Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Formes posologiques et forces
- Les comprimés à 25 mg / 15 mg sont jaunes, ronds, biconvexes et pelliculé, avec «A / P» et «25/15» imprimés sur une face.
- Les comprimés à 25 mg / 30 mg sont la pêche, ronde, biconvexe et pelliculé, avec «A / P» et «25/30» imprimés sur une face.
- Les comprimés à 25 mg / 45 mg sont rouges, ronds, biconvexes et pelliculé, avec «A / P» et «25/45» imprimés sur une face.
- Les comprimés à 12,5 mg / 15 mg sont jaune pâle, ronds, biconvexes et pelliculé, avec «A / P» et «12,5 / 15» imprimés sur une face.
- Les comprimés à 12,5 mg / 30 mg sont de la pêche pâle, ronde, biconvexe et pelliculé, avec «A / P» et «12,5 / 30» imprimés sur une face.
- Les comprimés à 12,5 mg / 45 mg sont rouge pâle, ronds, biconvexes et pelliculé, avec «A / P» et «12,5 / 45» imprimés sur une face.
Stockage et manutention
Comprimés OSENI sont disponibles dans les forces suivantes et packages:
Comprimé de 25 mg / 15 mg: jaune, rond, biconvexe et pelliculé avec «A / P» et «25/15» imprimés sur une face, disponible en:
NDC 64764-251-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-251-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-251-05 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 25 mg / 30 mg: pêche, ronde, biconvexe et pelliculé avec «A / P» et «25/30» imprimés sur une face, disponible en:
NDC 64764-253-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-253-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-253-05 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 25 mg / 45 mg: rouge, rond, biconvexe, pelliculé et avec «A / P» et «25/45» imprimés sur une face, disponibles en:
NDC 64764-254-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-254-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-254-05 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 12,5 mg / 15 mg: jaune pâle, rond, biconvexe et pelliculé avec «A / P» et «12.5 / 15» imprimés sur une face, disponible en:
NDC 64764-121-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-121-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-121-05 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 12,5 mg / 30 mg: pêche pâle, ronde, biconvexe et pelliculé avec «A / P» et «12,5 / 30» imprimés sur une face, disponible en:
NDC 64764-123-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-123-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-123-05 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 12,5 mg / 45 mg: rouge pâle, rond, biconvexe et pelliculé avec «A / P» et «12,5 / 45» imprimés sur une face, disponible en:
NDC 64764-124-03 Bouteilles de 30 comprimés
NDC 64764-124-04 Bouteilles de 90 comprimés
NDC 64764-124-05 Bouteilles de 500 comprimés
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Gardez le récipient bien fermé et à l'abri de l'humidité et de l'humidité.
Distribué par Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield , IL 60015. Révisé: décembre 2017
Monothérapie et thérapie combinée
OSENI est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lors du traitement avec l'alogliptine et la pioglitazone est approprié.
Limitations d'utilisation importantes
OSENI n'est pas indiqué pour le traitement du type 1 diabète sucré ou acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace ces paramètres.
Recommandations pour tous les patients
OSENI doit être pris une fois par jour et peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être fendus avant d'avaler.
La dose initiale recommandée pour OSENI (alogliptine et pioglitazone) :
- pour les patients insuffisamment contrôlés au régime alimentaire et à l'exercice est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients insuffisamment contrôlés par la metformine la monothérapie est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients sous alogliptine qui ont besoin de plus le contrôle glycémique est de 25 mg / 15 mg ou 25 mg / 30 mg
- pour les patients sous pioglitazone qui ont besoin de plus le contrôle glycémique est de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg ou 25 mg / 45 mg selon le cas basé sur la thérapie actuelle,
- pour les patients passant de l'alogliptine co-administré avec la pioglitazone, OSENI peut être initié à la dose d'alogliptine et pioglitazone basée sur la thérapie actuelle
- pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe I ou II) est de 25 mg / 15 mg.
La dose d'OSENI peut être titrée jusqu'à un maximum de 25 mg / 45 mg une fois par jour sur la base de la réponse glycémique déterminée par l'hémoglobine A1c (A1C).
Après le début de l'OSENI ou avec augmentation de la dose, surveiller les patients soigneusement pour les effets indésirables liés à la rétention hydrique comme cela a été le cas vu avec de la pioglitazone (par ex., prise de poids, œdème et signes et symptômes de insuffisance cardiaque congestive).
Patients atteints de déficience rénale
Aucun ajustement posologique d'OSENI n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CrCl] ≥60 ml / min).
La dose d'OSENI est de 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg ou 12,5 mg / 45 mg une fois par jour pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl ≥30 à <60 ml / min).
OSENI n'est pas recommandé chez les patients atteints de rein sévère altération ou ESRD. Co-administration de pioglitazone et d'alogliptine 6,25 mg une fois sur la base des besoins individuels peut être envisagé chez ces patients.
Parce qu'il y a un besoin d'ajustement de la dose basé sur fonction rénale, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation de la thérapie OSENI et périodiquement par la suite.
Co-administration avec des inhibiteurs forts du CYP2C8
Co-administration de pioglitazone et de gemfibrozil, a puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone approximativement triple. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'OSENI est de 25 mg / 15 mg quotidiennement lorsqu'il est utilisé en association avec du gemfibrozil ou un autre CYP2C8 fort inhibiteurs.
Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave l'alogliptine ou la pioglitazone, composants de l'OSENI, tels que l'anaphylaxie, œdème de Quincke ou effets indésirables cutanés sévères.
Ne pas initier chez les patients atteints de NYHA classe III ou IV insuffisance cardiaque.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque congestive
Considérez les risques et les avantages de l'OSENI avant initier un traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, tels que ceux avec des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents d'insuffisance rénale, et observez ces patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients doit être informé des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque congestive et devrait être chargé de signaler immédiatement ces symptômes. Si congestif l'insuffisance cardiaque se développe, elle doit être gérée selon les normes actuelles de prendre soin et envisager l'arrêt de l'OSENI
Alogliptine
Dans l'essai EXAMINE qui a recruté des patients de type 2 diabète et syndrome coronarien aigu récent, 106 (3,9%) des patients traités avec l'alogliptine et 89 (3,3%) des patients traités par placebo l'étaient hospitalisé pour insuffisance cardiaque congestive.
Pioglitazone
La pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut provoquer rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en combinaison avec une autre médicaments antidiabétiques et est plus fréquent lorsque la pioglitazone est utilisée combinaison avec de l'insuline. La rétention hydrique peut conduire ou exacerber le congestif insuffisance cardiaque.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë a été rapportée lors de la commercialisation cadre et dans les essais cliniques randomisés. Dans les essais de contrôle glycémique en patients atteints de diabète de type 2, une pancréatite aiguë a été rapportée chez six (0,2%) patients traités par 25 mg d'alogliptine et deux patients (<0,1%) traités comparateurs actifs ou placebo. Dans l'essai EXAMINE (un résultat cardiovasculaire essai des patients atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire (CV)) une pancréatite aiguë a été rapportée chez dix (0,4%) patients traités par l'alogliptine et chez sept (0,3%) patients traités par placebo.
On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de la pancréatite présente un risque accru de pancréatite lors de l'utilisation d'OSENI
Après l'initiation de l'OSENI, les patients doivent être observés pour les signes et symptômes de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, OSENI doit être rapidement interrompu et une gestion appropriée doit être engagée.
Réactions d'hypersensibilité
Il y a eu des rapports de sérieux après la commercialisation réactions d'hypersensibilité chez les patients traités par l'alogliptine. Ces réactions inclure l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les effets indésirables cutanés sévères y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité grave l'est suspecté, arrêtez OSENI, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instituer un traitement alternatif pour le diabète. Soyez prudent chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke avec un autre dipeptidyle inhibiteur de la peptidase-4 (DPP-4) car on ne sait pas si ces patients le feront être prédisposé à l'œdème de Quincke avec OSENI .
Effets hépatiques
Il y a eu des rapports post-commercialisation de fatals et insuffisance hépatique non mortelle chez les patients prenant de la pioglitazone ou de l'alogliptine bien que certains rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires établir la cause probable.
Dans les essais de contrôle glycémique de l'alogliptine chez les patients atteints diabète de type 2, élévations sériques de l'alanine aminotransférase (ALT) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) a été rapportée chez 1,3% des patients traités avec de l'alogliptine 25 mg et 1,7% des patients traités avec de l'activité comparateurs ou placebo. Dans l'essai EXAMINE (un essai des résultats cardiovasculaires des patients atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé (CV)), augmente dans l'alanine aminotransférase sérique trois fois la limite supérieure de la référence l'aire de répartition s'est produite chez 2,4% des patients traités par l'alogliptine et chez 1,8% des patients traités par placebo.
Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir un foie gras maladie ou maladie cardiaque avec insuffisance cardiaque congestive épisodique, les deux qui peut provoquer des anomalies du test hépatique, et ils peuvent également avoir d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traités ou gérés. Par conséquent, obtenir un panneau d'essai hépatique (ALT, aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) et l'évaluation du patient est recommandée avant de commencer Thérapie OSENI. Chez les patients présentant des tests hépatiques anormaux, OSENI doit être initié avec prudence.
Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui rapportent symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris fatigue, anorexie, à droite gêne abdominale supérieure, urine foncée ou jaunisse. Dans ce contexte clinique , s'il s'avère que le patient a des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement par OSENI doit l'être interrompu et une enquête réalisée pour établir la cause probable. OSENI ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication anomalies des tests hépatiques.
Œdème
Pioglitazone
Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé davantage fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les placebo patients et est lié à la dose. En post-commercialisation l'expérience, des rapports d'apparition ou d'aggravation d'un œdème ont été reçus.
OSENI doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Parce que les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque congestive, OSENI doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque congestive. Patients traités avec OSENI doit être surveillé pour détecter les signes et symptômes du cœur congestif échec.
Fractures
Pioglitazone
In PROactive (l'essai clinique prospectif de pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et des antécédents de les maladies macrovasculaires ont été randomisées en pioglitazone (N = 2605), titrées de force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus de la norme de soins. Pendant un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femelles était 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette la différence a été notée après la première année de traitement et a persisté pendant la cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes l'étaient fractures non vertébrales, y compris le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation l'incidence des fractures a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus placebo (2,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte patients, en particulier les patientes, traités par la pioglitazone et l'attention devrait être donné à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse selon le courant normes de soins.
Tumeurs de vessie urinaire
Pioglitazone
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. Dans en outre, au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés un placebo a été diagnostiqué avec un cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas sous placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients l'était observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire pioglitazone. Pendant les 13 ans de PROactive et d'observation suivi, la survenue d'un cancer de la vessie ne différait pas entre les patients randomisé en pioglitazone ou placebo (HR = 1,00; [IC à 95%: 0,59– 1,72]).
Constatations concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres fait.
Une grande étude prospective de cohorte d'observation de 10 ans aux États-Unis, aucune augmentation statistiquement significative n'a été observée le risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone, par rapport à ceux qui n'ont jamais été exposés à la pioglitazone (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).
Une étude de cohorte rétrospective réalisée avec des données du Le Royaume-Uni a trouvé une association statistiquement significative entre jamais exposition au cancer de la pioglitazone et de la vessie (HR: 1,63; [IC à 95%: 1,22–2,19]).
Associations entre dose cumulée ou cumulée la durée d'exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'a pas été détectée certaines études, dont l'étude d'observation de 10 ans aux États-Unis, mais étaient en cours autres. Constatations et limitations incohérentes inhérentes à celles-ci et à d'autres les études empêchent des interprétations concluantes des données d'observation.
La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.
Par conséquent, OSENI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints cancer actif de la vessie et avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus pour la récidive du cancer avec OSENI doit être pris en compte chez les patients ayant un antérieur antécédents de cancer de la vessie.
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
Secrétagogues de l'insuline et de l'insuline, tels que les sulfonylurées sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou d'insuline le sécrétagogue peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé dans combinaison avec OSENI .
Oedème maculaire
Pioglitazone
Un œdème maculaire a été signalé lors de la commercialisation expérience chez des patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou ont diminué acuité visuelle, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.
La plupart des patients avaient un œdème périphérique à l'époque maculaire un œdème a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur œdème maculaire par la suite arrêt de leur thiazolidinedione.
Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers un ophtalmologiste selon les normes de soins actuelles. Patients avec le diabète qui signale tout symptôme visuel doit être rapidement référé à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou tout autre physique résultats.
Arthralgie sévère et invalidante
Il y a eu des rapports post-commercialisation de graves et invalidant l'arthralgie chez les patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le temps d'apparition les symptômes après l'initiation de la pharmacothérapie variaient d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou un autre inhibiteur de DPP-4. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme un cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêter le médicament le cas échéant.
Pemphigoïde bulleux
Cas post-commercialisation de pemphigoïdes bulleux nécessitant une hospitalisation a été rapportée avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés , les patients se sont généralement rétablis avec une immunosuppression topique ou systémique traitement et arrêt de l'inhibiteur du DPP-4. Dites aux patients de signaler développement de cloques ou d'érosions lors de la réception d'OSENI. Si bulleux le pemphigoïde est suspecté, OSENI doit être arrêté et référencé à a un dermatologue doit être envisagé pour le diagnostic et un traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a été établie preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec OSENI
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médicaments).
Informer les patients des risques et avantages potentiels de OSENI .
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de insuffisance cardiaque. Patients qui connaissent une augmentation de poids inhabituellement rapide ou œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant l'OSENI doit immédiatement signaler ces symptômes à leur médecin. Avant de commencer l'OSENI, les patients doivent être interrogés sur les antécédents cardiaques insuffisance ou autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, notamment modérés à sévères insuffisance rénale.
Les patients doivent être informés de la pancréatite aiguë a été signalé lors de l'utilisation de l'alogliptine. Les patients doivent être informés que persistant , douleur abdominale sévère, rayonnant parfois vers le dos, qui peut ou non l'être accompagné de vomissements, est le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés d'arrêter rapidement l'OSENI et de contacter leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Les patients doivent être informés que les réactions allergiques ont a été signalé lors de l'utilisation de l'alogliptine et de la pioglitazone. Si symptômes de réactions allergiques (y compris éruption cutanée, urticaire et gonflement du visage, des lèvres, langue et gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) se produisent les patients doivent être invités à arrêter OSENI et à consulter un médecin rapidement.
Les patients doivent être informés des rapports post-commercialisation de des lésions hépatiques, parfois mortelles, ont été rapportées lors de l'utilisation de l'alogliptine et pioglitazone. Si des signes ou des symptômes de lésion hépatique surviennent (par ex., inexpliqué nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou urine foncée), patients doit être chargé d'arrêter OSENI et de consulter rapidement un médecin.
Dites aux patients de signaler rapidement tout signe de macroscopie hématurie ou autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire qui se développent ou augmenter pendant le traitement, car cela peut être dû au cancer de la vessie.
Informez les patients que l'hypoglycémie peut survenir, en particulier lorsqu'un sécrétagogue à insuline ou une insuline est utilisé en association avec OSENI Expliquez les risques, les symptômes et la gestion appropriée de l'hypoglycémie.
Informer les patientes que le traitement par la pioglitazone , comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non désirée chez certains femelles anovulatoires préménopausées en raison de son effet sur l'ovulation.
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent se produisent avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller de un jour à des années. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère se produit.
Informez les patients que le pemphigoïde bulleux peut survenir cette classe de drogues. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas d'ampoules ou des érosions se produisent.
Demandez aux patients de prendre OSENI uniquement comme prescrit quotidiennement. OSENI peut être pris avec ou sans repas. Si une dose est oubliée, prévenez les patients de ne pas doubler leur prochaine dose. Les patients doivent être informés que les comprimés ne doit jamais être divisé.
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant commencer le traitement par OSENI et relire chaque fois que la prescription est rechargée. Demandez aux patients d'informer leur professionnel de la santé en cas de symptôme inhabituel se développe ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Alogliptine et Pioglitazone
Pas de cancérogénicité, de mutagénicité ou d'altération de la fertilité des études ont été menées avec OSENI. Les données suivantes sont basées sur résultats dans des études réalisées avec l'alogliptine ou la pioglitazone individuellement.
Alogliptine
Des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans. Aucune tumeur liée à la drogue n'a été observée jusqu'à 75 mg / kg ou environ 32 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg basé sur une zone sous l'exposition à la courbe de concentration plasmatique (ASC). À plus haut doses (environ 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg) une combinaison d'adénomes et de carcinomes des cellules C thyroïdiennes a augmenté chez les hommes mais pas des rats femelles. Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée chez la souris après administration de 50, 150 ou 300 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans, ou jusqu'à environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, sur la base de Exposition à l'ASC.
L'alogliptine n'était ni mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, dans le test d'Ames avec S. typhimurium et E. coli ou le test cytogénétique dans les cellules du lymphome de souris. L'alogliptine était négative dans l'intérieur étude du micronoyau de souris vivo.
Dans une étude de fertilité chez le rat, l'alogliptine n'avait pas de mal effets sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg, soit environ 172 fois la dose clinique basée sur un médicament plasmatique exposition (ASC).
Pioglitazone
Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez l'homme et des rats femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois le MRHD de 45 mg à base de mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe sauf pour la vessie urinaire. Cellule de transition bénigne et / ou maligne des néoplasmes ont été observés chez des rats mâles à 4 mg / kg et plus (environ égal au MRHD basé sur mg / m²). Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée en souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg (environ 11 fois la MRHD basé sur mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe.
La pioglitazone n'était pas mutagène dans une batterie génétique études toxicologiques, y compris le test bactérien d'Ames, une cellule de mammifère essai de mutation génique vers l'avant (CHO / HPRT et AS52 / XPRT), une cytogénétique in vitro essai utilisant des cellules de la LCH, un test de synthèse d'ADN imprévu et un micronoyau in vivo test.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les hommes et des rats femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg de pioglitazone par jour avant et tout au long de l'accouplement et de la gestation (environ neuf fois le MRHD basé sur mg / m²).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données limitées avec OSENI chez les femmes enceintes ne le sont pas suffisant pour éclairer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou fausse couche. La mère et le fœtus présentent des risques de mal diabète contrôlé pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, pas de développement défavorable des effets ont été observés lorsque la pioglitazone a été administrée à des rates gravides et lapins pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois les 45 mg dose clinique, respectivement, basée sur la surface corporelle. Pas de problème des effets sur le développement ont été observés lors de l'administration d'alogliptine rats et lapins gravides pendant l'organogenèse à des expositions 180 et 149 fois la dose clinique de 25 mg, respectivement, basée sur l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et l'ont été aurait atteint 20 à 25% chez les femmes avec un HbA1c> 10. Le estimé le risque de fausse couche sur la population indiquée est inconnu. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de prééclampsie, d'avortements spontanés accouchement prématuré, complications de la naissance et de l'accouchement. Mal contrôlé le diabète augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de naissance morte, et morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données animales
Alogliptine et Pioglitazone
Co-administration de 100 mg / kg d'alogliptine et 40 mg / kg pioglitazone (39 et 10 fois les doses cliniques de 25 mg et 45 mg, respectivement, sur la base de la surface corporelle) aux rats gravides pendant l'organogenèse légèrement effets fœtaux liés à la pioglitazone augmentés du retard de développement et réduits poids fœtal mais n'a pas entraîné de mortalité embryofœtale ou de tératogénicité.
Alogliptine
Alogliptine administrée aux lapines et rats gravides pendant la période d'organogenèse n'a pas provoqué d'effets néfastes sur le développement à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg et 500 mg / kg, ou 149 fois et 180 fois, le 25 mg dose clinique, respectivement, sur la base de l'exposition plasmatique au médicament (ASC). Placentaire un transfert d'alogliptine dans le fœtus a été observé après administration orale à rats gravides.
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé progéniture lorsque l'alogliptine a été administrée à des rates gravides pendant la gestation et lactation à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg (~ 95 fois la dose clinique de 25 mg , basé sur AUC).
Pioglitazone
Pioglitazone administré à des rates gravides pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg), mais la mise bas retardée et réduite viabilité embryofœtale à 40 et 80 mg / kg, ou ≥9 fois la clinique à 45 mg dose, par surface corporelle. Chez les lapines gravides, la pioglitazone a été administrée pendant organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a réduit la viabilité embryofœtale à 160 mg / kg, ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Quand les rates gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation un retard du développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, s'est produit progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥2 fois les 45 mg dose clinique, par surface corporelle.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de pioglitazone ou alogliptine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité, ou les effets sur la production laitière. La pioglitazone et l'alogliptine sont présentes dans lait de rat; cependant, en raison des différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation les données animales peuvent ne pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel. Le les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour OSENI et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité d'OSENI ou de l'état maternel sous-jacent.
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non désirée avec les femmes préménopausées comme thérapie avec la pioglitazone, comme les autres les thiazolidinediones peuvent entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de l'OSENI chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.
OSENI n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques sur la base des effets indésirables observés chez l'adulte, y compris la rétention hydrique et insuffisance cardiaque congestive, fractures et tumeurs de la vessie.
Utilisation gériatrique
Alogliptine et Pioglitazone
Du nombre total de patients (N = 1533) en clinique études de sécurité et d'efficacité traitées avec de l'alogliptine et de la pioglitazone, 248 (16,2%) les patients avaient 65 ans et plus et 15 (1%) les patients avaient 75 ans et plus vieux. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les deux ces patients et les patients plus jeunes. Bien que cela et d'autres aient été rapportés cliniques les expériences n'ont pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut pas l'être exclu.
Alogliptine
Du nombre total de patients (N = 9052) en clinique études d'innocuité et d'efficacité traitées avec de l'alogliptine, 2257 (24,9%) patients l'étaient ≥65 ans et 386 (4,3%) patients avaient ≥75 ans. Non des différences globales de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre les patients ≥65 ans et plus jeunes patients.
Pioglitazone
Au total, 92 patients (15,2%) ont été traités par la pioglitazone dans les trois regroupés, 16 à 26 semaines, en double aveugle, contrôlés contre placebo, les essais en monothérapie avaient ≥ 65 ans et deux patients (0,3%) l'étaient ≥75 ans. Dans les deux compléments groupés de 16 à 24 semaines à la sulfonylurée essais, 201 patients (18,7%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux modules complémentaires groupés de 16 à 24 semaines aux essais de metformine, 155 patients (15,5%) traités par la pioglitazone l'ont été ≥65 ans et 19 (1,9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux regroupés 16 à 24 semaines supplémentaires aux essais d'insuline, 272 patients (25,4%) traités avec la pioglitazone avait ≥65 ans et 22 (2,1%) avaient ≥75 ans.
Dans PROactive, 1068 patients (41%) ont été traités avec la pioglitazone avait ≥65 ans et 42 (1,6%) avaient ≥75 ans.
Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, no des différences significatives ont été observées dans les paramètres pharmacocinétiques entre patients âgés et plus jeunes. Ces expériences cliniques ne se sont pas identifiées différences d'efficacité et de sécurité entre les personnes âgées (≥65 ans) et les patients plus jeunes bien que de petites tailles d'échantillon pour les patients ≥75 ans anciennes conclusions limites.
Insuffisance rénale
Alogliptine
Un total de 602 patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR ≥30 et <60 ml / min / 1,73 m²) et quatre patients atteints de rein sévère insuffisance rénale terminale (eGFR <30 ml / min / 1,73 m² ou <15 mL / min / 1,73 m², respectivement) au départ ont été traités avec de l'alogliptine essais cliniques chez des patients atteints de diabète de type 2. Les réductions de HbA1c l'étaient généralement similaire dans ce sous-groupe de patients. L'incidence globale de les effets indésirables étaient généralement équilibrés entre l'alogliptine et le placebo traitements dans ce sous-groupe de patients.
Dans l'essai EXAMINE de diabète à haut risque CV de type 2 patients, 694 patients avaient une insuffisance rénale modérée et 78 patients avaient une insuffisance rénale sévère insuffisance rénale ou maladie rénale terminale au départ. Les incidences globales des effets indésirables, des effets indésirables graves et des effets indésirables ayant conduit l'arrêt du médicament à l'étude était généralement similaire entre le traitement groupes.
Insuffisance hépatique
Alogliptine
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère à insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Grade A et B) basée sur l'insignifiant variation des expositions systémiques (par ex., AUC) par rapport aux sujets normaux fonction hépatique dans une étude pharmacocinétique. L'alogliptine n'a pas été étudiée patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). Soyez prudent lorsque administrer de l'alogliptine aux patients atteints d'une maladie du foie.
Pioglitazone
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de foie déficience (Child-Pugh Grade B et C) basée sur un changement insignifiant de la systémique expositions (par ex., AUC) par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale dans a étude pharmacocinétique. Cependant, utilisez avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie .
Co-administration d'alogliptine 25 mg une fois par jour avec a Le substrat du CYP2C8, la pioglitazone 45 mg une fois par jour pendant 12 jours n'avait pas de cliniquement effets significatifs sur la pharmacocinétique de la pioglitazone et de son actif métabolites.
Études spécifiques d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec OSENI n'a pas été réalisée, bien que de telles études aient été menées avec les composants individuels de l'OSENI (alogliptine et pioglitazone).
Alogliptine
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Des études in vitro indiquent que l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni inhibiteur de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 et CYP2D6 à cliniquement pertinent concentrations.
Dans Vivo Assessment of Drug Interactions
Effets de l'alogliptine sur la pharmacocinétique des autres Médicaments
Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a pas été significativement augmenter l'exposition systémique aux médicaments suivants qui sont métabolisés par Isozymes CYP ou excrétés inchangés dans l'urine (figure 1). Aucun ajustement posologique de l'alogliptine est recommandée sur la base des résultats de la pharmacocinétique décrite études.
Figure 1: Effet de l'alogliptine sur la pharmacocinétique
Exposition à d'autres médicaments
* La warfarine a été administrée une fois par jour à une dose stable dans le
plage de 1 mg à 10 mg. L'alogliptine n'a eu aucun effet significatif sur la prothrombine
temps (PT) ou rapport international normalisé (INR).
** Caféine (substrat 1A2), tolbutamide (substrat 2C9), dextrométhorphane (2D6
substrat), le midazolam (substrat 3A4) et la fexofénadine (substrat P-gp) l'étaient
administré en cocktail.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'alogliptine
Il n'y a aucun changement cliniquement significatif dans le pharmacocinétique de l'alogliptine lorsque l'alogliptine est administrée en concomitance avec les médicaments décrits ci-dessous (figure 2).
Figure 2: Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique
Exposition d'alogliptine
Pioglitazone
Tableau 8: Effet de la co-administration de pioglitazone le
Exposition systémique d'autres médicaments
Changement dans AUC †
Changement de Cmax †
Régime posologique de pioglitazone (mg) * | Médicament co-administré | ||||||
Régimes de nom et de dose | |||||||
45 mg (N = 12) | Warfarine ‡ | ||||||
Charge quotidienne puis doses d'entretien basées sur les valeurs PT et INR Valeur de Quick = 35 ± 5% | R-Warfarine | ↓ 3% | R-Warfarine | ↓ 2% | |||
S-Warfarine | ↓ 1% | S-Warfarine | ↑ 1% | ||||
45 mg (N = 12) | Digoxine | ||||||
0,200 mg deux fois par jour (dose de charge) puis 0,250 mg par jour (dose d'entretien, 7 jours) | ↑ 15% | ↑ 17% | |||||
45 mg par jour pendant 21 jours (N = 35) | Contraceptif oral | ||||||
[Éthinyl Estradiol (EE) 0,035 mg plus Norethindrone (NE) 1 mg] pendant 21 jours | EE | ↓ 11% | EE | ↓ 13% | |||
NE | ↑ 3% | NE | ↓ 7% | ||||
45 mg (N = 23) | Fexofénadine | ||||||
60 mg deux fois par jour pendant 7 jours | ↑ 30% | ↑ 37% | |||||
45 mg (N = 14) | Glipizide | ||||||
5 mg par jour pendant 7 jours | ↓ 3% | ↓ 8% | |||||
45 mg par jour pendant 8 jours (N = 16) | Metformine | ||||||
1000 mg dose unique sur 8 jours | ↓ 3% | ↓ 5% | |||||
45 mg (N = 21) | Midazolam | ||||||
7,5 mg dose unique au 15e jour | ↓ 26% | ↓ 26% | |||||
45 mg (N = 24) | Ranitidine | ||||||
150 mg deux fois par jour pendant 7 jours | ↑ 1% | ↓ 1% | |||||
45 mg par jour pendant 4 jours (N = 24) | Nifedipine ER | ||||||
30 mg par jour pendant 4 jours | ↓ 13% | ↓ 17% | |||||
45 mg (N = 25) | Atorvastatine Ca | ||||||
80 mg par jour pendant 7 jours | ↓ 14% | ↓ 23% | |||||
45 mg (N = 22) | Théophylline | ||||||
400 mg deux fois par jour pendant 7 jours | ↑ 2% | ↑ 5% | |||||
* Tous les jours pendant sept jours, sauf indication contraire †% de changement (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = 0%); symboles de ↑ et ↓ indiquent l'augmentation et la diminution de l'exposition, respectivement ‡ La pioglitazone n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine |
Tableau 9: Effet des médicaments co-administrés
Exposition systémique à la pioglitazone
Régime co-administré de médicaments et de dosages | Pioglitazone | ||
Régime posologique (mg) * | Changement dans AUC † | Changement de Cmax † | |
Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours (N = 12) | 30 mg dose unique | ↑ 3,4 fois ‡ | ↑ 6% |
Kétoconazole 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours (N = 28) | 45 mg | ↑ 34% | ↑ 14% |
Rifampin 600 mg par jour pendant 5 jours (N = 10) | 30 mg dose unique | ↓ 54% | ↓ 5% |
Fexofénadine 60 mg deux fois par jour pendant 7 jours (N = 23) | 45 mg | ↑ 1% | 0% |
Ranitidine 150 mg deux fois par jour pendant 4 jours (N = 23) | 45 mg | ↓ 13% | ↓ 16% |
Nifédipine ER 30 mg par jour pendant 7 jours (N = 23) | 45 mg | ↑ 5% | ↑ 4% |
Atorvastatine Ca 80 mg par jour pendant 7 jours (N = 24) | 45 mg | ↓ 24% | ↓ 31% |
Théophylline 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours (N = 22) | 45 mg | ↓ 4% | ↓ 2% |
Topiramate 96 mg deux fois par jour pendant 7 jours§ (N = 26) | 30 mg § | ↓ 15% ¶ | 0% |
* Tous les jours pendant sept jours, sauf indication contraire † Rapport moyen (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = une fois)% de variation (avec / sans médicament co-administré et aucun changement = 0%); symboles de ↑ et ↓ indiquer l'augmentation et la diminution de l'exposition, respectivement ‡ La demi-vie de la pioglitazone est passée de 6,5 heures à 15,1 heures dans le présence de gemfibrozil § Indique la durée de l'administration concomitante avec la dose deux fois par jour la plus élevée de topiramate à partir du jour 14 au cours des 22 jours d'études ¶Diminution supplémentaire des métabolites actifs; 60% pour M-III et 16% pour M-IV |
Résumé des risques
Les données limitées avec OSENI chez les femmes enceintes ne le sont pas suffisant pour éclairer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou fausse couche. La mère et le fœtus présentent des risques de mal diabète contrôlé pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, pas de développement défavorable des effets ont été observés lorsque la pioglitazone a été administrée à des rates gravides et lapins pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois les 45 mg dose clinique, respectivement, basée sur la surface corporelle. Pas de problème des effets sur le développement ont été observés lors de l'administration d'alogliptine rats et lapins gravides pendant l'organogenèse à des expositions 180 et 149 fois la dose clinique de 25 mg, respectivement, basée sur l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et l'ont été aurait atteint 20 à 25% chez les femmes avec un HbA1c> 10. Le estimé le risque de fausse couche sur la population indiquée est inconnu. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de prééclampsie, d'avortements spontanés accouchement prématuré, complications de la naissance et de l'accouchement. Mal contrôlé le diabète augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de naissance morte, et morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données animales
Alogliptine et Pioglitazone
Co-administration de 100 mg / kg d'alogliptine et 40 mg / kg pioglitazone (39 et 10 fois les doses cliniques de 25 mg et 45 mg, respectivement, sur la base de la surface corporelle) aux rats gravides pendant l'organogenèse légèrement effets fœtaux liés à la pioglitazone augmentés du retard de développement et réduits poids fœtal mais n'a pas entraîné de mortalité embryofœtale ou de tératogénicité.
Alogliptine
Alogliptine administrée aux lapines et rats gravides pendant la période d'organogenèse n'a pas provoqué d'effets néfastes sur le développement à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg et 500 mg / kg, ou 149 fois et 180 fois, le 25 mg dose clinique, respectivement, sur la base de l'exposition plasmatique au médicament (ASC). Placentaire un transfert d'alogliptine dans le fœtus a été observé après administration orale à rats gravides.
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé progéniture lorsque l'alogliptine a été administrée à des rates gravides pendant la gestation et lactation à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg (~ 95 fois la dose clinique de 25 mg , basé sur AUC).
Pioglitazone
Pioglitazone administré à des rates gravides pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg), mais la mise bas retardée et réduite viabilité embryofœtale à 40 et 80 mg / kg, ou ≥9 fois la clinique à 45 mg dose, par surface corporelle. Chez les lapines gravides, la pioglitazone a été administrée pendant organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a réduit la viabilité embryofœtale à 160 mg / kg, ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Quand les rates gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation un retard du développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, s'est produit progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥2 fois les 45 mg dose clinique, par surface corporelle.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:
- Insuffisance cardiaque congestive
- Pancréatite
- Réactions d'hypersensibilité
- Effets hépatiques
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Alogliptine et Pioglitazone
Plus de 1500 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu l'alogliptine co-administrée avec la pioglitazone en quatre grands, randomisés essais cliniques contrôlés en double aveugle. L'exposition moyenne à OSENI était de 29 semaines avec plus de 100 sujets traités pendant plus d'un an. Les études consistait en deux études contrôlées contre placebo d'une durée de 16 à 26 semaines et deux études contrôlées actives d'une durée de 26 semaines et 52 semaines. Dans le Bras OSENI, la durée moyenne du diabète était d'environ six ans, la moyenne l'indice de masse corporelle (IMC) était de 31 kg / m² (54% des patients avaient un IMC ≥30 kg / m²) et l'âge moyen était de 54 ans (16% des patients ≥ 65 ans).
Dans une analyse groupée de ces quatre cliniques contrôlées études, l'incidence globale des effets indésirables était de 65% chez les patients traités avec OSENI contre 57% traités avec un placebo. Arrêt global de le traitement dû aux effets indésirables était de 2,5% avec OSENI contre 2,0% avec placebo, 3,7% avec la pioglitazone ou 1,3% avec l'alogliptine.
Effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traité avec OSENI et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu l'alogliptine, la pioglitazone ou le placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés dans ≥4% des cas
Patients traités avec OSENI et plus fréquemment que chez les patients recevant
Soit l'alogliptine, la pioglitazone ou le placebo
Nombre de patients (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Alogliptine † N = 446 |
Pioglitazone ‡ N = 949 |
Placebo N = 153 |
|
Nasopharyngite | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Douleur au dos | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 63 (4.1) | 19 (4,3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* OSENI - comprend des données regroupées pour les patients recevant
25 mg et 12,5 mg d'alogliptine combinés avec 15 mg, 30 mg et 45 mg de pioglitazone † Alogliptine - comprend des données regroupées pour les patients recevant 25 mg d'alogliptine et 12,5 mg ‡ Pioglitazone - comprend des données regroupées pour les patients recevant 15 mg de pioglitazone 30 mg et 45 mg |
Thérapie complémentaire à l'alogliptine à une thiazolidinedione
De plus, en 26 semaines, contrôlé par placebo étude en double aveugle, patients insuffisamment contrôlés sur une thiazolidinedione seuls ou en association avec de la metformine ou une sulfonylurée ont été traités avec traitement à l'alogliptine complémentaire ou placebo; les effets indésirables rapportés dans ≥5% des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo était la grippe (alogliptine, 5,5%; placebo, 4,1%).
Hypoglycémie
Dans une étude factorielle contrôlée contre placebo de 26 semaines avec l'alogliptine en association avec la pioglitazone en thérapie de fond avec metformine, l'incidence des sujets déclarant une hypoglycémie était de 0,8%, 0% et 3,8% pour l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg respectivement; 2,3% pour l'alogliptine 25 mg; 4,7%, 0,8% et 0,8% pour la pioglitazone 15 mg, 30 mg ou 45 mg, respectivement; et 0,8% pour le placebo.
Dans une étude en double aveugle à contrôle actif de 26 semaines avec l'alogliptine seule, la pioglitazone seule ou l'alogliptine co-administrée avec pioglitazone chez les patients insuffisamment contrôlés par l'alimentation et l'exercice, le l'incidence de l'hypoglycémie était de 3% sur l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg 0,6% sur l'alogliptine 25 mg et 1,8% sur la pioglitazone 30 mg.
En 52 semaines, étude à double aveugle contrôlée par l'actif l'alogliptine en tant que traitement complémentaire à l'association de pioglitazone 30 mg et metformine par rapport au titrage de la pioglitazone 30 mg à 45 mg et metformine, l'incidence des sujets faisant état d'hypoglycémie était de 4,5% dans le alogliptine 25 mg avec pioglitazone 30 mg et groupe metformine contre 1,5% dans le pioglitazone 45 mg et groupe metformine.
Alogliptine
Au total, 14 778 patients atteints de diabète de type 2 a participé à 14 essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés dont 9052 sujets ont été traités avec de l'alogliptine, 3469 sujets ont été traités avec placebo et 2257 ont été traités avec un comparateur actif. La durée moyenne de le diabète était de sept ans, l'indice de masse corporelle moyenne (IMC) était de 31 kg / m² (49% de les patients avaient un IMC ≥30 kg / m²) et l'âge moyen était de 58 ans (26% de patients ≥ 65 ans).
L'exposition moyenne à l'alogliptine était de 49 semaines avec 3348 sujets traités pendant plus d'un an.
Dans une analyse groupée de ces 14 cliniques contrôlées essais, l'incidence globale des effets indésirables était de 73% chez les patients traités avec 25 mg d'alogliptine contre 75% avec le placebo et 70% avec l'actif comparateur. L'arrêt global du traitement en raison d'effets indésirables a été 6,8% avec de l'alogliptine 25 mg contre 8,4% avec un placebo ou 6,2% avec une activité comparateur.
Effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traité avec de l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu le placebo est résumé dans le tableau 2.
Tableau 2: Effets indésirables signalés dans ≥4%
Patients traités avec de l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients
Donné Placebo dans les études regroupées
Nombre de patients (%) | |||
Alogliptine 25 mg N = 6447 |
Placebo N = 3469 |
Comparateur actif N = 2257 |
|
Nasopharyngite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Maux de tête | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglycémie
Les événements hypoglycémiques ont été documentés sur la base d'un sang valeur du glucose et / ou signes cliniques et symptômes d'hypoglycémie.
Dans l'étude en monothérapie, l'incidence de l'hypoglycémie était de 1,5% chez les patients traités par l'alogliptine contre 1,6% avec le placebo. Le l'utilisation de l'alogliptine comme traitement complémentaire au glyburide ou à l'insuline n'a pas augmenté l'incidence de l'hypoglycémie par rapport au placebo. Dans une étude en monothérapie comparer l'alogliptine à une sulfonylurée chez les patients âgés, l'incidence de l'hypoglycémie était de 5,4% avec l'alogliptine contre 26% avec le glipizide.
Dans l'essai EXAMINE, l'incidence de l'investigateur l'hypoglycémie rapportée était de 6,7% chez les patients recevant de l'alogliptine et de 6,5% chez patients recevant un placebo. Les effets indésirables graves de l'hypoglycémie l'ont été rapporté chez 0,8% des patients traités par l'alogliptine et chez 0,6% des patients traité par placebo.
Insuffisance rénale
Dans les essais de contrôle glycémique chez les patients de type 2 diabète, 3,4% des patients traités par l'alogliptine et 1,3% des patients traités avec le placebo a eu des effets indésirables de la fonction rénale. Le plus souvent signalé les effets indésirables étaient une insuffisance rénale (0,5% pour l'alogliptine et 0,1% pour comparateurs actifs ou placebo), diminution de la clairance de la créatinine (1,6% pour l'alogliptine et 0,5% pour les comparateurs actifs ou le placebo) et l'augmentation du sang créatinine (0,5% pour l'alogliptine et 0,3% pour les comparateurs actifs ou le placebo).
Dans l'essai EXAMINE de diabète à haut risque CV de type 2 patients, 23% des patients traités par l'alogliptine et 21% des patients traités avec le placebo a fait état d'un effet indésirable de l'insuffisance rénale rapporté par un enquêteur. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une insuffisance rénale (7,7% pour l'alogliptine et 6,7% pour le placebo), diminution du taux de filtration glomérulaire (4,9% pour l'alogliptine et 4,3% pour le placebo) et diminution de la clairance rénale (2,2% pour l'alogliptine et 1,8% pour le placebo). Les mesures de laboratoire de la fonction rénale étaient également évalué. Le taux de filtration glomérulaire estimé a diminué de 25% ou plus 21,1% des patients traités par l'alogliptine et 18,7% des patients traités par placebo. L'aggravation du stade de la maladie rénale chronique a été observée dans 16,8% des cas patients traités par l'alogliptine et chez 15,5% des patients traités par placebo.
Pioglitazone
Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec de la pioglitazone dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies macrovasculaires traités avec de la pioglitazone dans l'essai clinique PROactive. Dans ces essais, plus de 6000 les patients ont été traités par pioglitazone pendant six mois ou plus 4500 patients ont été traités par pioglitazone pendant un an ou plus, et plus de 3000 patients ont été traités par pioglitazone pendant au moins deux ans.
Effets indésirables fréquents: 16 à 26 semaines en monothérapie Essais
Un résumé de l'incidence et du type de défavorable commun réactions rapportées en trois regroupées en monothérapie contrôlée contre placebo de 16 à 26 semaines des essais de pioglitazone sont présentés dans le tableau 3. Conditions signalées représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus communément patients traités par pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo. Aucun de ces effets indésirables étaient liés à la dose de pioglitazone.
Tableau 3: Trois regroupés 16 à 26 semaines sous placebo
Essais cliniques de la monothérapie à la pioglitazone: effets indésirables signalés à un
Incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par Pioglitazone que
chez les patients traités par Placebo
% de patients | ||
Placebo N = 259 |
Pioglitazone N = 606 |
|
Infection par voies respiratoires supérieures | 8.5 | 13.2 |
Maux de tête | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngite | 0,8 | 5.1 |
Insuffisance cardiaque congestive
Un résumé de l'incidence des effets indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive pour le complément de 16 à 24 semaines à la sulfonylurée essais, pour les 16 à 24 semaines supplémentaires aux essais d'insuline, et pour les 16 à 24 les essais de metformine ont été complémentaires en semaine (au moins une insuffisance cardiaque congestive, 0,2% à 1,7%; hospitalisé en raison d'une insuffisance cardiaque congestive, 0,2% à 0,9%). Aucun des réactions ont été fatales.
Patients atteints de diabète de type 2 et de NYHA classe II ou précoce l'insuffisance cardiaque congestive de classe III a été randomisée pour recevoir 24 semaines de traitement en double aveugle avec soit de la pioglitazone à des doses quotidiennes de 30 mg à 45 mg (N = 262) ou glyburide à des doses quotidiennes de 10 mg à 15 mg (N = 256). Un résumé de l'incidence des effets indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive signalés dans cette étude est fourni dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables liés au traitement et aux émictions de
Insuffisance cardiaque congestive (CHF) chez les patients atteints de NYHA classe II ou III congestif
Insuffisance cardiaque traitée avec de la pioglitazone ou du glyburide
Nombre (%) de sujets | ||
Pioglitazone N = 262 |
Glyburide N = 256 |
|
Décès pour cause cardiovasculaire (jugé) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Hospitalisation de nuit pour aggravation de CHF (jugé) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visite des urgences pour CHF (jugé) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Patients connaissant une progression de CHF pendant l'étude | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Événements d'insuffisance cardiaque congestive conduisant à l'hospitalisation survenue lors de l'essai PROactive est résumée dans le tableau 5.
Tableau 5: Effets indésirables liés au traitement et aux émictions de
Insuffisance cardiaque congestive (CHF) dans un essai PROactif
Nombre (%) de patients | ||
Placebo N = 2633 |
Pioglitazone N = 2605 |
|
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive hospitalisé | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Mortel | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalisé, non mortel | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Sécurité cardiovasculaire
Dans l'essai PROactive, 5238 patients de type 2 le diabète et les antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titré en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus de norme de soins. Presque tous les patients (95%) recevaient des données cardiovasculaires médicaments (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines et fibrates). Au départ, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, une durée moyenne de diabète de 9,5 ans et moyenne A1C de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois.
L'objectif principal de ce procès était d'examiner le effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients avec un diabète sucré de type 2 qui présentait un risque élevé d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité était le moment de la première occurrence de tout événement dans un critère d'évaluation composite cardiovasculaire qui comprenait la mortalité toutes causes , infarctus du myocarde non mortel (IM), y compris l'IM silencieux, l'AVC, la coronaire aiguë syndrome, intervention cardiaque, y compris pontage aortocoronarien ou intervention percutanée, amputation majeure des jambes au-dessus de la cheville et pontage chirurgie ou revascularisation de la jambe. Au total, 514 (19,7%) patients traités par pioglitazone et 572 (21,7%) patients sous placebo expérimentés au moins un événement du critère principal composite (rapport de risque 0,90; 95% Intervalle de confiance: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Bien qu'il n'y ait pas eu de statistiquement significatif différence entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence sur trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité ou in événements macrovasculaires totaux avec la pioglitazone. Le nombre de premières occurrences et le total des événements individuels contribuant au critère principal composite est montré dans le tableau 6.
Tableau 6: PROactif: nombre d'événements premiers et totaux
pour chaque composant dans le point final composite cardiovasculaire
Événements cardiovasculaires | Placebo N = 2633 |
Pioglitazone N = 2605 |
||
Premiers événements n (%) |
Total des événements n |
Premiers événements n (%) |
Total des événements n |
|
Tout événement | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalité tout-cause | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarctus du myocarde non mortel (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
AVC | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Syndrome coronarien aigu | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Intervention cardiaque (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Amputation de la jambe principale | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Revascularisation des jambes | 57 (2,2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = greffage de pontage d'artère coronaire; PCI = percutané intervention |
Gain de poids
Le gain de poids lié à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seul ou en combinaison avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de la prise de poids n'est pas claire mais implique probablement une combinaison de rétention d'eau et l'accumulation de graisse.
Œdème
L'œdème induit par la prise de pioglitazone est réversible lorsque la pioglitazone est arrêtée. L'œdème ne nécessite généralement pas hospitalisation sauf en cas d'insuffisance cardiaque congestive coexistante.
Effets hépatiques
Il n'y a eu aucune preuve d'induite par la pioglitazone hépatotoxicité dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone à ce jour. Un essai randomisé, en double aveugle, de trois ans comparant la pioglitazone à le glyburide en complément de la metformine et de l'insuline a été spécialement conçu évaluer l'incidence de l'élévation de l'ALAT sérique à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence, mesurée toutes les huit semaines pour le les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Un total de 3/1051 (0,3%) patients traités par pioglitazone et 9/1046 (0,9%) patients traités avec du glyburide développé des valeurs d'ALAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. Aucun des patients traités par la pioglitazone dans le à ce jour, la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone avait un ALAT sérique supérieure à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et a bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de la plage de référence, une combinaison prédictive du potentiel de gravité lésion hépatique induite par la drogue.
Hypoglycémie
Dans les essais cliniques sur la pioglitazone, effets indésirables de une hypoglycémie a été rapportée sur la base du jugement clinique des investigateurs et n'a pas eu besoin de confirmation avec des tests de glucose sur les doigts. Dans les 16 semaines complémentaire à l'essai de sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3,7% avec pioglitazone 30 mg et 0,5% avec placebo. Dans le complément de 16 semaines à l'insuline essai, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 7,9% avec la pioglitazone 15 mg , 15,4% avec 30 mg de pioglitazone et 4,8% avec placebo. L'incidence de rapportés l'hypoglycémie était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg par rapport à la pioglitazone 30 mg dans l'essai de 24 semaines sur la sulfonylurée (15,7% contre 13,4%) et dans l'add-on de 24 semaines à l'essai d'insuline (47,8% contre 43,5%). Trois patients ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient 30 mg de pioglitazone (0,9%) au cours de la période supplémentaire de 24 semaines à l'insuline procès. 14 autres patients ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme provoquant des interférences considérables avec les activités habituelles du patient) qui ne l'ont pas fait exiger l'hospitalisation. Ces patients recevaient 45 mg de pioglitazone association avec la sulfonylurée (N = 2) ou la pioglitazone 30 mg ou 45 mg in association avec l'insuline (N = 12).
Tumeurs de vessie urinaire
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. Pendant l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisé en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés en placebo l'étaient diagnostiqué avec un cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition le médicament à l'étude était inférieur à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie il y avait 6 cas (0,23%) de pioglitazone et deux (0,08%) de cas sous placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé à la hausse à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 ans de suivi PROactif et observationnel, la survenance de le cancer de la vessie ne différait pas entre les patients randomisés en pioglitazone ou placebo (HR = 1,00; IC à 95%: 0,59-1,72).
Anomalies de laboratoire
Pioglitazone
Effets hématologiques
La pioglitazone peut entraîner une diminution de l'hémoglobine et hématocrite. Dans les essais de monothérapie contrôlés contre placebo, les valeurs moyennes d'hémoglobine diminué de 2% à 4% chez les patients traités par pioglitazone par rapport à une moyenne variation de l'hémoglobine de -1% à + 1% chez les patients sous placebo. Ces changements s'est principalement produit au cours des quatre à 12 premières semaines de traitement et est resté relativement constant par la suite. Ces changements peuvent être liés à une augmentation volume plasmatique associé au traitement par la pioglitazone et ne le sera probablement pas associé à tout effet hématologique cliniquement significatif.
Créatine phosphokinase
Lors de la mesure spécifiée par protocole de la créatine sérique phosphokinase (CPK) dans les essais cliniques sur la pioglitazone, une élévation isolée CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée chez neuf (0,2%) patients traités par pioglitazone (valeurs de 2150 à 11400 UI / L) et chez aucun patient traité de comparaison. Six de ces neuf patients a continué à recevoir de la pioglitazone, deux patients ont été notés avoir le CPK élévation le dernier jour de l'administration et un patient a arrêté la pioglitazone en raison de l'élévation. Ces élévations ont disparu sans aucune clinique apparente séquelles. La relation de ces événements avec la thérapie par la pioglitazone est inconnue.
Expérience post-commercialisation
Alogliptine
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de l'alogliptine après commercialisation. Parce que ces réactions le sont signalé volontairement par une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.
Pancréatite aiguë, réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, éruption cutanée, urticaire et indésirable cutané sévère réactions, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, élévation des enzymes hépatiques insuffisance hépatique fulminante, arthralgie sévère et invalidante et bulleuse pemphigoïde, diarrhée, constipation, nausées et iléus.
Pioglitazone
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de la pioglitazone. Parce que ces réactions le sont signalé volontairement par une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.
Oedème maculaire diabétique nouveau ou aggravant avec acuité visuelle réduite.
Insuffisance hépatique fatale et non mortelle.
Les rapports post-commercialisation d'insuffisance cardiaque congestive l'ont fait a été signalé chez des patients traités par pioglitazone, avec et sans maladie cardiaque précédemment connue et avec et sans insuline concomitante administration.
Dans l'expérience post-commercialisation, il a été fait état de augmente de poids exceptionnellement rapide et augmente de plus que cela en général observé dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations devraient l'être évalué pour l'accumulation de fluide et les événements liés au volume tels que excessifs œdème et insuffisance cardiaque congestive.
Alogliptine
Les doses les plus élevées d'alogliptine administrées en clinique les essais étaient des doses uniques de 800 mg à des sujets sains et des doses de 400 mg une fois quotidiennement pendant 14 jours aux patients atteints de diabète de type 2 (équivalent à 32 fois et 16 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, respectivement). Non des effets indésirables graves ont été observés à ces doses.
En cas de surdosage, il est raisonnable de le faire instituer la surveillance clinique et la thérapie de soutien nécessaires, telles que dictées par l'état clinique du patient. Par jugement clinique, cela peut être raisonnable pour initier l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal.
L'alogliptine est minimalement dialysable; sur une période de trois heures séance d'hémodialyse, environ 7% du médicament a été retiré. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique en cas de surdosage. Ce n'est pas connu si l'alogliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
Pioglitazone
Au cours d'essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage avec de la pioglitazone a été signalé. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pour quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique pendant cette période.
En cas de surdosage, soutien approprié le traitement doit être initié en fonction des signes cliniques du patient et symptômes.
Alogliptine et Pioglitazone
Dans une étude randomisée et contrôlée par des actifs de 26 semaines les patients atteints de diabète de type 2 ont reçu 25 mg d'alogliptine co-administré avec pioglitazone 30 mg, alogliptine 12,5 mg co-administrée avec pioglitazone 30 mg , 25 mg d'alogliptine seul ou 30 mg de pioglitazone seul. Des patients qui l'étaient randomisé en alogliptine 25 mg avec pioglitazone 30 mg a atteint 26,2% diminution des taux de triglycérides par rapport à une ligne de base moyenne de 214,2 mg / dL par rapport à une diminution de 11,5% pour l'alogliptine seule et une diminution de 21,8% pour la pioglitazone seul. De plus, une augmentation de 14,4% des taux de cholestérol HDL par rapport à la moyenne une ligne de base de 43,2 mg / dL a également été observée pour l'alogliptine 25 mg avec la pioglitazone 30 mg contre une augmentation de 1,9% pour l'alogliptine seule et une augmentation de 13,2% pour pioglitazone seule. Les changements dans les mesures du cholestérol LDL et du total le cholestérol était similaire entre l'alogliptine 25 mg et la pioglitazone 30 mg contre l'alogliptine seule et la pioglitazone seule. Un motif similaire de lipides des effets ont été observés dans une étude factorielle contrôlée contre placebo de 26 semaines.
Alogliptine
Administration d'une dose unique d'alogliptine à une alimentation saine les sujets ont entraîné une inhibition maximale du DPP-4 dans les deux à trois heures suivant dosage. L'inhibition maximale du DPP-4 a dépassé 93% à des doses de 12,5 mg 800 mg. L'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 80% à 24 heures pour des doses supérieures supérieur ou égal à 25 mg. Exposition maximale et totale sur 24 heures au GLP-1 actif étaient trois à quatre fois plus élevés avec l'alogliptine (à des doses de 25 à 200 mg) que placebo. En 16 semaines, une étude en double aveugle contrôlée contre placebo a 25 mg d'alogliptine a démontré une diminution du glucagon postprandial tout en augmentant la postprandiale niveaux de GLP-1 actifs par rapport au placebo sur une période de huit heures suivant a repas standardisé. On ne sait pas comment ces résultats sont liés aux changements contrôle glycémique global chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans ce étude, l'alogliptine 25 mg a démontré une diminution du glucose postprandial de deux heures par rapport au placebo (-30 mg / dL contre 17 mg / dL respectivement).
Administration à doses multiples d'alogliptine aux patients avec un diabète de type 2 a également entraîné une inhibition maximale du DPP-4 dans un à deux heures et dépassé 93% à toutes les doses (25 mg, 100 mg et 400 mg) après a dose unique et après 14 jours de dosage une fois par jour. À ces doses de l'alogliptine, l'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 81% 24 heures après 14 jours dosage.
Pioglitazone
Les études cliniques démontrent que la pioglitazone s'améliore sensibilité à l'insuline chez les patients résistants à l'insuline. La pioglitazone s'améliore réactivité cellulaire à l'insuline, augmente le glucose insulino-dépendant élimination et améliore la sensibilité hépatique à l'insuline. Chez les patients de type 2 le diabète, la diminution de la résistance à l'insuline produite par la pioglitazone en résulte concentrations plasmatiques plus faibles, concentrations plasmatiques d'insuline plus faibles et valeurs A1C inférieures. Dans les essais cliniques contrôlés, la pioglitazone avait un additif effet sur le contrôle glycémique lorsqu'il est utilisé en association avec une sulfonylurée metformine ou insuline. Patients lipidiques des anomalies ont été incluses dans les essais cliniques avec la pioglitazone. Globalement, les patients traités par pioglitazone ont présenté une diminution moyenne des triglycérides sériques augmentations moyennes du cholestérol HDL et aucun changement moyen constant de LDL et cholestérol total. Il n'y a aucune preuve concluante de bénéfice macrovasculaire avec pioglitazone.
En 26 semaines, contrôlé par placebo, variant en fonction de la dose étude en monothérapie, les triglycérides sériques moyens ont diminué dans la pioglitazone 15 mg, 30 mg et 45 mg, groupes de dose par rapport à une augmentation moyenne du placebo groupe. Le cholestérol HDL moyen a augmenté dans une plus large mesure chez les patients traités avec de la pioglitazone que chez les patients sous placebo. Il n'y en avait pas différences constantes pour la LDL et le cholestérol total chez les patients traités par pioglitazone par rapport au placebo (tableau 7).
Tableau 7: Lipides en 26 semaines, contrôlés par placebo,
Monothérapie, étude de dosage
Placebo | Pioglitazone 15 mg une fois par jour | Pioglitazone 30 mg une fois par jour | Pioglitazone 45 mg une fois par jour | |
Triglycérides (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Cholestérol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
LDL Cholestérol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Base de référence (moyenne) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Cholestérol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Base de référence (moyenne) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Variation en pourcentage par rapport à la référence (moyenne ajustée *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Ajusté pour la ligne de base, centre commun et centre commun
par interaction thérapeutique † p <0,05 versus placebo |
Dans les deux autres études en monothérapie (16 semaines et 24 semaines) et dans des études de thérapie combinée avec de la sulfonylurée (16 semaines et 24 semaines), metformine (16 semaines et 24 semaines) ou insuline (16 semaines et 24 semaines) les résultats lipidiques étaient généralement cohérents avec les données ci-dessus.
Absorption et biodisponibilité
Alogliptine et Pioglitazone
Dans les études de bioéquivalence d'OSENI, la zone sous le courbe de concentration plasmatique (ASC) et concentration maximale (Cmax) des deux l'alogliptine et le composant pioglitazone après une dose unique de la les comprimés combinés (12,5 mg / 15 mg ou 25 mg / 45 mg) étaient bioéquivalents à alogliptine (12,5 mg ou 25 mg) administrée en concomitance avec de la pioglitazone (15 mg ou 45 mg respectivement) comprimés à jeun chez des sujets sains.
L'administration d'OSENI 25 mg / 45 mg avec de la nourriture a abouti aucun changement significatif dans l'exposition globale à l'alogliptine ou à la pioglitazone. OSENI peut donc être administré avec ou sans nourriture.
Alogliptine
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est environ 100%. Administration d'alogliptine avec des résultats de repas riches en graisses en aucun changement significatif de l'exposition totale et maximale à l'alogliptine. Alogliptine peut donc être administré avec ou sans nourriture.
Pioglitazone
Après administration orale de pioglitazone chlorhydrate, des concentrations maximales de pioglitazone ont été observées dans les deux cas heures. Les aliments retardent légèrement le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) trois à quatre heures mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC).
Distribution
Alogliptine
Après une seule perfusion intraveineuse de 12,5 mg de l'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la borne la phase était de 417 L, ce qui indique que le médicament est bien distribué dans les tissus.
L'alogliptine est liée à 20% aux protéines plasmatiques.
Pioglitazone
Vd / F apparent moyen de pioglitazone suivant l'administration d'une dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± ET) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est fortement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain, principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques, mais avec affinité inférieure. Les métabolites M-III et M-IV sont également fortement liés (> 98%) à l'albumine sérique.
Métabolisme
Alogliptine
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important et 60% à 71% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [14C] alogliptine, N-déméthylée, M-I (moins de 1% du composé d'origine) et l'alogliptine N-acétylée, M-II (moins de 6% du composé d'origine). M-I est un métabolite actif et est un inhibiteur du DPP-4 similaire à la molécule parent; M-II n'en affiche aucun activité inhibitrice vers le DPP-4 ou d'autres enzymes liées au DPP. Données in vitro indiquer que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
L'alogliptine existe principalement sous forme d'énantiomère (R) (plus de 99%) et subit peu ou pas de conversion chirale in vivo en énantiomère (S). L'énantiomère (S) n'est pas détectable à la dose de 25 mg.
Pioglitazone
La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se convertissent également en partie en glucuronide ou sulfate conjugue. Les métabolites M-III et M-IV sont les principaux métabolites actifs circulants chez l'homme. Après administration quotidienne de pioglitazone, à l'état d'équilibre concentrations sériques de pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de pioglitazone), sont atteints en sept jours. À l'état d'équilibre, M-III et M-IV atteindre des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À à l'état d'équilibre, tant chez les volontaires sains que chez les patients atteints de diabète de type 2 la pioglitazone représente environ 30% à 50% de la pioglitazone totale maximale concentrations sériques (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20% à 25% de l'AUC total .
Concentration sérique maximale (Cmax), AUC et sérum résiduel les concentrations (Cmin) de pioglitazone et de M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement avec des doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.
Les données in vitro démontrent que plusieurs isoformes du CYP le sont impliqué dans le métabolisme de la pioglitazone. Les isoformes du cytochrome P450 sont impliqués le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 avec des supplémentaires contributions de diverses autres isoformes, y compris principalement CYP1A1 extrahépatique. Études in vivo de la pioglitazone en association avec gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, a montré que la pioglitazone est un CYP2C8 substrat. Rapports urinaires 6β-hydroxycortisol / cortisol mesurés chez les patients traités avec la pioglitazone a montré que la pioglitazone n'est pas une enzyme CYP3A4 forte inducteur.
Excrétion et élimination
Alogliptine
La principale voie d'élimination de [14C] la radioactivité dérivée de l'alogliptine se produit par excrétion rénale (76%) avec 13% récupéré dans les fèces, atteignant une récupération totale de 89% des administrés dose radioactive. La clairance rénale de l'alogliptine (9,6 L / h) en indique certains la sécrétion tubulaire rénale active et la clairance systémique étaient de 14,0 L / h.
Pioglitazone
Après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans l'urine. Élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile inchangée ou sous forme de métabolites et éliminée dans les fèces.
La demi-vie sérique moyenne de la pioglitazone et de son les métabolites (M-III et M-IV) varient de trois à sept heures et de 16 à 24 des heures, respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée être de 5 à 7 L / h.