine était négative dans l'étude in vivo du micronoyau chez la souris.
Dans une étude de fertilité chez le rat, l'alogliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg, soit environ 172 fois la dose clinique basée sur l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Pioglitazone
Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois le MRHD de 45 mg à base de mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe, à l'exception de la vessie. Des néoplasmes bénins et / ou malins à cellules transitoires ont été observés chez des rats mâles à 4 mg / kg et plus (environ égal au MRHD basé sur mg / m²). Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg (environ 11 fois le MRHD basé sur mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe.
La pioglitazone n'a pas été mutagène dans une batterie d'études toxicologiques génétiques, y compris le test bactérien d'Ames, un test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères (CHO / HPRT et AS52 / XPRT), un test cytogénétique in vitro utilisant des cellules CHL, un test de synthèse d'ADN imprévu et un test de micronoyau in vivo.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg de pioglitazone par jour avant et tout l'accouplement et la gestation (environ neuf fois le MRHD basé sur mg / m²).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données limitées sur l'incrésync chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour éclairer un risque associé à un médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'alogliptine a été administrée à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse à des expositions de 180 et 149 fois la dose clinique de 25 mg, respectivement, sur la base de l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de prééclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de complications d'accouchement et d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, d'accouchement et de morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données animales
Alogliptine et Pioglitazone
Co-administration de 100 mg / kg d'alogliptine et 40 mg / kg de pioglitazone (39 et 10 fois les doses cliniques de 25 mg et 45 mg, respectivement, basé sur la surface corporelle) aux rates gravides pendant l'organogenèse, les effets fœtaux liés à la pioglitazone légèrement augmentés du développement retardé et de la réduction du poids fœtal n'ont pas entraîné de mortalité embryofœtale ou de tératogénicité.
Alogliptine
L'alogliptine administrée aux lapines et aux rats gravides pendant la période d'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg et 500 mg / kg, ou 149 fois et 180 fois, la dose clinique de 25 mg, respectivement, sur la base de exposition plasmatique au médicament (ASC). Un transfert placentaire d'alogliptine dans le fœtus a été observé après administration orale à des rates gravides.
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé chez la progéniture lorsque l'alogliptine a été administrée à des rates gravides pendant la gestation et la lactation à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg (~ 95 fois la dose clinique de 25 mg, basée sur l'ASC).
Pioglitazone
La pioglitazone administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg), mais une mise bas retardée et une viabilité embryofœtale réduite à 40 et 80 mg / kg, ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Chez les lapines gravides ayant reçu de la pioglitazone pendant l'organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a réduit la viabilité embryofœtale à 160 mg / kg, ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Lorsque des rates gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation, un retard du développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, s'est produit chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥2 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de pioglitazone ou d'alogliptine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone et l'alogliptine sont présentes dans le lait de rat; cependant, en raison des différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, les données animales peuvent ne pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Incresync et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité d'Incresync ou de l'état maternel sous-jacent.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non désirée chez les femmes préménopausées car un traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité d'Incresync chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Incresync n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en fonction des effets indésirables observés chez les adultes, y compris la rétention hydrique et l'insuffisance cardiaque congestive, les fractures et les tumeurs de la vessie.
Utilisation gériatrique
Alogliptine et Pioglitazone
Sur le nombre total de patients (N = 1533) dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité traitées avec l'alogliptine et la pioglitazone, 248 patients (16,2%) avaient 65 ans et plus et 15 (1%) étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Bien que cette expérience clinique et d'autres aient signalé des différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Alogliptine
Sur le nombre total de patients (N = 9052) dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité traitées par l'alogliptine, 2257 (24,9%) patients avaient ≥65 ans et 386 (4,3%) patients avaient ≥75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.
Pioglitazone
Au total, 92 patients (15,2%) traités par pioglitazone dans les trois essais en monothérapie groupés de 16 à 26 semaines étaient âgés de ≥65 ans et deux patients (0,3%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur la sulfonylurée, 201 patients (18,7%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines de metformine, 155 patients (15,5%) traités par pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur l'insuline, 272 patients (25,4%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 22 (2,1%) avaient ≥75 ans.
Dans PROactive, 1068 patients (41%) traités par pioglitazone avaient ≥65 ans et 42 (1,6%) avaient ≥75 ans.
Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Ces expériences cliniques n'ont pas identifié de différences d'efficacité et de sécurité entre les personnes âgées (≥65 ans) et les patients plus jeunes, bien que de petites tailles d'échantillon pour les patients ≥75 ans limitent les conclusions.
Insuffisance rénale
Alogliptine
Au total, 602 patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR ≥30 et <60 mL / min / 1,73 m²) et quatre patients atteints d'insuffisance rénale sévère / maladie rénale terminale (eGFR <30 mL / min / 1,73 m² ou <15 mL / min 1,73 m², respectivement) au départ ont été traités par des patients atteints de diabète clinique. Les réductions de l'HbA1c étaient généralement similaires dans ce sous-groupe de patients. L'incidence globale des effets indésirables était généralement équilibrée entre l'alogliptine et les traitements placebo dans ce sous-groupe de patients.
Dans l'essai EXAMINE de patients atteints de diabète à risque CV élevé de type 2, 694 patients avaient une insuffisance rénale modérée et 78 patients avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale au départ. L'incidence globale des effets indésirables, des effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament à l'étude était généralement similaire entre les groupes de traitement.
Insuffisance hépatique
Alogliptine
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh grade A et B) sur la base d'un changement insignifiant des expositions systémiques (par ex., ASC) par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale dans une étude pharmacocinétique. L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). Soyez prudent lors de l'administration d'alogliptine à des patients atteints d'une maladie du foie.
Pioglitazone
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (Child-Pugh grade B et C) en fonction d'un changement insignifiant des expositions systémiques (par ex., ASC) par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale dans une étude pharmacocinétique. Cependant, utilisez avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:
- Insuffisance cardiaque congestive
- Pancréatite
- Réactions d'hypersensibilité
- Effets hépatiques
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Alogliptine et Pioglitazone
Plus de 1500 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine co-administrée avec de la pioglitazone dans quatre grands essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés. L'exposition moyenne à Incresync était de 29 semaines avec plus de 100 sujets traités pendant plus d'un an. Les études ont consisté en deux études contrôlées contre placebo d'une durée de 16 à 26 semaines et deux études contrôlées activement d'une durée de 26 semaines et 52 semaines. Dans le bras Incresync, la durée moyenne du diabète était d'environ six ans, l'indice de masse corporelle moyenne (IMC) était de 31 kg / m² (54% des patients avaient un IMC ≥30 kg / m²) et l'âge moyen était de 54 ans ( 16% des patients ≥ 65 ans).
Dans une analyse groupée de ces quatre études cliniques contrôlées, l'incidence globale des effets indésirables était de 65% chez les patients traités par Incresync contre 57% traités par placebo. L'arrêt global du traitement en raison d'effets indésirables était de 2,5% avec Incresync contre 2,0% avec le placebo, 3,7% avec la pioglitazone ou 1,3% avec l'alogliptine.
Les effets indésirables rapportés chez ≥ 4% des patients traités par Incresync et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu de l'alogliptine, de la pioglitazone ou un placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 4% des patients traités par Incresync et plus fréquemment que chez les patients recevant soit de l'alogliptine, de la pioglitazone ou du placebo
Nombre de patients (%) | ||||
Incresync * N = 1533 | Alogliptine † N = 446 | Pioglitazone ‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasopharyngite | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Douleur au dos | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 63 (4.1) | 19 (4,3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* Incresync - comprend des données regroupées pour les patients recevant 25 mg d'alogliptine et 12,5 mg combinés avec 15 mg, 30 mg et 45 mg de pioglitazone † Alogliptine - comprend des données regroupées pour les patients recevant 25 mg d'alogliptine et 12,5 mg ‡ Pioglitazone - comprend des données regroupées pour les patients recevant 15 mg, 30 mg et 45 mg de pioglitazone |
Thérapie complémentaire à l'alogliptine à une thiazolidinedione
En plus, dans une semaine 26, contrôlé par placebo, étude en double aveugle, les patients insuffisamment contrôlés par un thiazolidinedione seul ou en association avec de la metformine ou une sulfonylurée ont été traités par un traitement à l'alogliptine ou un placebo complémentaire; les effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo étaient la grippe (l'alogliptine, 5,5%; placebo, 4,1%).
Hypoglycémie
Dans 26 semaines, étude factorielle contrôlée contre placebo avec l'alogliptine en association avec la pioglitazone en thérapie de fond avec la metformine, l'incidence des sujets faisant état d'hypoglycémie était de 0,8%, 0% et 3,8% pour l'alogliptine 25 mg avec pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivement; 2,3% pour l'alogliptine 25 mg; 4,7%, 0,8% et 0,8% pour la pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivement; et 0,8% pour le placebo.
Dans 26 semaines, contrôlé par les actifs, étude en double aveugle avec l'alogliptine seule, pioglitazone seule ou alogliptine co-administrée avec la pioglitazone chez les patients insuffisamment contrôlés au régime alimentaire et à l'exercice, l'incidence de l'hypoglycémie était de 3% sur l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg, 0,6% sur l'alogliptine 25 mg et 1,8% sur la pioglitazone 30 mg.
Dans 52 semaines, contrôlé par les actifs, étude en double aveugle de l'alogliptine en tant que traitement complémentaire à l'association de pioglitazone 30 mg et de metformine par rapport au titrage de la pioglitazone 30 mg à 45 mg et de la metformine, l'incidence des sujets ayant signalé une hypoglycémie était de 4,5% dans l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg et le groupe metformine contre 1,5% dans le groupe pioglitazone 45 mg et metformine.
Alogliptine
Au total, 14 778 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à 14 essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés, dont 9052 sujets ont été traités avec de l'alogliptine, 3469 sujets ont été traités avec un placebo et 2257 ont été traités avec un comparateur actif. La durée moyenne du diabète était de sept ans, l'indice de masse corporelle moyenne (IMC) était de 31 kg / m² (49% des patients avaient un IMC ≥30 kg / m²) et l'âge moyen était de 58 ans (26% des patients ≥65 ans). âge).
L'exposition moyenne à l'alogliptine était de 49 semaines avec 3348 sujets traités pendant plus d'un an.
Dans une analyse groupée de ces 14 essais cliniques contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables était de 73% chez les patients traités par 25 mg d'alogliptine contre 75% avec le placebo et 70% avec le comparateur actif. L'arrêt global du traitement en raison d'effets indésirables était de 6,8% avec l'alogliptine 25 mg contre 8,4% avec le placebo ou 6,2% avec le comparateur actif.
Les effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traités par l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables signalés chez ≥4% des patients traités par l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo dans des études regroupées
Nombre de patients (%) | |||
Alogliptine 25 mg N = 6447 | Placebo N = 3469 | Comparateur actif N = 2257 | |
Nasopharyngite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Maux de tête | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglycémie
Les événements hypoglycémiques ont été documentés sur la base d'une glycémie et / ou de signes cliniques et de symptômes d'hypoglycémie.
Dans l'étude en monothérapie, l'incidence de l'hypoglycémie était de 1,5% chez les patients traités par l'alogliptine contre 1,6% avec le placebo. L'utilisation de l'alogliptine comme traitement complémentaire au glyburide ou à l'insuline n'a pas augmenté l'incidence de l'hypoglycémie par rapport au placebo. Dans une étude en monothérapie comparant l'alogliptine à une sulfonylurée chez des patients âgés, l'incidence de l'hypoglycémie était de 5,4% avec l'alogliptine contre 26% avec le glipizide.
Dans l'essai EXAMINE, l'incidence de l'investigateur a signalé que l'hypoglycémie était de 6,7% chez les patients recevant de l'alogliptine et de 6,5% chez les patients recevant un placebo. Des effets indésirables graves de l'hypoglycémie ont été rapportés chez 0,8% des patients traités par l'alogliptine et chez 0,6% des patients traités par placebo.
Insuffisance rénale
Dans les essais de contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2, 3,4% des patients traités par l'alogliptine et 1,3% des patients traités par placebo ont eu des effets indésirables de la fonction rénale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une insuffisance rénale (0,5% pour l'alogliptine et 0,1% pour les comparateurs actifs ou le placebo), une diminution de la clairance de la créatinine (1,6% pour l'alogliptine et 0,5% pour les comparateurs actifs ou le placebo) et une augmentation de la créatinine sanguine (0,5% pour l'alogliptine et 0,3% pour les comparateurs actifs ou placebo).
Dans l'essai EXAMINE de patients diabétiques à risque CV élevé de type 2, 23% des patients traités par l'alogliptine et 21% des patients traités par placebo ont présenté un effet indésirable d'insuffisance rénale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une insuffisance rénale (7,7% pour l'alogliptine et 6,7% pour le placebo), une diminution du taux de filtration glomérulaire (4,9% pour l'alogliptine et 4,3% pour le placebo) et une diminution de la clairance rénale (2,2% pour l'alogliptine et 1,8% pour placebo). Des mesures de laboratoire de la fonction rénale ont également été évaluées. Le taux de filtration glomérulaire estimé a diminué de 25% ou plus chez 21,1% des patients traités par l'alogliptine et 18,7% des patients traités par placebo. L'aggravation du stade de la maladie rénale chronique a été observée chez 16,8% des patients traités par l'alogliptine et chez 15,5% des patients traités par placebo.
Pioglitazone
Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par pioglitazone dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés, dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies macrovasculaires traités par la pioglitazone dans l'essai clinique PROactive. Dans ces essais, plus de 6000 patients ont été traités par pioglitazone pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients ont été traités par pioglitazone pendant un an ou plus, et plus de 3000 patients ont été traités par pioglitazone pendant au moins deux ans.
Effets indésirables fréquents: essais de monothérapie de 16 à 26 semaines
Un résumé de l'incidence et du type d'effets indésirables courants signalés dans trois essais groupés de 16 à 26 semaines en monothérapie contrôlés contre placebo de pioglitazone est fourni dans le tableau 3. Les termes rapportés représentent ceux survenus à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo. Aucun de ces effets indésirables n'était lié à la dose de pioglitazone.
Tableau 3: Trois essais cliniques regroupés de 16 à 26 semaines sur placebo de la monothérapie à la pioglitazone: effets indésirables signalés à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients traités par placebo
% de patients | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazone N = 606 | |
Infection par voies respiratoires supérieures | 8.5 | 13.2 |
Maux de tête | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngite | 0,8 | 5.1 |
Insuffisance cardiaque congestive
Un résumé de l'incidence des effets indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive pour les essais complémentaires de 16 à 24 semaines sur les sulfonylurées, pour les 16 à 24 semaines supplémentaires aux essais d'insuline, et pour les 16 à 24 semaines, les essais de metformine ont été effectués (au moins une insuffisance cardiaque congestive, 0,2% à 1,7%; hospitalisé en raison d'une insuffisance cardiaque congestive, 0,2% à 0,9%). Aucune des réactions n'a été fatale.
Les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive de classe II de NYHA ou de classe précoce III ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de traitement en double aveugle avec soit de la pioglitazone à des doses quotidiennes de 30 mg à 45 mg (N = 262) ou glyburide à des doses quotidiennes de 10 mg à 15 mg (N = 256). Un résumé de l'incidence des effets indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive rapportés dans cette étude est fourni dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables liés au traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II ou III traités par pioglitazone ou glyburide
Nombre (%) de sujets | ||
Pioglitazone N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Décès pour cause cardiovasculaire (jugé) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Hospitalisation de nuit pour aggravation de CHF (jugé) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visite des urgences pour CHF (jugé) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Patients connaissant une progression de CHF pendant l'étude | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Les événements d'insuffisance cardiaque congestive conduisant à une hospitalisation survenus lors de l'essai PROactive sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Effets indésirables liés au traitement et émergents de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) dans l'essai PROactive
Nombre (%) de patients | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | |
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive hospitalisé | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Mortel | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalisé, non mortel | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Sécurité cardiovasculaire
Dans l'essai PROactive, 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus de la norme de soins. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines et fibrates). Au départ, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, une durée moyenne de diabète de 9,5 ans et un A1C moyen de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois.
L'objectif principal de cet essai était d'examiner l'effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui présentaient un risque élevé d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité était le moment de la première occurrence de tout événement dans un critère d'évaluation composite cardiovasculaire qui comprenait la mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde non mortel (MI) y compris MI silencieux, AVC, syndrome coronarien aigu, intervention cardiaque, y compris pontage aortocoronarien ou intervention percutanée, amputation majeure de la jambe au-dessus de la cheville et pontage ou revascularisation de la jambe. Au total, 514 (19,7%) patients traités par pioglitazone et 572 (21,7%) patients sous placebo ont connu au moins un événement du critère principal composite (rapport de risque 0,90; intervalle de confiance à 95%: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Bien qu'il n'y ait pas de différence statistiquement significative entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence sur trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec la pioglitazone. Le nombre de premières occurrences et le nombre total d'événements individuels contribuant au critère principal composite est indiqué dans le tableau 6.
Tableau 6: PROactif: Nombre d'événements premiers et totaux pour chaque composant dans le critère d'évaluation composite cardiovasculaire
Événements cardiovasculaires | Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | ||
Premiers événements n (%) | Total des événements n | Premiers événements n (%) | Total des événements n | |
Tout événement | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalité tout-cause | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarctus du myocarde non mortel (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
AVC | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Syndrome coronarien aigu | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Intervention cardiaque (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Amputation de la jambe principale | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Revascularisation des jambes | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = greffage de pontage d'artère coronaire; PCI = intervention percutanée |
Gain de poids
La prise de poids liée à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention hydrique et d'accumulation de graisse.
Œdème
L'œdème induit par la prise de pioglitazone est réversible lorsque la pioglitazone est arrêtée. L'œdème ne nécessite généralement pas d'hospitalisation sauf en cas d'insuffisance cardiaque congestive coexistante.
Effets hépatiques
À ce jour, il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par la pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone. Un randomisé, en double aveugle, un essai de trois ans comparant la pioglitazone au glyburide en tant que complément à la metformine et à l'insuline, a été spécialement conçu pour évaluer l'incidence de l'élévation de l'ALAT sérique à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence, mesuré toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Au total, 3/1051 (0,3%) patients traités par pioglitazone et 9/1046 (0,9%) patients traités par glyburide ont développé des valeurs d'ALAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. À ce jour, aucun des patients traités par pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone n'a eu un ALAT sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et une bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de la plage de référence, une combinaison prédictive du potentiel de lésions hépatiques graves induites par les médicaments.
Hypoglycémie
Dans les essais cliniques sur la pioglitazone, des effets indésirables de l'hypoglycémie ont été rapportés sur la base du jugement clinique des investigateurs et n'ont pas nécessité de confirmation avec des tests de glucose sur les doigts. Dans l'essai complémentaire de 16 semaines sur la sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3,7% avec la pioglitazone 30 mg et de 0,5% avec le placebo. Dans l'essai complémentaire de 16 semaines à l'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 7,9% avec la pioglitazone 15 mg, 15,4% avec la pioglitazone 30 mg et 4,8% avec le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie rapportée était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg par rapport à la pioglitazone 30 mg dans l'essai de 24 semaines sur la sulfonylurée (15,7% contre 13,4%) et dans l'essai de 24 semaines sur l'insuline (47,8% contre 43,5%). Trois patients de ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient 30 mg de pioglitazone (0,9%) au cours de l'essai complémentaire de 24 semaines sur l'insuline. 14 autres patients ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme provoquant des interférences considérables avec les activités habituelles du patient) qui n'a pas nécessité d'hospitalisation. Ces patients recevaient 45 mg de pioglitazone en association avec de la sulfonylurée (N = 2) ou de la pioglitazone 30 mg ou 45 mg en association avec de l'insuline (N = 12).
Tumeurs de vessie urinaire
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. Au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés pour un placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi PROactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; IC à 95%: 0,59-1,72).
Anomalies de laboratoire
Pioglitazone
Effets hématologiques
La pioglitazone peut entraîner une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais de monothérapie contrôlés contre placebo, les valeurs moyennes d'hémoglobine ont diminué de 2% à 4% chez les patients traités par pioglitazone par rapport à une variation moyenne de l'hémoglobine de -1% à +1% chez les patients sous placebo. Ces changements se sont principalement produits au cours des quatre à 12 premières semaines de traitement et sont restés relativement constants par la suite. Ces changements peuvent être liés à une augmentation du volume plasmatique associée au traitement par la pioglitazone et ne sont pas susceptibles d'être associés à des effets hématologiques cliniquement significatifs.
Créatine phosphokinase
Lors de la mesure spécifiée par le protocole de la créatine phosphokinase sérique (CPK) dans les essais cliniques sur la pioglitazone, une élévation isolée de la CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée chez neuf patients (0,2%) traités par pioglitazone (valeurs de 2150 à 11400 UI / L) et chez aucun patient traité par comparateur. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir de la pioglitazone, deux patients ont été notés avoir l'élévation de la CPK le dernier jour de l'administration et un patient a arrêté la pioglitazone en raison de l'élévation. Ces élévations ont disparu sans aucune suite clinique apparente. La relation de ces événements avec la thérapie par la pioglitazone est inconnue.
Expérience post-commercialisation
Alogliptine
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de l'alogliptine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Pancréatite aiguë, réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, éruption cutanée, urticaire et effets indésirables cutanés sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, élévation des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique fulminante, arthralgie sévère et invalidante et pemphigoïde bulleuse, diarrhée, constipation, nausées et iléus.
Pioglitazone
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de la pioglitazone. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Oedème maculaire diabétique nouveau ou aggravant avec une acuité visuelle réduite.
Insuffisance hépatique fatale et non mortelle.
Des rapports post-commercialisation d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés chez des patients traités par pioglitazone, avec et sans maladie cardiaque précédemment connue et avec et sans administration concomitante d'insuline.
Dans l'expérience post-commercialisation, des augmentations de poids inhabituellement rapides ont été signalées et des augmentations supérieures à celles généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être évalués pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.
Alogliptine
Les doses les plus élevées d'alogliptine administrées dans les essais cliniques étaient des doses uniques de 800 mg à des sujets sains et des doses de 400 mg une fois par jour pendant 14 jours à des patients atteints de diabète de type 2 (équivalent à 32 fois et 16 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, respectivement). Aucun effet indésirable grave n'a été observé à ces doses.
En cas de surdosage, il est raisonnable d'instaurer la surveillance clinique et la thérapie de soutien nécessaires telles que dictées par l'état clinique du patient. Par jugement clinique, il peut être raisonnable d'initier l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal.
L'alogliptine est peu dialysable; sur une séance d'hémodialyse de trois heures, environ 7% du médicament a été retiré. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique en cas de surdosage. On ne sait pas si l'alogliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
Pioglitazone
Au cours d'essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage de pioglitazone a été signalé. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique au cours de cette période.
En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.
Alogliptine et Pioglitazone
Dans une étude randomisée et contrôlée par des patients atteints de diabète de type 2 de 26 semaines, des patients atteints d'alogliptine 25 mg co-administrés avec de la pioglitazone 30 mg, de l'alogliptine 12,5 mg co-administrée avec de la pioglitazone 30 mg, de l'alogliptine 25 mg seule ou de la pioglitazone 30 mg seule. Les patients randomisés pour l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg ont atteint une diminution de 26,2% des taux de triglycérides par rapport à une ligne de base moyenne de 214,2 mg / dL par rapport à une diminution de 11,5% pour l'alogliptine seule et de 21,8% pour la pioglitazone seule. De plus, une augmentation de 14,4% des taux de cholestérol HDL par rapport à une ligne de base moyenne de 43,2 mg / dL a également été observée pour l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg par rapport à une augmentation de 1,9% pour l'alogliptine seule et une augmentation de 13,2% pour la pioglitazone seul. Les changements dans les mesures du cholestérol LDL et du cholestérol total étaient similaires entre l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg contre l'alogliptine seule et la pioglitazone seule. Un schéma similaire d'effets lipidiques a été observé dans une étude factorielle contrôlée par placebo de 26 semaines.
Alogliptine
L'administration d'une dose unique d'alogliptine à des sujets sains a entraîné une inhibition maximale du DPP-4 dans les deux à trois heures suivant l'administration. L'inhibition maximale du DPP-4 a dépassé 93% à travers des doses de 12,5 mg à 800 mg. L'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 80% à 24 heures pour des doses supérieures ou égales à 25 mg. L'exposition maximale et totale sur 24 heures au GLP-1 actif était trois à quatre fois supérieure à l'alogliptine (à des doses de 25 à 200 mg) par rapport au placebo. En 16 semaines, une étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 25 mg d'alogliptine a démontré une diminution du glucagon postprandial tout en augmentant les niveaux de GLP-1 actifs postprandiaux par rapport au placebo sur une période de huit heures après un repas standardisé. On ne sait pas comment ces résultats sont liés aux changements du contrôle glycémique global chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans cette étude, l'alogliptine 25 mg a démontré une diminution du glucose postprandial de deux heures par rapport au placebo (-30 mg / dL contre 17 mg / dL respectivement).
L'administration de doses multiples d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a également entraîné une inhibition maximale du DPP-4 en une à deux heures et a dépassé 93% à toutes les doses (25 mg, 100 mg et 400 mg) après une dose unique et après 14 jours de dosage une fois par jour. À ces doses d'alogliptine, l'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 81% 24 heures après 14 jours de dosage.
Pioglitazone
Des études cliniques démontrent que la pioglitazone améliore la sensibilité à l'insuline chez les patients résistants à l'insuline. La pioglitazone améliore la réactivité cellulaire à l'insuline, augmente l'élimination du glucose insulino-dépendant et améliore la sensibilité hépatique à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète de type 2, la diminution de la résistance à l'insuline produite par la pioglitazone entraîne une baisse des concentrations plasmatiques de glucose, des concentrations plasmatiques d'insuline et des valeurs A1C plus faibles. Dans les essais cliniques contrôlés, la pioglitazone a eu un effet additif sur le contrôle glycémique lorsqu'elle a été utilisée en association avec une sulfonylurée, de la metformine ou de l'insuline. Des patients présentant des anomalies lipidiques ont été inclus dans les essais cliniques avec la pioglitazone. Dans l'ensemble, les patients traités par la pioglitazone présentaient une diminution moyenne des triglycérides sériques, une augmentation moyenne du cholestérol HDL et aucun changement moyen constant du LDL et du cholestérol total. Il n'y a aucune preuve concluante de bénéfice macrovasculaire avec la pioglitazone.
Dans une étude de monothérapie contrôlée par placebo et à doses variées, les triglycérides sériques moyens ont diminué dans les groupes de doses de pioglitazone 15 mg, 30 mg et 45 mg par rapport à une augmentation moyenne du groupe placebo. Le cholestérol HDL moyen a augmenté dans une plus large mesure chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients sous placebo. Il n'y avait aucune différence cohérente pour la LDL et le cholestérol total chez les patients traités par pioglitazone par rapport au placebo (tableau 7).
Tableau 7: Lipides en 26 semaines, contrôlé par placebo, monothérapie, étude de dosage
Placebo | Pioglitazone 15 mg une fois par jour | Pioglitazone 30 mg une fois par jour | Pioglitazone 45 mg une fois par jour | |
Triglycérides (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Cholestérol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
LDL Cholestérol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Base de référence (moyenne) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Cholestérol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Ajusté pour la ligne de base, centre commun et centre commun par interaction de traitement † p <0,05 versus placebo |
Dans les deux autres études en monothérapie (16 semaines et 24 semaines) et dans les études de thérapie combinée avec la sulfonylurée (16 semaines et 24 semaines), la metformine (16 semaines et 24 semaines) ou l'insuline (16 semaines et 24 semaines), les résultats lipidiques étaient généralement cohérent avec les données ci-dessus.
Absorption et biodisponibilité
Alogliptine et Pioglitazone
Dans les études de bioéquivalence d'Incresync, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) et concentration maximale (Cmax) de l'alogliptine et du composant pioglitazone après une dose unique du comprimé combiné (12,5 mg / 15 mg ou 25 mg / 45 mg) étaient bioéquivalents à l'alogliptine (12,5 mg ou 25 mg) administré en concomitance avec de la pioglitazone (15 mg ou 45 mg respectivement) comprimés à jeun chez des sujets sains.
L'administration d'Incresync 25 mg / 45 mg avec de la nourriture n'a entraîné aucun changement significatif dans l'exposition globale à l'alogliptine ou à la pioglitazone. Incresync peut donc être administré avec ou sans nourriture.
Alogliptine
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%. L'administration d'alogliptine avec un repas riche en graisses n'entraîne aucun changement significatif de l'exposition totale et maximale à l'alogliptine. L'alogliptine peut donc être administrée avec ou sans nourriture.
Pioglitazone
Après administration orale de chlorhydrate de pioglitazone, des concentrations maximales de pioglitazone ont été observées en deux heures. Les aliments retardent légèrement le temps de pic de concentration sérique (Tmax) à trois à quatre heures, mais ne modifient pas le degré d'absorption (ASC).
Distribution
Alogliptine
Après une seule perfusion intraveineuse de 12,5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase terminale était de 417 L, ce qui indique que le médicament est bien distribué dans les tissus.
L'alogliptine est liée à 20% aux protéines plasmatiques.
Pioglitazone
La Vd / F apparente moyenne de pioglitazone après administration d'une dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± ET) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est fortement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain, principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques, mais avec une affinité plus faible. Les métabolites M-III et M-IV sont également fortement liés (> 98%) à l'albumine sérique.
Métabolisme
Alogliptine
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important et 60% à 71% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après l'administration d'une dose orale de [14C] alogliptine, N-déméthylée, M-I (moins de 1% du composé d'origine) et alogliptine N-acétylée, M-II (moins de 6% du composé d'origine). M-I est un métabolite actif et est un inhibiteur du DPP-4 similaire à la molécule mère; M-II ne présente aucune activité inhibitrice vers le DPP-4 ou d'autres enzymes liées au DPP. Les données in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
L'alogliptine existe principalement sous forme d'énantiomère (R) (plus de 99%) et subit peu ou pas de conversion chirale in vivo en énantiomère (S). L'énantiomère (S) n'est pas détectable à la dose de 25 mg.
Pioglitazone
La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se convertissent également en partie en conjugués glucuronide ou sulfate. Les métabolites M-III et M-IV sont les principaux métabolites actifs circulants chez l'homme. Après administration quotidienne de pioglitazone, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs, M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone), sont atteintes en sept jours. À l'état d'équilibre, M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre, chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques totales maximales de pioglitazone (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20% à 25% de l'ASC totale
La concentration sérique maximale (Cmax), l'ASC et les concentrations sériques minimales (Cmin) de pioglitazone et M-III et M-IV, ont augmenté proportionnellement avec des doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.
Les données in vitro démontrent que plusieurs isoformes du CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone. Les isoformes du cytochrome P450 impliquées sont le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 avec des contributions supplémentaires de diverses autres isoformes, y compris le CYP1A1 principalement extrahépatique. Des études in vivo sur la pioglitazone en association avec le gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, ont montré que la pioglitazone est un substrat du CYP2C8. Les rapports urinaires 6β-hydroxycortisol / cortisol mesurés chez les patients traités par la pioglitazone ont montré que la pioglitazone n'est pas un inducteur enzymatique puissant du CYP3A4.
Excrétion et élimination
Alogliptine
La principale voie d'élimination de [14C] la radioactivité dérivée de l'alogliptine se produit par excrétion rénale (76%) avec 13% de récupération dans les fèces, atteignant une récupération totale de 89% de la dose radioactive administrée. La clairance rénale de l'alogliptine (9,6 L / h) indique une sécrétion tubulaire rénale active et la clairance systémique était de 14,0 L / h.
Pioglitazone
Après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans l'urine. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile, inchangée ou sous forme de métabolites, et éliminée dans les fèces.
La demi-vie sérique moyenne de la pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varie respectivement de trois à sept heures et de 16 à 24 heures. La pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée comme étant de 5 à 7 L / h.