Ulunar

Terapia de apoyo a largo plazo para trastornos de la cruz bronquial en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aliviando los síntomas y reduciendo el número de exacerbaciones.

Inhalación.

El medicamento es una cápsula con un polvo para inhalación, que debe usarse solo para inhalación por la boca utilizando un dispositivo especial para inhalación (bryshaler), que está incluido. Las cápsulas no se pueden llevar adentro. Las cápsulas con polvo de inhalación deben almacenarse en la ampolla y retirarse de ella inmediatamente antes de su uso.

Dosis recomendada de Ultibro^® Brischaler^® es de 50 mcg + 110 mcg (contenido por 1 tapa.) 1 vez al día. El medicamento se inhala diariamente 1 vez al día a la misma hora. En caso de una dosis, debe inhalarse lo antes posible.

Se debe informar al paciente sobre la inadmisibilidad de usar más de 1 dosis del medicamento por día.

Antes de comenzar el medicamento, el paciente debe recibir capacitación sobre el uso adecuado del dispositivo de inhalación.

En ausencia de una mejora en la función respiratoria, asegúrese de que el paciente use el medicamento correctamente.

El medicamento debe inhalarse, no tragarse.

Grupos especiales de pacientes

Edad mayor de 75 años. No se requiere corrección de dosis en pacientes mayores de 75 años.

Violación de la función de los riñones. No requiera corrección de dosis cuando use el medicamento en pacientes con insuficiencia renal de grado leve o moderado. En pacientes con insuficiencia renal o etapa terminal de CBP que requieren hemodiálisis, el medicamento Ultibro^® Brischaler^® debe aplicarse solo si el beneficio previsto excede el riesgo potencial.

Violación de la función hepática. No requiera corrección de dosis cuando use el medicamento en pacientes con insuficiencia pulmonar y función hepática moderada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones para el uso del dispositivo de inhalación

Cada paquete de la droga Ultibro^® Brischaler^® contiene:

- 1 dispositivo para inhalación - un brischaler;

- ampollas con cápsulas con polvo de inhalación.

Las cápsulas con polvo de inhalación no se pueden llevar hacia adentro.

El dispositivo de inhalación en el paquete está destinado a usarse solo con las cápsulas del medicamento Ulibro^® Brischaler^®.

Para inhalación de cápsulas en el paquete, solo se usa un brischaler.

Las cápsulas de Ulibro no deben usarse^® Brischaler^® con algún otro dispositivo para inhalación y, a su vez, no use un brischaler para inhalar otras drogas.

Después de 30 días de uso, el brischaler debe eliminarse.

Cómo usar un dispositivo de inhalación

1). Retire la tapa.

2). Abra el dispositivo para inhalación. Para abrir el brischaler, debe tomarlo firmemente como base e inclinar la boquilla.

3). Prepare la cápsula: separe 1 bl. de empaque de ampollas, arrancándolo de la perforación; tomar 1 bl. y retire la película protectora para liberar la cápsula.

4). Retire la cápsula: las cápsulas deben almacenarse en una ampolla y retirarse solo inmediatamente antes de su uso; limpie sus manos y retire la cápsula de la ampolla. No trague la cápsula.

5). Inserte la cápsula en el brischaler: coloque la cápsula en la cámara de la cápsula; nunca coloque la cápsula directamente en la boquilla.

6). Cierre el dispositivo de inhalación: cierre bien el brischaler, al cerrar, se debe escuchar un clic.

7). Perfore la cápsula: mantenga el brischaler en posición vertical para que la boquilla esté dirigida hacia arriba; Al mismo tiempo, presione hasta el final en ambos botones, al perforar la cápsula, se debe escuchar un clic. No haga clic en los botones para perforar la cápsula más de una vez.

8). Suelte completamente los botones del brischaler en ambos lados.

9). Respire: antes de insertar la boquilla en su boca, haga una exhalación completa; nunca sople a la boquilla.

10). Inhala la droga: pon la cosa rubia del brischaler en tu boca y aprieta los labios con fuerza; sosteniendo el brischaler con la mano, haz un uniforme rápido lo más profundo posible. No haga clic en los botones del dispositivo de perforación.

once. Presta atención. Cuando el paciente inhala a través de un dispositivo de inhalación, debe escuchar un sonido chirriante característico creado al girar la cápsula en la cámara y rociar el polvo. Puede sentir el dulce sabor de la droga en su boca. Si el paciente no escucha un sonido de corte, esto puede significar que la cápsula está atascada en la cámara del brischaler. En este caso, debe abrir el brischaler y liberar suavemente la cápsula, golpeando la base del dispositivo. Para liberar la cápsula, no haga clic en los botones para perforar la cápsula. Si es necesario, repita las etapas 9 y 10.

12). Mantenga la respiración: si el paciente escuchó un sonido característico cuando se inhaló, aguanta la respiración el mayor tiempo posible (para no experimentar sensaciones desagradables) y sacar la boquilla de su boca, entonces haz una exhalación; abra el brischaler y vea si el polvo permaneció en la cápsula. Si el polvo permanece en la cápsula, cierre el brischaler y repita los pasos 9–12. La mayoría de las personas pueden vaciar la cápsula por 1 o 2 inhalaciones.

Algunas personas tienen tos por un corto tiempo después de la inhalación de la droga. Si el paciente tose, no debe preocuparse. Si no hay polvo en la cápsula, el paciente recibió una dosis completa del medicamento.

trece. Retire la cápsula: después de tomar la dosis diaria de Ulibro^® Brischaler^®rechazando la boquilla, retire la cápsula vacía, golpeando el dispositivo para inhalación y deséchela; cierre la boquilla de brischaler y ciérrela con una tapa. No almacene cápsulas en el brischaler.

Información importante

No trague cápsulas con polvo de inhalación.

Use solo el brachaler en el paquete.

Las cápsulas deben almacenarse en una ampolla y recuperarse inmediatamente antes de su uso.

Nunca coloque una cápsula en un diamante shtuk de un brisohaler.

No haga clic en el dispositivo de perforación más de 1 vez.

Nunca sople una boquilla de brischaler.

Siempre perfore la cápsula antes de la inhalación.

No lave el brichaler. Mantenlo seco (ver. Cómo limpiar el brichaler).

No desmonte el brichaler.

Comenzar un nuevo paquete del medicamento, para inhalar cápsulas, use siempre un nuevo brischaler en el paquete.

No almacene cápsulas en el brischaler.

Siempre almacene ampollas con cápsulas y un brimchaler en un lugar seco.

Información Adicional

En casos muy raros, pequeños trozos de cápsulas pueden entrar en la boca. No debe preocuparse si el paciente los inhaló o se los tragó, no es peligroso. Para minimizar este fenómeno, la cápsula no debe perforarse más de 1 vez.

Cómo limpiar el brichaler

Debe limpiar el brischaler una vez por semana. Limpie la boquilla exterior e interior con tela limpia y seca. Nunca use agua para limpiar el brischaler. Mantenlo seco.

hipersensibilidad al glucopirronio, indacaterol o cualquier otro componente que forme el fármaco;

sin transferir a galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa (el medicamento contiene lactosa);

edad hasta 18 años (eficiencia y seguridad no establecidas).

No se recomienda el uso simultáneo con medicamentos que contengan otra beta₂adrenomimetiks de acción prolongada o bloqueadores de colina m de acción prolongada.

Con precaución : enfermedades concomitantes del CCC (enfermedad cardíaca quimica (incluyendo.h. angina de pecho inestable), infarto agudo de miocardio (incluyendo.h. en historia) hipertensión arterial, alteraciones del ritmo cardíaco, alargamiento del intervalo QTc (QT ajustado> 0.44 s) trastornos convulsivos; tirotoxicosis; diabetes mellitus; Síndrome de alargamiento del intervalo QT; uso simultáneo de drogas, intervalo QT alargador (fármacos antiarítmicos de las clases IA y III, antidepresivos tricíclicos y tetraciclicos, antipsicóticos, macrólidos, medicamentos antimicóticos, derivados de imidazol, algunos antihistamínicos, en t.h. astemizol, terfenadina, abastina), fármacos para la anestesia general del grupo de barbitúricos; hiperreactividad a beta₂-adrenomiméticos; glaucoma de ángulo cerrado; trastornos graves de la función hepática; enfermedades acompañadas de un retraso en la orina; insuficiencia renal (SKF por debajo de 30 ml / min / 1,73 m²), incluida la etapa terminal de insuficiencia renal, que requiere hemodiálisis (el uso del medicamento solo es posible si el beneficio esperado excede el riesgo potencial).

Fenómenos no deseados (NY) cuando se usa la droga Ultibro^® Brischaler^® se caracterizan por síntomas típicos de m-colinobloqueadores y beta₂-adrenomimetiks utilizados en monoterapia. Otras NU más frecuentes asociadas con este medicamento (que se observaron en al menos el 3% de los pacientes y con mayor frecuencia que en el grupo placebo) incluyen tos y nasofaringitis.

En pacientes con EPOC, cuando se inhala en las dosis recomendadas, el medicamento no proporciona beta sistémica clínicamente significativa₂-acción adrenomimétrica. MSS en promedio cambió en no más de 1 oud./ min, y la taquicardia se desarrolló raramente y con una frecuencia menor que en el grupo placebo. La frecuencia de desarrollo de la extensión significativa del intervalo QTc (> 450 ms) y la hipocalemia fue similar a la del grupo placebo.

A continuación se observan los NY cuando se usa el medicamento durante los ensayos clínicos (duración 6 y 12 meses), el medicamento se usó 1 vez al día en pacientes con EPOC. NY se agrupan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas de órganos MedDRA Dentro de cada grupo de órganos y sistemas de órganos, los NY se enumeran para reducir la frecuencia de ocurrencia. Los siguientes criterios se utilizan para estimar la frecuencia de ocurrencia: muy a menudo ≥1 / 10); a menudo (≥1 / 100, <1/10); con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); raramente (≥1 / 1000, <1/1000); muy raramente (<1/1000000000000000000), incluidos mensajes individuales. Dentro de cada grupo, la frecuencia de ocurrencia de NY se indica en el orden de reducir su gravedad.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo: una infección del tracto respiratorio superior; a menudo: nazofaringitis, infección del tracto urinario, sinusitis, rinitis.

Desde el lado del sistema inmune: a menudo - hipersensibilidad.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: a menudo: hiperglucemia y diabetes mellitus.

Trastornos del movimiento : con poca frecuencia - insomnio.

Desde el lado del sistema nervioso : a menudo: mareos, dolor de cabeza; raramente - parestesia.

Desde el lado del cuerpo de visión: con poca frecuencia - glaucoma¹.

Desde el corazón : con poca frecuencia: SII, arritmia parpadeante, taquicardia, una sensación de latidos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: a menudo: tos, dolor en el rotoglot, permanente en la garganta; con poca frecuencia: hemorragias nasales, broncoespasmo paradójico.

Del sistema digestivo : a menudo: dispepsia, caries dental; con poca frecuencia - mucosa oral seca, gastroenteritis.

De la piel y el tejido subcutáneo: con poca frecuencia - erupción cutánea / zud.

Desde el lado del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo: con poca frecuencia: dolor muscular esquelético, espasmo muscular, dolor en las extremidades, mialgia.

De los riñones y el tracto urinario: a menudo: obstrucción de la vejiga, retraso en la orina.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: a menudo - fiebre¹dolor en el pecho; con poca frecuencia: hinchazón periférica, fatiga.

Durante los estudios posteriores al inicio, se identificaron las siguientes reacciones secundarias (dado que los mensajes se recibieron voluntariamente de una población indefinida, no es posible determinar de manera confiable la frecuencia de desarrollo de los datos de Nueva York y, por lo tanto, se clasifican como frecuencia desconocida). NY se agrupan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas de órganos MedDRA Dentro de cada grupo, los NY se indican en el orden de reducir su gravedad.

Desde el lado del sistema inmune: hinchazón angioneurótica.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disfonía.

Descripción de las reacciones adversas individuales

De NY típico de los bloqueadores de m-colina, se observó con mayor frecuencia boca seca (0,64 versus 0,45% en el grupo placebo); sin embargo, en el contexto del uso del medicamento Ultibro^® Brischaler^® este NY se observó con menos frecuencia que en el contexto del uso de glucopirronía en monoterapia. En la mayoría de los casos, la boca seca estaba mal expresada y asociada con el uso del medicamento, no se observaron casos graves.

El tos se notaba a menudo, pero, por regla general, se expresaba débilmente.

Algunos NY graves, incluidas las reacciones de hipersensibilidad y el SII, se notaron como NY en el contexto del uso de indacaterol en monoterapia. En pacientes en el grupo de uso de drogas Ulibro^® Brischaler^® Se observaron reacciones de hipersensibilidad y SII con una frecuencia de 2.06% (0% en el grupo placebo) y 0.67% (0.78% en el grupo placebo), respectivamente.

Si alguno de los efectos secundarios indicados en la descripción se exacerba o el paciente ha notado otros efectos secundarios no especificados en la descripción, debe informar al médico al respecto.

¹Nuevas NY observadas en el contexto del uso de la combinación de drogas Ultibro^® Brischaler^® y no se observó al usar cada uno de los componentes en monoterapia.

Síntomas : en pacientes con EPOC después de 14 días de uso del medicamento Ultibro^® Brischaler^® en dosis varias veces más altas que las terapéuticas, se observó un aumento en la frecuencia de aparición de extrasístolia ventricular. En general, se observó una taquicardia ventricular inestable en cuatro pacientes, mientras que la duración del episodio más largo fue de 4 s (9 abreviaturas).

Se supone que la sobredosis de Ultibro^® Brischaler^® caracterizado por síntomas típicos de sobredosis beta₂- Adrenomimetiks como taquicardia, temblor, palpitaciones cardíacas, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, somnolencia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocalemia e hiperglucemia, así como síntomas típicos de una sobredosis de m-colinobladores, como un aumento de la PIO (acompañado de dolor en.

Información sobre sobredosis de glucopirronio. En pacientes con EPOC, la administración regular por inhalación de glucopirronio en una dosis total de 100 y 200 mcg una vez al día durante 4 semanas fue bien tolerada.

La intoxicación aguda cuando se traga accidentalmente una cápsula del glucopirronio del bromuro es poco probable debido a la baja biodisponibilidad de la glucopirronía cuando se toma por vía oral (alrededor del 5%).

C_max y AUC, después / en la introducción de 150 mcg de glucopirronio en voluntarios sanos, fueron aproximadamente 50 y 6 veces más altos, respectivamente que C_ss y AUC en equilibrio, logrado mediante el uso de glucopirronio inhalado en las dosis recomendadas. No se identificaron signos de sobredosis.

Información sobre sobredosis de indacaterol. Después del uso único de indacaterol en pacientes con EPOC en una dosis que excede el máximo terapéutico en 10 veces, se observó un aumento moderado en la CSW, un aumento en la presión arterial y una extensión del intervalo QTc.

Tratamiento: Se muestra terapia de apoyo y sintomática. En casos severos, se puede requerir hospitalización. Si es necesario, es posible un adrenoblocador beta selectivo. Los adrenoblocadores beta selectivos deben usarse con precaución, solo bajo estricta supervisión médica, ya que su uso puede provocar el desarrollo de broncoespasmo.

La droga Ultibro^® Brischaler^® - un medicamento combinado por inhalación con un efecto a largo plazo. El glucopirronio y el indacaterol que lo componen causan la relajación de los músculos lisos de los bronquios, reforzando mutuamente el efecto bronquial entre sí debido a los diversos mecanismos de acción dirigidos a varios tipos de receptores. Porque la densidad de la ubicación de los receptores de m-colina y beta₂-Los receptores adren en el tracto respiratorio central y periférico varían, beta₂-Los adrenomiméticos son más efectivos para la broncorelaxación del tracto respiratorio periférico, mientras que los bloqueadores de m-colina tienen un efecto más pronunciado en el tracto respiratorio central. Por lo tanto, una combinación de m-coline blocker y beta₂-adrenomiméticos promueve la broncodificación óptima en todo el tracto respiratorio inferior de una persona.

Glicopirronio - Este es un bloqueador de m-colina por inhalación de acción prolongada diseñado para apoyar la terapia de trastornos bronquiales de campo traviesa en pacientes con EPOC. La regulación nerviosa de la broncoconstricción es proporcionada por un sistema nervioso parasimpático, por lo tanto, la estimulación colinérgica es un componente clave del trastorno de cruzamiento bronquial reversible en la EPOC. El mecanismo de acción de la glucopirronía se basa en el bloqueo de la acción broncoconstric de la acetilcolina en las células del músculo liso del tracto respiratorio, que conduce a un efecto broncodilatador. 5 subtipos de receptores de muscarina (M_1-5). Se sabe que solo los subtipos de M_1-3 involucrado en la función fisiológica del sistema respiratorio. El glicopirronio tiene una afinidad pronunciada por este tipo de receptores, y tiene una reproducción 4-5 veces mayor en relación con M₁- y M₃receptores en comparación con M₂receptores. Esto conduce al rápido desarrollo del efecto terapéutico después de la inhalación, que se confirma mediante ensayos clínicos. El efecto bronquial del glucopirronio después de la inhalación persiste durante más de 24 horas. La duración de su acción después de la inhalación se debe al mantenimiento prolongado de la concentración terapéutica del fármaco en los pulmones, lo que se confirma con una T más larga_1/2 glucopirronía después del uso por inhalación en comparación con en / en la introducción.

Indacaterol es beta selectiva₂-adrenomimético de acción ultra larga (dentro de las 24 horas para un solo uso). Efecto farmacológico de beta₂-Adrenomimetiks, incluido el indacaterol, están asociados con la estimulación de la adenilatciclasa intracelular, una enzima que cataliza la transformación de ATP en un cíclico 3 ', 5' -AMF (tsAMF). Un aumento en el contenido de CAMF conduce a una relajación de los músculos lisos de los bronquios. El indacaterol es un agonista beta casi completo₂-adrenoreceptores; efecto estimulante del fármaco sobre beta₂-Los receptores adrenales son 24 veces más fuertes que los beta₁-adrenoreceptores, y 20 veces más fuertes que beta₃-Adrenorreceptores. Después de la inhalación, el indacaterol tiene un efecto bronquial rápido y duradero. La selectividad del indacaterol es similar a la selectividad del formoterol. Después de la inhalación, el indacaterol tiene un efecto bronquial local. En broncas humanos aislados, el indacaterol tiene un efecto rápido y duradero.

El efecto de la droga Ultibro^® Brischaler^® ocurre ya después de 5 minutos después de la inhalación y permanece sin cambios durante 24 horas, proporcionando una mejora significativa persistente en la función pulmonar: el 26 bajo terapia, un aumento en OFV en el primer segundo (OFV1) un promedio de 320 ml en comparación con este indicador en pacientes, recibiendo placebo, y 110 ml — en comparación con la glucopirronía de monoterapia, indacaterol o tiotropía. También hubo una disminución en la capacidad residual funcional de los pulmones y el volumen residual de los pulmones en 350 y 380 ml (p <0.001) respectivamente, en comparación con los que recibieron placebo después de 60 minutos después de tomar el primer día y ambos indicadores en 520 ml (p <0.001) en comparación con los que recibieron placebo después de 21 días de terapia. Cuando se usa el medicamento, se observa una disminución en la falta de aliento y una mejora en la tolerancia al esfuerzo físico. También hay una disminución confiable en el riesgo de exacerbaciones de EPOC (aumento en el tiempo hasta la próxima exacerbación) y una disminución en la necesidad de inhalación beta₂- adrenomimetiks de acción corta y mejora de la calidad de vida de los pacientes (estimación utilizando un cuestionario certificado en St. Hospital de George).

No se ha obtenido evidencia del desarrollo de taquifilaxia para el fármaco para uso prolongado en comparación con placebo o el uso de cada uno de los componentes existentes en monoterapia.

Según estudios clínicos, se muestra que el medicamento es Ultibro^® Brischaler^® en dosis terapéuticas y suprapraterapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el SMS, la duración del intervalo QT, el contenido de potasio y la concentración de glucosa en el suero sanguíneo.

Succión

Después de la inhalación de la droga T_max la glucopirronía y el indacaterol en el plasma sanguíneo fueron 15 y 5 minutos, respectivamente. La exposición de la glucopirronía en equilibrio cuando se usa como parte del fármaco Ultibro^® Brischaler^® corresponde a esto cuando se inhala glucopirronio en monoterapia.

Según el estudio in vitro, una dosis de indacaterol administrado a los pulmones cuando se usa el medicamento Ultibro^® Brischaler^®, corresponde a esto después de usar indacaterol en monoterapia a una dosis de 150 μg. La exposición de indacaterol en equilibrio cuando se usa el medicamento Ultibro^® Brischaler^® corresponde o puede ser ligeramente inferior a la inhalación de indacaterol en monoterapia a una dosis de 150 μg. Biodisponibilidad absoluta de indacaterol cuando se usa el medicamento Ultibro^® Brischaler^® es del 47 al 66%, glucopirronio, alrededor del 40%.

Glicopirronio. Después de la inhalación, el glucopirronio se absorbe rápidamente y alcanza C_max en un plasma sanguíneo después de 5 minutos. Alrededor del 90% de la exposición del sistema al glucopirronio se absorbe en los pulmones y el 10%, en la absorción en la pantalla LCD. La biodisponibilidad absoluta de glicopirronio después de la inhalación se estima en el 40% de la dosis administrada. En el contexto de inhalaciones regulares (1 vez por día) C_ss El glucopirronio se logra dentro de 1 semana. La exposición al glucopirronio en equilibrio fue 1.4–1.7 veces mayor que después de la primera inhalación. C_max glikopirronio en equilibrio (al inhalar la dosis recomendada una vez al día) y la concentración de glucopirronio en el plasma sanguíneo inmediatamente antes de tomar otra dosis son 166 y 8 pg / ml, respectivamente.

Indacaterol. T_max el indacaterol sérico sanguíneo es de aproximadamente 15 minutos después de inhalaciones únicas o repetidas. La concentración de indacaterol en el suero sanguíneo aumenta con la reutilización del fármaco 1 vez al día. C_ss Las sustancias en la sangre se alcanzan dentro de los 12-15 días posteriores al uso de la droga. Cuando se inhala en una dosis de 60 a 480 μg (dosis administrada a los pulmones) con una frecuencia de 1 vez al día durante 14 días, el coeficiente acumulativo de indacaterol, estimado por AUC en el primer, 14 o 15 días, es de 2.9 a 3.8.

Distribución

Glicopirronio. Después en / en la introducción de V_ss el glucopirronio fue de 83 ly V_d en la fase terminal (V_z) - 376 l. Seming V_z después de la inhalación (V_z/ F) ascendió a 7310 l, lo que refleja una extracción más lenta después de la inhalación. In vitro La conexión de glucopirronio con las proteínas del plasma sanguíneo humano fue del 38-41% a una concentración de 1-10 ng / ml. Las concentraciones indicadas son al menos 6 veces más altas que C_max en equilibrio cuando se usa a una dosis de 50 μg / día.

Indacaterol. Después en / en la introducción de V_z indacaterol fue de 2361–2557 l, lo que indica una distribución significativa de la droga. Comunicación con proteínas de suero y plasma de sangre humana in vitro es aproximadamente el 95%.

Metabolismo

Glicopirronio. In vitro Se observó que la hidroxilación de glucopirronio conduce a la formación de varios metabolitos mono y bishidroxilados, y la hidrólisis directa conduce a la formación de derivados del ácido carbónico (M9). Investigación in vitro han demostrado que los isofermos CYP contribuyen a la biotransformación oxidativa de la glucopirronía. La hidrólisis hasta M9 aparentemente es catalizada por enzimas de la familia de la colinesterasa. Desde la investigación in vitro no reveló el metabolismo de la sustancia activa en los pulmones, y la contribución de M9 a la circulación fue mínima (4% de C_max y glucopirronía de AUC) después de la administración / administración, se supone que M9 se forma a partir de una fracción del principio activo que pasó a través de la pantalla LCD después de la inhalación por hidrólisis del sistema previo y / o al primer paso a través del hígado. Después de la inhalación o en / en la administración, solo se encontró una cantidad mínima de M9 en la orina (≤0.5% de la dosis introducida). Se encontraron glucurona y / o conjugados de glucopirronio sulfato en la orina humana después de inhalaciones repetidas en una cantidad de aproximadamente el 3% de la dosis administrada. Inhibiendo la investigación in vitro demostró que el glucopirronio no tiene una capacidad significativa para suprimir la actividad de los isopericos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 / 5, proteínas de transporte MDR1, MRP1 o MXR, salida. Investigación sobre inducción enzimática in vitro no reveló en la glucopirronía la capacidad clínicamente significativa para inducir isofenia del citocromo P450, la enzima UGT1A1 y las proteínas transceptoras MDR1 y MRP2.

Indacaterol. Cuando se toma dentro de un isótopo radiactivo etiquetado de indacaterol, el indacaterol constante es el componente principal del suero sanguíneo y es aproximadamente 1/3 del AUC diario. De los metabolitos del indacaterol en el suero sanguíneo, el derivado hidroxilado del indacaterol está más determinado. El fenolny O-glucurónido indacaterol y el indacaterol hidroxilado se encuentran en pequeñas cantidades. Además, se identifican los diastereómeros de derivados hidroxilados, el N-glucurónido indacaterol y los productos C- y N-de-labeling. El UGT1A1 es el único isofermento que metaboliza el indacaterol a O-glucurónido fenólico. La hidroxilación de indacaterol se realiza principalmente utilizando el isofermento CYP3A4. También se ha encontrado que el indacaterol es un sustrato bajo en afina para el portador de membrana de las moléculas de P-gp.

La conclusión

Glicopirronio. La eliminación de la glucopirronía por los riñones alcanza el 60-70% del aclaramiento plasmático total, el 30-40% se excreta de otras maneras, con bilis o debido al metabolismo. En voluntarios sanos y pacientes con EPOC que recibieron glucopirronio en dosis de 50 a 200 mcg una vez al día y una vez, y repetidamente, el clario renal promedio de glucopirronio varió de 17.4 a 24.4 l / h. La eliminación de la glucopirronía por los riñones se debe a la secreción activa del canal. Hasta el 23% de la dosis se encuentra en la forma sin cambios de orina. La concentración de glucopirronía en el plasma sanguíneo disminuye multifacéticamente. Mediano final T_1/2 más tiempo después de la inhalación (33–57 h) que después en / in (6.2 h) o administración oral (2.8 h). La naturaleza de la excreción sugiere una absorción prolongada en los pulmones y / o penetración de glucopirronía en el torrente sanguíneo del sistema durante y después de 24 horas después de la inhalación.

Indacaterol. La cantidad de indacaterol inalterado emitido por los riñones es inferior al 2,5% de la dosis administrada. El aclaramiento renal de indacaterol promedió 0.46–1.2 l / h. Dado que los clirens séricos de indacaterol son 18.8–23.3 l / h, es obvio que la extirpación renal es insignificante (aproximadamente 2–5% de aclaramiento sistémico). Cuando se tomó dentro, el indacaterol se descargó principalmente a través de los intestinos: sin cambios (54% de la dosis) y el tipo de metabolitos hidroxilados (23% de la dosis).

La concentración de indacaterol en el suero sanguíneo disminuye multifacéticamente con un valor promedio de la T final_1/2 en el rango de 45.5 a 126 horas. Efectivo T_1/2calculado sobre la base de la acumulación de indacaterol después de un uso repetido, osciló entre 40 y 52 horas, lo que es consistente con el tiempo establecido para lograr el equilibrio (12-15 días).

El AUC de equilibrio en equilibrio aumentó en proporción a la dosis administrada en el rango de 120 a 480 μg.

Linealidad / no linealidad

Glicopirronio. En pacientes con EPOC, la exposición al sistema, así como la excreción renal de glucopirronio en equilibrio, aumentaron en proporción a la dosis en el rango de 50 a 200 μg.

Indacaterol. La exposición al sistema de indacaterol aumenta en proporción al aumento de la dosis (de 150 a 600 mcg). La exposición sistémica del medicamento se debe a su absorción tanto en los pulmones como en la pantalla LCD

Grupos especiales de pacientes

La droga Ultibro^® Brischaler^®. La edad, el sexo y el peso corporal no afectan significativamente la farmacocinética de Ultibro^® Brischaler^® en pacientes con EPOC. Sin embargo, se reveló una correlación negativa entre la exposición y el peso corporal seco (o peso corporal), ya que la exposición cambió ligeramente y el valor pronóstico del peso corporal seco es pequeño, no se recomienda ajustar la dosis dependiendo de este parámetro . Fumar y la línea de base OFV1 no tienen un efecto visible sobre la exposición de Ultibro^® Brischaler^®.

Glicopirronio. La edad y el peso corporal son factores que afectan las diferencias interindividuales en la farmacocinética del fármaco. En la dosis recomendada, el glucopirronio se puede usar de manera segura en cualquier grupo de edad y para cualquier peso corporal. La línea de base de género, tabaquismo y OFV1 no tiene un efecto visible sobre la glucopirronía del AUC.

Indacaterol. La edad (pacientes adultos menores de 88 años), el sexo y el peso corporal (32–168 kg) no afectan la farmacocinética de indacaterol en pacientes con EPOC

Violación de la función hepática

La droga Ultibro^® Brischaler^®. Basado en las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los componentes utilizados por separado, el medicamento Ultibro^® Brischaler^® puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia pulmonar y función hepática moderada. Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave no están disponibles.

Glicopirronio. No se realizaron estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se excreta principalmente a través de los riñones. Se supone que el deterioro del metabolismo del glucopirronio en el hígado no conducirá a un aumento clínicamente significativo de la exposición.

Indacaterol. La farmacocinética de indacaterol no cambió significativamente en pacientes con insuficiencia pulmonar y función hepática moderada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Violación de la función de los riñones

La droga Ultibro^® Brischaler^®. Basado en las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los componentes utilizados por separado, el medicamento Ultibro^® Brischaler^® puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de gravedad leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal o con la etapa terminal de enfermedad renal crónica (PPC) que requieren hemodiálisis, el medicamento Ultibro^® Brischaler^® debe aplicarse solo si el beneficio esperado excede el posible riesgo.

Glicopirronio. La violación de la función renal afecta la exposición a la glucopirronía. Se observó un aumento moderado en la exposición sistémica completa a 1,4 veces en pacientes con insuficiencia renal de gravedad leve a moderada y hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y etapa terminal de CBP. Según el popular análisis farmacocinético, en pacientes con EPOC con una violación concomitante de la función de los riñones de gravedad leve a moderada (estimado por SCF ≥30 ml / min / 1.73 m²) la glucopirronía se puede usar en las dosis recomendadas.

Indacaterol. Dado que el indacaterol es excretado por los riñones en pequeña medida, no se ha estudiado la farmacocinética del fármaco en pacientes con insuficiencia renal.

Raza y etnia

La droga Ultibro^® Brischaler^®. El efecto estadísticamente significativo de la etnia sobre la exposición de ambos componentes no se reveló después de la corrección del peso corporal seco.

Glicopirronio. No se han identificado diferencias significativas entre los subgrupos étnicos.

Indacaterol. No se encontró distinción entre subgrupos étnicos. La experiencia de usar la droga en personas de la raza Negroid es limitada.

• Agente broncodificante combinado (bloque M-colina + beta₂-adrenomimético selectivo) [Beta-adrenomimetiki en combinaciones]

Con la inhalación combinada del uso de glucopirronio e indacaterol en equilibrio, las propiedades farmacocinéticas de ambos fármacos no cambiaron.

Estudios especiales de la interacción de la droga Ultibro^® Brischaler^® con otras drogas no se llevaron a cabo. Información sobre posibles interacciones farmacológicas del fármaco Ultibro^® Brischaler^® basado en datos sobre la posible interacción farmacológica cuando se usa cada una de las sustancias activas en monoterapia.

Interacciones medicinales asociadas con glucopirronio

Investigación in vitro demostró que la glucopirronía probablemente no afecta el metabolismo de otros medicamentos. La inhibición o inducción del metabolismo del glucopirronio no conduce a cambios significativos en su exposición. Las transformaciones metabólicas que involucran múltiples enzimas juegan un papel secundario en la eliminación de glucopirronio.

Cimetidina u otros inhibidores del vector catiónico. En ensayos clínicos de voluntarios sanos de cimetidina, el inhibidor de los portadores de cationes orgánicos que afectan el aclaramiento de glucopirronio renal aumentó la exposición al glucopirronio en un 22% y redujo el aclaramiento renal en un 23%. Según estos indicadores, no se espera una interacción clínicamente significativa mientras se usa glucopirronio con cimetidina u otros inhibidores del vector catiónico.

m-holinobloqueadores. Estudios especiales de la interacción de la droga Ultibro^® Brischaler^® con otros medicamentos que contienen bloqueadores de m-colina, no realizados. No se recomienda tomar simultáneamente con medicamentos que contengan bloqueadores de colina m de acción prolongada.

Interacciones medicinales asociadas con indacaterol

Adrenoblocadores beta. Dado que los beta-adrenoblocadores pueden debilitar el efecto o interferir con la beta₂-Adrenomimetiks, Ultibro^® Brischaler^® no se recomienda usar simultáneamente con beta-adrenoblocadores (incluidas las gotas para los ojos) en ausencia de buenas razones para su uso simultáneo. Si es necesario usar ambas clases de medicamentos, se debe dar preferencia a los adrenoblocadores beta cardioselectivos con precaución.

Medicamentos que alargan el intervalo QT . Como con otra beta₂-Adrenomimetiks, se debe tener cuidado al usar Ulibro^® Brischaler^® en pacientes que reciben inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos u otros medicamentos que pueden extender el intervalo QT debido a la posibilidad de potenciar el efecto de cualquiera de los medios anteriores en relación con la duración del intervalo QT. Cuando se usan medicamentos que pueden extender el intervalo QT, aumenta el riesgo de desarrollar arritmia ventricular.

Preparaciones sintomimétricas. El uso simultáneo de indacaterol con simpatía (tanto en monoterapia como en terapia combinada) puede aumentar el riesgo de desarrollo en Nueva York. No se recomienda el uso simultáneo con medicamentos que contengan otra beta₂- adrenomimetiki de acción prolongada.

Drogas hipocalímicas. El uso simultáneo con derivados de metilxantina, SCS o diuréticos que causan hipocalemia puede mejorar la posible hipocalomía causada por la beta₂-adrenomimetiki.

Interacción a nivel del isopurmio CYP3A4 y el portador de membrana R-gp. Se estudió la interacción de indacaterol con inhibidores específicos del isofermento CYP3A4 y P-gp, como ketoconazol, sangre roja, verapamilo y ritonavir. El uso simultáneo de indacaterol con verapamilo condujo a un aumento de 1.4 a 2 veces en el AUC y un aumento de 1.5 veces en C_max Cuando se usa indacaterol con sangre roja, se observó un aumento en el AUC de 1.4 a 1.6 veces y C._max 1.2 veces. La inhibición combinada de P-gp y CYP3A4 isofenio cuando se usa un potente inhibidor de ketoconazol doble condujo a un aumento en el AUC y C_max 2 y 1.4 veces, respectivamente. Con el uso simultáneo de indacaterol con ritonavir (inhibición inhibidor CYP3A4 y P-gp), se observó un aumento en el AUC de 1.6 a 1.8 veces, sin embargo, C_max permaneció sin cambios. En conjunto, los datos obtenidos sugieren que el aclaramiento del sistema está influenciado por la variación en la actividad de P-gp y la isoprozima de CYP3A4, mientras que el doble aumento en el AUC causado por el uso simultáneo de un inhibidor de ketoconazol de doble potencia refleja el efecto de la doble inhibición máxima . El grado de aumento en la exposición como resultado de la interacción farmacológica no causa problemas de seguridad basados en la experiencia del uso de indacaterol en ensayos clínicos que duran más de 1 año a una dosis de 600 mcg (dos veces superior a la dosis máxima recomendada). Investigación in vitro demostró que con la exposición lograda en la práctica clínica, el indacaterol tiene poco potencial para desarrollar la interacción farmacológica con otros medicamentos a nivel del metabolismo.