A Rui Si

Les comprimés de donépézil sont indiqués pour le traitement symptomatique de la démence d'Alzheimer légère à légèrement sévère.

Adultes / Personnes Âgées:

Le traitement hne initié à 5 mg / jour (une fois par jour). Le donépézil doit être pris par voie orale, le soir, juste avant de prendre sa retraite. La dose de 5 mg / jour doit être maintenue pendant au moins un mois afin de permettre d'évaluer les premières réponses cliniques au traitement et d'atteindre les concentrations d'un Rui si à l'état d'équilibre. Après une évaluation clinique d'un mois du traitement à 5 mg/jour, la dose de donépézil peut être augmentée à 10 mg / jour (prise une fois par jour). La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des Doses supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence D'Alzheimer. Le diagnostic doit être effectué conformément aux directives acceptées (e.g. DSM IV, CIM 10). Le traitement par le donépézil ne doit être commencé que si un soignant est disponible qui surveillera régulièrement la prise de médicaments pour le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'il existe un avantage thérapeutique pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique du donépézil doit être réévalué régulièrement. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque la preuve d'un effet thérapeutique n'est plus présente. La réponse individuelle au donépézil ne peut pas être prédite

À l'arrêt du traitement, une réduction progressive des effets bénéfiques du donépézil hne observée.

Insuffisance rénale et hépatique:

Un schéma posologique similaire peut être suivi chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car la clarté d'un Rui N'est pas affectée par cette affection.

En raison d'une exposition accumulée possible en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée , une augmentation de la dose doit être effectuée en fonction de la tolérance individuelle. Il n'existe pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Enfant:

Le donépézil n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Le donépézil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à un Rui Si, à des dérivés de la pipéridine ou à des excipients utilisés dans la formulation.

L'utilisation du donépézil chez les patients atteints de démence grave D'Alzheimer, d'autres types de démence ou d'autres types de troubles de la mémoire (p. ex., déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée.

Anesthésie: le donépézil, en tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d'aggraver la relaxation musculaire de type succinylcholine pendant l'anesthésie.

Affections cardiovasculaires: en raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (par exemple, bradycardie). Le potentiel de cette action peut être particulièrement important pour les patients atteints du" syndrome des sinus malades " ou d'autres conditions de conduction cardiaque supraventriculaire, telles que le bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.

Il y a ue des rapports de syncope et de convulsions. Dans l'étude de ces patients, la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée.

Affections gastro-intestinales: les Patients présentant un risque accru de développer des ulcères, par exemple ceux ayant des antécédents d'ulcère ou ceux recevant simultanément des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être surveillés pour détecter les symptômes. Cependant, les études cliniques avec le donépézil n'ont montré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l'incidence de l'ulcère gastro-duodénal ou des saignements gastro-intestinaux.

Génito-urinaire: bien que non observé dans les essais cliniques de Donépézil, les cholinomimétiques peut causante l'obstruction d'écoulement de vessie.

Affections neurologiques: convulsions: les cholinomimétiques sont susceptibles de provoquer des convulsions généralisées. Cependant, l'activité convulsive may also être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'excéder ou induire des symptômes extrapyramidaux

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN, une affection potentiellement mortelle caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et des taux élevés de créatine phosphokinase sérique, a été rapporté très rarement en association avec le donépézil, en particulier chez les patients recevant également des antipsychotiques concomitants. Des signes supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et des symptômes indiquant un SMN, ou présente une forte fièvre inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires du SMN, le traitement doit être interrompu

Affections pulmonaires: en raison de leurs actions cholinomimétiques, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution aux patients ayant des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

L'administration concomitante de donépézil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, agonistes ou antagonistes du système cholinergique doit être évitée.

Insuffisance hépatique sévère: il n'existe pas de données pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament contains du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Mortalité dans les essais cliniques de démence vasculaire

Trois essais cliniques d'une durée de 6 mois ont été menés sur des personnes répondant aux critères de NINDS-AIREN pour la démence vasculaire probable ou possible (VaD). Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence semble être due uniquement à des causes vasculaires et pour exclure les patients atteints de la maladie D'Alzheimer. Dans la première étude, les taux de mortalité étaient de 2/198 (1.0%) sur un Rui Si 5 mg, 5/206 (2.4%) sur un Rui si 10 mg et 7/199 (3.5%) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1.9%) sur un Rui Si 5 mg, 3/215 (1.4%) sur un Rui si 10 mg et 1/193 (0.5%) sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1.7%) sous Rui Si 5 mg et 0/326 (0%) sous placebo. Le taux de mortalité pour les trois études vad combinées dans le groupe A Rui Si (1.7%) était numériquement plus élevé que dans le groupe placebo (1.1%), toutefois, cette différence n'était pas statistiquement significative. La majorité des décès chez les patients prenant un Rui Si ou un placebo semblent résulter de diverses causes vasculaires, ce qui pourrait être attendu dans cette population âgée avec une maladie vasculaire sous-jacente. Une analyse de tous les événements vasculaires graves non mortels et mortels n'a montré aucune différence dans le taux d'occurrence dans le groupe a Rui Si par rapport au placebo

Dans les études groupées sur la maladie d'Alzheimer (n=4146), et lorsque ces études sur la maladie d'Alzheimer ont été regroupées avec d'autres études sur la démence, y compris les études sur la démence vasculaire (total n=6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo a dépassé numériquement celui des groupes A Rui Si.

Le donépézil a une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

La démence peut entraîner une altération des performances de conduite ou compromettre la capacité d'utilisation des machines. En outre, le donépézil peut induire de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires, principalement lors de l'initiation ou de l'augmentation de la dose. Le médecin traitant doit évaluer régulièrement la capacité des patients sous donépézil à continuer à conduire ou à utiliser des machines complexes.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue, les nausées, les vomissements et l'insomnie.

Les effets indésirables signalés comme étant plus qu'un cas isolé sont listés ci-dessous, par classe de système organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (> 1/10) fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1,000, < 1/100), rare (> 1/10,000, < 1/1,000)

* Dans l'étude des patients pour syncope ou crise, la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée

** Les rapports d'interruptions, de rêves anormaux, de cauchemars, d'agitation et de comportement agressif ont disparu lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.

*** En cas de dysfonctionnement hépatique inexpliqué, l'arrêt du donépézil doit être envisagé.

^# Rhabdomyolysis has been reported to occur independently of neuroleptic malignant syndrome and in close temporal association with donepezil initiation or dose increase.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continuer du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système national de déclaration repertorié dans le système de cartes jaunes, site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

La dose létale médiane estimée d'un Rui si après administration d'une dose orale unique chez la souris et le rat est respectivement de 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg par jour. Des signes de stimulation cholinergique liés à la Dose ont été observés chez les animaux et comprenaient un mouvement spontané réduit, une position couchée, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une respiration déprimée, une salivation, un myosis, une fasciculation et une température de surface corporelle inférieure.

Un surdosage avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Faiblesse musculaire croissante est une possibilité et peut entraîner la mort si les muscles respiratoires sont atteints.

Comme dans tout cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être utilisées. Les anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote au surdosage de donépézil. Une dose initiale de 1,0 à 2,0 mg par voie intraveineuse de sulfate d'atropine titrée en fonction de la réponse clinique est recommandée. Des réponses atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été rapportées avec d'autres cholinomimétiques lors de la co-administration avec des anticholinergiques quaternaires tels que le glycopyrrolate. On ne sait pas si un Rui Si et / ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration)

La classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-démence

Un Rui Si est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, la cholinestérase prédominante dans le cerveau. Un Rui Si est in vitro plus de 1000 fois plus puissant inhibiteur de cette enzyme que de la butyrylcholinestérase, une enzyme présente principalement à l'extérieur du système nerveux central.

La maladie d'Alzheimer

Chez les patients atteints de démence d'Alzheimer participant à des essais cliniques, l'administration de doses quotidiennes uniques de 5 mg ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition à l'état d'équilibre de l'activité acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes érythrocytaires) de 63.6% et 77.3%, respectivement lorsque mesuré après la dose. Il a été démontré que l'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par un Rui si est liée aux changements dans ADAS-cog, une échelle sensible qui examine certains aspects de la cognition. Le potentiel d'un Rui Si pour modifier le cours de la neuropathologie sous jacente n'a pas été étudié. Ainsi le donépézil ne peut être considéré comme n'ayant aucun effet sur la progression de la maladie

L'efficacité du traitement par le donépézil a été étudiée dans le cadre de quatre essais contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

Au cours de l'essai clinique de 6 mois, une analyse a été effectuée à la fin du traitement par le donépézil en utilisant une combinaison de trois critères d'efficacité: L'agas-Cog (une mesure de la performance cognitive), L'impression de changement basée sur les entretiens avec les cliniciens avec L'apport des soignants (une mesure de la fonction globale) et la échelle d'évaluation de la démence clinique ( une mesure des capacités dans les affaires communautaires, la maison et les loisirs et les soins personnels).

Les Patients qui remplissaient les critères énumérés ci-dessous ont été considérés comme des répondants au traitement.

Réponse = amélioration de L'AGA-Cog d'au moins 4 points

Aucune altération de CIBIC

Pas de détérioration des activités de la vie quotidienne sous échelle de L'échelle D'évaluation de la démence clinique

* p<0,05

** p<0,01

Le donépézil a entraîné une augmentation statistiquement significative dose-dépendante du pourcentage de patients jugés répondeurs au traitement.

Absorption: les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 3 à 4 heures après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques et la surface sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie terminale de disposition est approximativement de 70 heures, ainsi, l'administration de doses unidirectionnelles multiples a comme conséquence l'approche graduelle à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre approximatif hne atteint dans les 3 semaines suivant le début du traitement. Une fois à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de Rui si et l'activité pharmacodynamique associée montrent peu de variabilité au cours de la journée

La nourriture n'a pas affecté l'absorption d'un Rui Si.

Distribution: A Rui Si is approximately 95% bound to human plasma proteins. The plasma protein binding of the active metabolite 6-O-desmethyldonepezil is not known. The distribution of A Rui Si in various body tissues has not been definitively studied. However, in a mass balance study conducted in healthy male volunteers, 240 hours after the administration of a single 5 mg dose of 14C-labeled A Rui Si, approximately 28% of the label remained unrecovered. This suggests that A Rui Si and/or its metabolites may persist in the body for more than 10 days.

Métabolisme / Excrétion: A Rui Si is both excreted in the urine intact and metabolised by the cytochrome P450 system to multiple metabolites, not all of which have been identified. Following administration of a single 5 mg dose of 14C-labeled A Rui Si, plasma radioactivity, expressed as a percent of the administered dose, was present primarily as intact A Rui Si (30%), 6-O-desmethyl donepezil (11% - only metabolite that exhibits activity similar to A Rui Si), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) and the glucuronide conjugate of 5-O-desmethyl donepezil (3%). Approximately 57% of the total administered radioactivity was recovered from the urine (17% as unchanged donepezil), and 14.5% was recovered from the faeces, suggesting biotransformation and urinary excretion as the primary routes of elimination. There is no evidence to suggest enterohepatic recirculation of A Rui Si and/or any of its metabolites.

Les concentrations plasmatiques de donépézil diminuent avec une demi-vie d'environ 70 heures.

Le sexe, la race et les antécédents de tabagisme n'ont aucune influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'un Rui Si. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez des sujets âgés en bonne santé ni chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de démence vasculaire. Cependant, les taux plasmatiques moyens chez les patients sont complètement en accord avec ceux des jeunes volontaires sains.

Les Patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée avaient une augmentation des concentrations de donépézil à l'état d'équilibre

Des tests approfondis sur des animaux de laboratoire ont démontré que ce composé provoque peu d'effets autres que les effets pharmacologiques prévus compatibles avec son action en tant que stimulant cholinergique. Le donépézil n'est pas mutagène dans les tests de mutation des cellules bactériennes et des mammifères. Certains effets clastogènes ont été observés in vitro à des concentrations manifestement toxiques pour les cellules et plus de 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Aucun effet clastogène ou génotoxique n'a été observé in vivo dans le modèle de micronoyau de souris. Il n'y a pas eu de preuve de potentiel oncogène dans les études de cancérogénicité à long terme chez le rat ou la souris

Un Rui Si n'a eu aucun effet sur la fécondité chez le rat et n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin, mais a eu un léger effet sur les mortinaissances et la survie précoce des petits lorsqu'il a été administré à des rats gravides à 50 fois la dose humaine.

Non applicable

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.