Taloxa

Taloxa® no está indicado como un tratamiento antiepiléptico de primera línea (ver ADVERTENCIAS). Se recomienda el uso de Taloxa® solo en aquellos pacientes que responden inadecuadamente a tratamientos alternativos y cuya epilepsia es tan grave que se considera aceptable un riesgo sustancial de anemia aplásica y / o insuficiencia hepática a la luz de los beneficios conferidos por su uso.

Si se cumplen estos criterios y se ha informado completamente al paciente sobre el riesgo, y ha proporcionado un reconocimiento por escrito, Taloxa® puede considerarse para monoterapia o terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones parciales, con y sin generalización, en adultos con epilepsia y como terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en niños.

Taloxa® (felbamato) se ha estudiado como monoterapia y terapia complementaria en adultos y como terapia complementaria en niños con convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Como Taloxa® se agrega o sustituye a los DEA existentes, se recomienda reducir la dosis de esos DEA en el rango de 20-33% para minimizar los efectos secundarios (ver INTERACCIONES DE DROGAS subsección).

Ajuste de dosis en los discapacitados renales

Felbamate debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal. En las personas con insuficiencia renal, las dosis iniciales y de mantenimiento deben reducirse a la mitad (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA / Farmacocinética y PRECAUCIONES). La terapia complementaria con medicamentos que afectan las concentraciones plasmáticas de felbamato, especialmente los DEA, puede justificar reducciones adicionales en las dosis diarias de felbamato en pacientes con disfunción renal.

Adultos (14 años de edad y mayores)

La mayoría de los pacientes recibieron 3600 mg / día en ensayos clínicos evaluando su uso como monoterapia y terapia complementaria.

Monoterapia: (Terapia inicial) Taloxa® (felbamato) no se ha evaluado sistemáticamente como monoterapia inicial. Inicie Taloxa® a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día. Se recomienda al médico que valore a los pacientes no tratados previamente bajo estrecha supervisión clínica, aumentando la dosis en incrementos de 600 mg cada 2 semanas a 2400 mg / día según la respuesta clínica y luego a 3600 mg / día si está clínicamente indicado.

Conversión a Monoterapia : Inicie Taloxa® a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día. Reduzca la dosis de AED concomitantes en un tercio al inicio de la terapia con Taloxa®. En la semana 2, aumente la dosis de Taloxa® a 2400 mg / día mientras reduce la dosis de otros DEA hasta un tercio adicional de su dosis original. En la semana 3, aumente la dosis de Taloxa® hasta 3600 mg / día y continúe reduciendo la dosis de otros DEA según esté clínicamente indicado.

Terapia adyuvante : Taloxa® debe agregarse a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día, mientras que reduce los DEA actuales en un 20% para controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína concurrente, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosis de AED concomitantes para minimizar los efectos secundarios debido a las interacciones farmacológicas. Aumente la dosis de Taloxa® en incrementos de 1200 mg / día a intervalos semanales a 3600 mg / día. La mayoría de los efectos secundarios observados durante la terapia complementaria Taloxa® se resuelven a medida que disminuye la dosis de los DEA concomitantes.

Tabla 6: Tabla de dosificación (adultos)

Si bien las pautas de conversión anteriores de Taloxa® pueden dar como resultado una dosis de Taloxa® 3600 mg / día dentro de las 3 semanas, en algunos pacientes se ha logrado la titulación a una dosis de 3600 mg / día de Taloxa® en tan solo 3 días con el ajuste apropiado de otros DEA .

Niños con síndrome de Lennox-Gastaut (edades 2-14 años)

Terapia adyuvante : Taloxa® debe agregarse a 15 mg / kg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día, mientras que reduce los DEA actuales en un 20% para controlar los niveles plasmáticos de fenitoína concurrente, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosis de AED concomitantes para minimizar los efectos secundarios debido a las interacciones farmacológicas. Aumente la dosis de Taloxa® en incrementos de 15 mg / kg / día a intervalos semanales a 45 mg / kg / día. La mayoría de los efectos secundarios observados durante la terapia complementaria Taloxa® se resuelven a medida que disminuye la dosis de los DEA concomitantes.

Taloxa® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Taloxa®, sus ingredientes o sensibilidad conocida a otros carbamatos. No debe usarse en pacientes con antecedentes de discrasia sanguínea o disfunción hepática.

ADVERTENCIAS

Ver ADVERTENCIAS BOXEADAS con respecto a la anemia aplásica y la insuficiencia hepática.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse repentinamente debido a la posibilidad de aumentar la frecuencia de las convulsiones.

Comportamiento suicida e ideología

Los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluido Taloxa ®, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier AED para cualquier indicación deben ser monitoreados para detectar la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y complementaria) de 11 DEA diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los DEA tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1.8,95% IC: 1.2,2.7) de suicidas pensamiento o comportamiento en comparación con pacientes asignados al azar a placebo. En estas pruebas, que tuvo una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, La tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue del 0,43%, en comparación con 0.24% entre 16,029 pacientes tratados con placebo, representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

El mayor riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento con DEA se observó tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con DEA y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con los DEA de diferentes mecanismos de acción y en un rango de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.

Tabla 1: muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los DEA evaluados.

Tabla 1 - Riesgo por indicación de medicamentos antiepilépticos en el análisis agrupado

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en ensayos clínicos para la epilepsia que en ensayos clínicos para afecciones psiquiátricas u otras, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier persona que esté considerando recetar Taloxa o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se recetan DEA están asociadas con la morbilidad y la mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si surgen pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Pacientes, sus cuidadores, y se debe informar a las familias que los DEA aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y se debe informar sobre la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamientos sobre autolesiones. Los comportamientos de preocupación deben informarse inmediatamente a los proveedores de atención médica.

PRECAUCIONES

Ajuste de dosis en los discapacitados renales

Un estudio en individuos sanos con disfunción renal indicó que la vida media prolongada y el aclaramiento reducido de felbamato están asociados con una disminución de la función renal. Felbamate debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. Los ratones recibieron felbamato como mezcla alimenticia durante 92 semanas a dosis de 300,600 y 1200 mg / kg y las ratas también fueron dosificadas por mezcla alimenticia durante 104 semanas a dosis de 30,100 y 300 (hombres) o 10,30 y 100 (mujeres) mg / kg. Las dosis máximas en estos estudios produjeron concentraciones plasmáticas en estado estacionario que fueron iguales o menores que las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes epilépticos que recibieron 3600 mg / día. Hubo un aumento estadísticamente significativo en los adenomas de células hepáticas en dosis altas de ratones machos y hembras y en ratas hembras en dosis altas. La hipertrofia hepática aumentó significativamente de manera relacionada con la dosis en ratones, principalmente hombres, pero también en mujeres. No se encontró hipertrofia hepática en ratas hembras. No se ha examinado la relación entre la aparición de adenomas hepatocelulares benignos y el hallazgo de hipertrofia hepática resultante de la inducción de enzimas hepáticas. Hubo un aumento estadísticamente significativo en los tumores benignos de células intersticiales de los testículos en ratas macho en dosis altas que recibieron felbamato. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Como resultado del proceso de síntesis, el felbamato podría contener pequeñas cantidades de dos carcinógenos animales conocidos, el compuesto genotóxico etil carbamato (uretano) y el compuesto no genotóxico metil carbamato. Es teóricamente posible que un paciente de 50 kg que recibe 3600 mg de felbamato pueda estar expuesto a hasta 0,72 microgramos de uretano y 1800 microgramos de metil carbamato. Estas dosis diarias son aproximadamente 1 / 35,000 (uretano) y 1 / 5,500 (metilcarbamato) en mg / kg, y 1 / 10,000 (uretano) y 1 / 1,600 (metil carbamato) en mg / m² base, de los niveles de dosis que se muestran cancerígenos en roedores. Cualquier presencia de estos dos compuestos en el felbamato utilizado en los estudios de carcinogenicidad de por vida fue inadecuada para causar tumores.

Los ensayos con células microbianas y de mamíferos no revelaron evidencia de mutagénesis en el Ames Salmonella/ prueba de placa microsómica, ensayo de mutación genética de células de mamíferos CHO / HGPRT, ensayo de intercambio de cromátidas hermanas en células CHO y ensayo de citogenética de médula ósea.

Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina a dosis orales de hasta 13.9 veces la dosis diaria total humana de 3600 mg en mg / kg, o hasta 3 veces la dosis diaria total humana en mg / metro² base.

Embarazo

Embarazo Categoría C

La incidencia de malformaciones no aumentó en comparación con el control en la descendencia de ratas o conejos que recibieron dosis hasta 13.9 veces (rata) y 4.2 veces (conejo) la dosis diaria humana en mg / kg, o 3 veces (rata) y menos de 2 veces (conejo) La dosis diaria humana en mg / m² base. Sin embargo, en ratas, hubo una disminución en el peso de las crías y un aumento en las muertes de crías durante la lactancia. La causa de estas muertes no se conoce. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue 6.9 veces la dosis humana en mg / kg o 1.5 veces la dosis humana en un mg / m² base.

La transferencia placentaria de felbamato ocurre en cachorros de rata. Sin embargo, no hay estudios en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Para proporcionar información sobre los efectos de la exposición en el útero a Taloxa®, se recomienda a los médicos que recomienden que las pacientes embarazadas que toman Taloxa se inscriban en el Registro de Embarazo NAAED. Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser realizado por los propios pacientes. La información sobre el registro también se puede encontrar en el sitio web http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto del felbamato sobre el trabajo y el parto en humanos.

Madres lactantes

Felbamate ha sido detectado en la leche humana. Se desconoce el efecto sobre el lactante (ver Embarazo sección).

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Taloxa® en niños distintos de aquellos con síndrome de Lennox-Gastaut.

Uso geriátrico

No se han realizado estudios sistemáticos en pacientes geriátricos. Los estudios clínicos de Taloxa® no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Meda Pharmaceuticals Inc. at 1-800-526-3840 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.eov/medwatch.

The most common adverse reactions seen in association with Taloxa® (felbamate) in adults during monotherapy are anorexia, vomiting, insomnia, nausea, and headache. The most common adverse reactions seen in association with Taloxa® in adults during adjunctive therapy are anorexia, vomiting, insomnia, nausea, dizziness, somnolence, and headache.

The most common adverse reactions seen in association with Taloxa® in children during adjunctive therapy are anorexia, vomiting, insomnia, headache, and somnolence.

The dropout rate because of adverse experiences or intercurrent illnesses among adult felbamate patients was 12 percent (120/977). The dropout rate because of adverse experiences or intercurrent illnesses among pediatric felbamate patients was six percent (22/357). In adults, the body systems associated with causing these withdrawals in order of frequency were: digestive (4.3%), psychological (2.2%), whole body (1.7%), neurological (1.5%), and dermatological (1.5%). In children, the body systems associated with causing these withdrawals in order of frequency were: digestive (1.7%), neurological (1.4%), dermatological (1.4%), psychological (1.1%), and whole body (1.0%). In adults, specific events with an incidence of 1% or greater associated with causing these withdrawals, in order of frequency were: anorexia (1.6%), nausea (1.4%), rash (1.2%), and weight decrease (1.1%). In children, specific events with an incidence of 1% or greater associated with causing these withdrawals, in order of frequency was rash (1.1%).

Incidence in Clinical Trials

The prescriber should be aware that the figures cited in the following table cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different investigators, treatments, and uses including the use of Taloxa® (felbamate) as adjunctive therapy where the incidence of adverse events may be higher due to drug interactions. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the side effect incidence rate in the population studied.

Adults

Incidence in Controlled Clinical Trials—Monotherapy Studies in Adults

The table that follows enumerates adverse events that occurred at an incidence of 2% or more among 58 adult patients who received Taloxa® monotherapy at dosages of 3600 mg/day in double-blind controlled trials. Table 3 presents reported adverse events that were classified using standard WHO-based dictionary terminology.

Table 3: Adults Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Controlled Monotherapy Trials

Incidence in Controlled Add-On Clinical Studies in Adults

Table 4 enumerates adverse events that occurred at an incidence of 2% or more among 114 adult patients who received Taloxa® adjunctive therapy in add-on controlled trials at dosages up to 3600 mg/day. Reported adverse events were classified using standard WHO-based dictionary terminology.

Many adverse experiences that occurred during adjunctive therapy may be a result of drug interactions. Adverse experiences during adjunctive therapy typically resolved with conversion to monotherapy, or with adjustment of the dosage of other antiepileptic drugs.

Table 4: Adults Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Controlled Add-On Trials

Children

Incidence in a Controlled Add-On Trial in Children with Lennox-Gastaut Syndrome

Table 5 enumerates adverse events that occurred more than once among 31 pediatric patients who received Taloxa® up to 45 mg/kg/day or a maximum of 3600 mg/day. Reported adverse events were classified using standard WHO-based dictionary terminology.

Table 5: Children Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Controlled Add-On Lennox-Gastaut Trials

Other Events Observed in Association with the Administration of Taloxa® (felbamate)

In the paragraphs that follow, the adverse clinical events, other than those in the preceding tables, that occurred in a total of 977 adults and 357 children exposed to Taloxa® (felbamate) and that are reasonably associated with its use are presented. They are listed in order of decreasing frequency. Because the reports cite events observed in open-label and uncontrolled studies, the role of Taloxa® in their causation cannot be reliably determined.

Events are classified within body system categories and enumerated in order of decreasing frequency using the following definitions: frequent adverse events are defined as those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients; infrequent adverse events are those occurring in 1/100-1/1000 patients; and rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients.

Event frequencies are calculated as the number of patients reporting an event divided by the total number of patients (N=1334) exposed to Taloxa®.

Body as a Whole: Frequent: Weight increase, asthenia, malaise, influenza-like symptoms; Rare: anaphylactoid reaction, chest pain substernal.

Cardiovascular: Frequent: Palpitation, tachycardia; Rare: supraventricular tachycardia.

Central Nervous System: Frequent: Agitation, psychological disturbance, aggressive reaction: Infrequent: hallucination, euphoria, suicide attempt, migraine.

Digestive: Frequent: SGOT increased; Infrequent: esophagitis, appetite increased; Rare: GOT elevated.

Hematologic: Infrequent: Lymphadenopathy, leukopenia, leukocytosis, thrombocytopenia, granulocytopenia; Rare: antinuclear factor test positive, qualitative platelet disorder, agranulocytosis.

Metabolic/Nutritional: Infrequent: Hypokalemia, hyponatremia, LDH increased, alkaline phosphatase increased, hypophosphatemia; Rare: creatinine phosphokinase increased.

Musculoskeletal: Infrequent: Dystonia.

Dermatological: Frequent: Pruritus; Infrequent: urticaria, bullous eruption; Rare: buccal mucous membrane swelling, Stevens-Johnson Syndrome.

Special Senses: Rare: Photosensitivity allergic reaction.

Postmarketing Adverse Event Reports

Voluntary reports of adverse events in patients taking Taloxa® (usually in conjunction with other drugs) have been received since market introduction and may have no causal relationship with the drug(s). These include the following by body system:

Body as a Whole: neoplasm, sepsis, L.E. syndrome, SIDS, sudden death, edema, hypothermia, rigors, hyperpyrexia.

Cardiovascular: atrial fibrillation, atrial arrhythmia, cardiac arrest, torsade de pointes, cardiac failure, hypotension, hypertension, flushing, thrombophlebitis, ischemic necrosis, gangrene, peripheral ischemia, bradycardia, Henoch-Schonlein purpura (vasculitis).

Central & Peripheral Nervous System: delusion, paralysis, mononeuritis, cerebrovascular disorder, cerebral edema, coma, manic reaction, encephalopathy, paranoid reaction, nystagmus, choreoathetosis, extrapyramidal disorder, confusion, psychosis, status epilepticus, dyskinesia, dysarthria, respiratory depression, apathy, concentration impaired.

Dermatological: abnormal body odor, sweating, lichen planus, livedo reticularis, alopecia, toxic epidermal necrolysis.

Digestive: (Refer to WARNINGS) hepatitis, hepatic failure, G.I. hemorrhage, hyperammonemia, pancreatitis, hematemesis, gastritis, rectal hemorrhage, flatulence, gingival bleeding, acquired megacolon, ileus, intestinal obstruction, enteritis, ulcerative stomatitis, glossitis, dysphagia, jaundice, gastric ulcer, gastric dilatation, gastroesophageal reflux.

Fetal Disorders: fetal death, microcephaly, genital malformation, anencephaly, encephalocele.

Hematologic: (Refer to WARNINGS) increased and decreased prothrombin time, anemia, hypochromic anemia, aplastic anemia, pancytopenia, hemolytic uremic syndrome, increased mean corpuscular volume (mcv) with and without anemia, coagulation disorder, embolism-limb, disseminated intravascular coagulation, eosinophilia, hemolytic anemia, leukemia, including myelogenous leukemia, and lymphoma, including T-cell and B-cell lymphoproliferative disorders.

Metabolic/Nutritional: hypernatremia. hypoglycemia, SIADH, hypomagnesemia, dehydration, hyperglycemia, hypocalcemia.

Musculoskeletal: arthralgia. muscle weakness, involuntary muscle contraction, rhabdomyolysis.

Respiratory: dyspnea, pneumonia, pneumonitis, hypoxia, epistaxis, pleural effusion, respiratory insufficiency, pulmonary hemorrhage, asthma.

Special Senses: hemianopsia. decreased hearing, conjunctivitis.

Urogenital: menstrual disorder, acute renal failure, hepatorenal syndrome, hematuria, urinary retention, nephrosis, vaginal hemorrhage, abnormal renal function, dysuria, placental disorder.

Drug Abuse And Dependence

Abuse

Abuse potential was not evaluated in human studies.

Dependence

Rats administered felbamate orally at doses 8.3 times the recommended human dose 6 days each week for 5 consecutive weeks demonstrated no signs of physical dependence as measured by weight loss following drug withdrawal on day 7 of each week.

Cuatro sujetos recibieron inadvertidamente Taloxa® (felbamato) como terapia complementaria en dosis que van desde 5400 a 7200 mg / día durante períodos de entre 6 y 51 días. Un sujeto que recibió 5400 mg / día en monoterapia durante 1 semana no informó experiencias adversas. Otro sujeto intentó suicidarse al ingerir 12,000 mg de Taloxa® en un período de 12 horas. Las únicas experiencias adversas informadas fueron angustia gástrica leve y una frecuencia cardíaca en reposo de 100 lpm. No se han informado reacciones adversas graves. Se deben emplear medidas generales de apoyo si se produce una sobredosis. No se sabe si el felbamato es dializable.

Adultos (14 años de edad y mayores)

La mayoría de los pacientes recibieron 3600 mg / día en ensayos clínicos evaluando su uso como monoterapia y terapia complementaria.

Monoterapia: (Terapia inicial) Taloxa® (felbamato) no se ha evaluado sistemáticamente como monoterapia inicial. Inicie Taloxa® a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día. Se recomienda al médico que valore a los pacientes no tratados previamente bajo estrecha supervisión clínica, aumentando la dosis en incrementos de 600 mg cada 2 semanas a 2400 mg / día según la respuesta clínica y luego a 3600 mg / día si está clínicamente indicado.

Conversión a Monoterapia : Inicie Taloxa® a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día. Reduzca la dosis de AED concomitantes en un tercio al inicio de la terapia con Taloxa®. En la semana 2, aumente la dosis de Taloxa® a 2400 mg / día mientras reduce la dosis de otros DEA hasta un tercio adicional de su dosis original. En la semana 3, aumente la dosis de Taloxa® hasta 3600 mg / día y continúe reduciendo la dosis de otros DEA según esté clínicamente indicado.

Terapia adyuvante : Taloxa® debe agregarse a 1200 mg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día, mientras que reduce los DEA actuales en un 20% para controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína concurrente, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosis de AED concomitantes para minimizar los efectos secundarios debido a las interacciones farmacológicas. Aumente la dosis de Taloxa® en incrementos de 1200 mg / día a intervalos semanales a 3600 mg / día. La mayoría de los efectos secundarios observados durante la terapia complementaria Taloxa® se resuelven a medida que disminuye la dosis de los DEA concomitantes.

Tabla 6: Tabla de dosificación (adultos)

Si bien las pautas de conversión anteriores de Taloxa® pueden dar como resultado una dosis de Taloxa® 3600 mg / día dentro de las 3 semanas, en algunos pacientes se ha logrado la titulación a una dosis de 3600 mg / día de Taloxa® en tan solo 3 días con el ajuste apropiado de otros DEA .

Niños con síndrome de Lennox-Gastaut (edades 2-14 años)

Terapia adyuvante : Taloxa® debe agregarse a 15 mg / kg / día en dosis divididas tres o cuatro veces al día, mientras que reduce los DEA actuales en un 20% para controlar los niveles plasmáticos de fenitoína concurrente, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosis de AED concomitantes para minimizar los efectos secundarios debido a las interacciones farmacológicas. Aumente la dosis de Taloxa® en incrementos de 15 mg / kg / día a intervalos semanales a 45 mg / kg / día. La mayoría de los efectos secundarios observados durante la terapia complementaria Taloxa® se resuelven a medida que disminuye la dosis de los DEA concomitantes.

CÓMO SUMINISTRADO

Las tabletas Taloxa® (felbamato), 400 mg, son tabletas amarillas, ranuradas, en forma de cápsula, grabadas 0430 en un lado y Taloxa 400 en el otro; disponible en botellas de 100 (NDC 0037-0430-01). Las tabletas Taloxa® (felbamato), 600 mg, son tabletas de color melocotón, ranuradas, en forma de cápsula, grabadas 0431 en un lado y Taloxa 600 en el otro; disponible en botellas de 100 (NDC 0037-0431-01). La suspensión oral de taloxa® (felbamato), 600 mg / 5 ml, es de color melocotón; disponible en botellas de 8 oz (NDC 0037-0442-67) y botellas de 32 oz (NDC 0037-0442-17).

Agite bien la suspensión antes de usar. Almacenar a temperatura ambiente controlada 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F). Dispense en contenedor apretado.

Para informar REACCIONES ADVERSAS SUSPECTADAS, comuníquese con Meda Pharmaceuticals Inc. al 1-800-526-3840 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.sov/medwatch.

MEDA Pharmaceuticals Inc. Somerset, NJ 08873. Rev. 7/11

EFECTOS ADVERSOS

Para informar REACCIONES ADVERSAS SUSPECTADAS, comuníquese con Meda Pharmaceuticals Inc. al 1-800-526-3840 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.eov/medwatch.

Las reacciones adversas más comunes observadas en asociación con Taloxa® (felbamato) en adultos durante la monoterapia son anorexia, vómitos, insomnio, náuseas y dolor de cabeza. Las reacciones adversas más comunes observadas en asociación con Taloxa® en adultos durante la terapia complementaria son anorexia, vómitos, insomnio, náuseas, mareos, somnolencia y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas más comunes observadas en asociación con Taloxa® en niños durante la terapia complementaria son anorexia, vómitos, insomnio, dolor de cabeza y somnolencia.

La tasa de deserción debido a experiencias adversas o enfermedades intercurrentes entre pacientes adultos con felbamato fue del 12 por ciento (120/977). La tasa de deserción debido a experiencias adversas o enfermedades intercurrentes entre pacientes con felbamato pediátrico fue del seis por ciento (22/357). En adultos, los sistemas corporales asociados con la causa de estos retiros en orden de frecuencia fueron: digestivo (4.3%), psicológico (2.2%), cuerpo entero (1.7%), neurológico (1.5%) y dermatológico (1.5%). En los niños, los sistemas corporales asociados con la causa de estos retiros en orden de frecuencia fueron: digestivo (1.7%), neurológico (1.4%), dermatológico (1.4%), psicológico (1.1%) y cuerpo entero (1.0%). En adultos, los eventos específicos con una incidencia de 1% o más asociados con la causa de estos retiros, en orden de frecuencia fueron: anorexia (1.6%), náuseas (1.4%), erupción cutánea (1.2%) y disminución de peso (1.1%). En niños, eventos específicos con una incidencia de 1% o más asociados con causar estos retiros, en orden de frecuencia fue erupción cutánea (1.1%).

Incidencia en ensayos clínicos

El médico debe tener en cuenta que las cifras citadas en la siguiente tabla no pueden usarse para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, donde las características del paciente y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no se pueden comparar con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran a diferentes investigadores, tratamientos y usos, incluido el uso de Taloxa® (felbamato) como terapia complementaria donde la incidencia de eventos adversos puede ser mayor debido a interacciones farmacológicas. Sin embargo, las cifras citadas proporcionan al médico que prescribe alguna base para estimar la contribución relativa de los factores de fármacos y no fármacos a la tasa de incidencia de efectos secundarios en la población estudiada.

Adultos

Incidencia en ensayos clínicos controlados: estudios de monoterapia en adultos

La siguiente tabla enumera los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia del 2% o más entre 58 pacientes adultos que recibieron monoterapia con Taloxa® a dosis de 3600 mg / día en ensayos controlados doble ciego. La Tabla 3 presenta los eventos adversos informados que se clasificaron utilizando la terminología estándar del diccionario basada en la OMS.

Tabla 3: Incidencia de eventos adversos emergentes para el tratamiento de adultos en ensayos de monoterapia controlada

Incidencia en estudios clínicos complementarios controlados en adultos

La Tabla 4 enumera los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia del 2% o más entre 114 pacientes adultos que recibieron terapia complementaria Taloxa® en ensayos controlados adicionales a dosis de hasta 3600 mg / día. Los eventos adversos informados se clasificaron utilizando la terminología estándar del diccionario basada en la OMS.

Muchas experiencias adversas que ocurrieron durante la terapia complementaria pueden ser el resultado de interacciones farmacológicas. Las experiencias adversas durante la terapia complementaria generalmente se resuelven con la conversión a monoterapia, o con el ajuste de la dosis de otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 4: Incidencia de eventos adversos emergentes para el tratamiento de adultos en ensayos complementarios controlados

Niños

Incidencia en una prueba complementaria controlada en niños con síndrome de Lennox-Gastaut

La Tabla 5 enumera los eventos adversos que ocurrieron más de una vez entre 31 pacientes pediátricos que recibieron Taloxa® hasta 45 mg / kg / día o un máximo de 3600 mg / día. Los eventos adversos informados se clasificaron utilizando la terminología estándar del diccionario basada en la OMS.

Tabla 5: Incidencia del evento adverso emergente del tratamiento infantil en ensayos controlados de Lennox-Gastaut

Otros eventos observados en asociación con la administración de Taloxa® (felbamato)

En los párrafos siguientes, se presentan los eventos clínicos adversos, distintos de los de las tablas anteriores, que ocurrieron en un total de 977 adultos y 357 niños expuestos a Taloxa® (felbamato) y que están razonablemente asociados con su uso. Se enumeran en orden de frecuencia decreciente. Debido a que los informes citan eventos observados en estudios abiertos e incontrolados, el papel de Taloxa® en su causalidad no puede determinarse de manera confiable.

Los eventos se clasifican dentro de las categorías del sistema corporal y se enumeran en orden decreciente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes; eventos adversos poco frecuentes son los que ocurren en 1 / 100-1 / 1000 pacientes; y eventos raros son aquellos que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

Las frecuencias de eventos se calculan como el número de pacientes que informan un evento dividido por el número total de pacientes (N = 1334) expuestos a Taloxa®.

Cuerpo en su conjunto: Frecuente: Aumento de peso, astenia, malestar general, síntomas similares a la gripe Raro: reacción anafilactoide, dolor torácico subesternal.

Cardiovascular: Frecuente: Palpitaciones, taquicardia ; Raro: taquicardia supraventricular.

Sistema nervioso central : Frecuente: Agitación, trastornos psicológicos, reacción agresiva: Frecuente: alucinaciones, euforia, intento de suicidio, migraña.

Digestivo: Frecuente: SGOT aumentó ; Frecuente: esofagitis, aumento del apetito ; Raro: GOT elevado.

Hematológico: Frecuente: Linfadenopatía, leucopenia, leucocitosis, trombocitopenia, granulocitopenia; Raro: prueba de factor antinuclear positiva, trastorno plaquetario cualitativo, agranulocitosis.

Metabólico / Nutricional : Frecuente: Hipocalemia, hiponatremia, aumento de LDH, aumento de fosfatasa alcalina, hipofosfatemia; Raro: aumentó la creatinina fosfoquinasa.

Musculoesquelético : Frecuente: Distonía.

Dermatológico: Frecuente: Prurito; Frecuente: urticaria, erupción ampollosa ; Raro: hinchazón bucal de la membrana mucosa, síndrome de Stevens-Johnson.

Sentidos especiales: Raro: Reacción alérgica por fotosensibilidad.

Informes de eventos adversos posteriores a la comercialización

Se han recibido informes voluntarios de eventos adversos en pacientes que toman Taloxa® (generalmente junto con otros medicamentos) desde la introducción en el mercado y pueden no tener una relación causal con los medicamentos. Estos incluyen lo siguiente por sistema corporal:

Cuerpo en su conjunto: neoplasia, sepsis, síndrome de L.E., SMSL, muerte súbita, edema, hipotermia, rigores, hiperpirexia.

Cardiovascular: fibrilación auricular, arritmia auricular, paro cardíaco, torsade de pointes, insuficiencia cardíaca, hipotensión, hipertensión, enrojecimiento, tromboflebitis, necrosis isquémica, gangrena, isquemia periférica, bradicardia, púrpura de Henoch-Schonlein (vasculitis).

Sistema nervioso central y periférico: delirio, parálisis, mononeuritis, trastorno cerebrovascular, edema cerebral, coma, reacción maníaca, encefalopatía, reacción paranoica, nistagmo, coreoatetosis, trastorno extrapiramidal, confusión, psicosis, estado epiléptico, discinesia, disartria, depresión respiratoria, apatía, disminución de la concentración.

Dermatológico: olor corporal anormal, sudoración, liquen planus, livedo reticularis, alopecia, necrólisis epidérmica tóxica.

Digestivo: (Consultar a ADVERTENCIAS) hepatitis, insuficiencia hepática, G.I. hemorragia, hiperamonemia, pancreatitis, hematemesis, gastritis, hemorragia rectal, flatulencia, hemorragia gingival, megacolón adquirido, íleo, obstrucción intestinal, enteritis, estomatitis ulcerosa, glositis, disfagia, ictericia, úlcera gástrica, refrofilo.

Trastornos fetales : muerte fetal, microcefalia, malformación genital, anencefalia, encefalocele.

Hematológico: (Consultar a ADVERTENCIAS) aumento y disminución del tiempo de protrombina, anemia, anemia hipocrómica, anemia aplásica, pancitopenia, síndrome urémico hemolítico, aumento del volumen corpuscular medio (mcv) con y sin anemia, trastorno de la coagulación, embolia-limb, coagulación intravascular diseminada, eosinofilia, linfemia hemolítica, trastornos leucelogenados.

Metabólico / Nutricional : hipernatremia. hipoglucemia, SIADH, hipomagnesemia, deshidratación, hiperglucemia, hipocalcemia.

Musculoesquelético : artralgia. debilidad muscular, contracción muscular involuntaria, rabdomiólisis.

Respiratorio: disnea, neumonía, neumonitis, hipoxia, epistaxis, derrame pleural, insuficiencia respiratoria, hemorragia pulmonar, asma.

Sentidos especiales: hemianopsia. disminución de la audición, conjuntivitis.

Urogenital: trastorno menstrual, insuficiencia renal aguda, síndrome hepatorenal, hematuria, retención urinaria, nefrosis, hemorragia vaginal, función renal anormal, disuria, trastorno placentario.

Abuso de drogas y dependencia

Abuso

El potencial de abuso no se evaluó en estudios en humanos.

Dependencia

Las ratas administradas con felbamato por vía oral a dosis 8.3 veces la dosis humana recomendada 6 días a la semana durante 5 semanas consecutivas no demostraron signos de dependencia física según lo medido por la pérdida de peso después de la abstinencia de drogas el día 7 de cada semana.

INTERACCIONES DE DROGAS

Los datos de interacción farmacológica descritos en esta sección se obtuvieron de ensayos clínicos controlados y estudios que involucran a adultos sanos con epilepsia.

Uso en conjunción con otros medicamentos antiepilépticos

(ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) :

La adición de Taloxa® a los fármacos antiepilépticos (DEA) afecta las concentraciones plasmáticas de DEA en estado estacionario. El efecto neto de estas interacciones se resume en la Tabla 2:

Tabla 2: Concentraciones de plasma en estado estacionario de Taloxa cuando se administra conjuntamente con otros DEA

Efectos específicos de Taloxa® sobre otros medicamentos antiepilépticos

Fenitoína: Taloxa® provoca un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína en estado estacionario. En 10 sujetos sanos con epilepsia que ingiere fenitoína, la concentración plasmática de fenitoína mínima en estado estacionario (Cmin) fue de 17 ± 5 microgramos / ml. La Cmin en estado estacionario aumentó a 21 ± 5 microgramos / ml cuando se administraron conjuntamente 1200 mg / día de felbamato. El aumento de la dosis de felbamato a 1800 mg / día en seis de estos sujetos aumentó la fenitoína Cmin en estado estacionario a 25 ± 7 microgramos / ml. Para mantener los niveles de fenitoína, limitar las experiencias adversas, y lograr la dosis de felbamato de 3600 mg / día, fue necesaria una reducción de la dosis de fenitoína de aproximadamente el 40% para ocho de estos 10 sujetos.

En un ensayo clínico controlado, una reducción del 20% de la dosis de fenitoína al inicio de la terapia con Taloxa® resultó en niveles de fenitoína comparables a los anteriores a la administración de Taloxa®.

Carbamazepina: Taloxa® provoca una disminución en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina en estado estacionario y un aumento en la concentración plasmática de epóxido de carbamazepina en estado estacionario. En nueve sujetos sanos con epilepsia que ingieren carbamazepina, la concentración de carbamazepina en estado estacionario (Cmin) fue de 8 ± 2 microgramos / ml. La Cmin en estado estacionario de carbamazepina disminuyó 31% a 5 ± 1 microgramos / ml cuando se administró conjuntamente felbamato (3000 mg / día, dividido en tres dosis). Las concentraciones de Cmin en estado estacionario de epóxido de carbamazepina aumentaron 57% de 1.0 ± 0.3 a 1.6 ± 0.4 microgramos / ml con la adición de felbamato.

En ensayos clínicos, se observaron cambios similares en la carbamazepina y el epóxido de carbamazepina.

Valproato: Taloxa® provoca un aumento en las concentraciones de valproato en estado estacionario. En cuatro sujetos con epilepsia que ingiere valproato, la concentración plasmática mínima de valproato en estado estacionario (Cmin) fue de 63 ± 16 microgramos / ml. La Cmin en estado estacionario aumentó a 78 ± 14 microgramos / ml cuando se administraron conjuntamente 1200 mg / día de felbamato. El aumento de la dosis de felbamato a 2400 mg / día aumentó el valproato Cmin en estado estacionario a 96 ± 25 microgramos / ml. Los valores correspondientes para las concentraciones de Cmin de valproato libre fueron 7 ± 3, 9 ± 4 y 11 ± 6 microgramos / ml para 0, 1200 y 24000 mg / día Taloxa®, respectivamente. Las proporciones de los AUC de valproato no unido a los AUC del valproato total fueron 11.1%, 13.0% y 11.5%, con una administración conjunta de 0, 1200 y 2400 mg / día de Taloxa®, respectivamente. Esto indica que la unión a proteínas del valproato no cambió apreciablemente con el aumento de las dosis de Taloxa®.

Fenobarbital: La administración conjunta de felbamato con fenobarbital provoca un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenobarbital. En 12 voluntarios varones sanos que ingirieron fenobarbital, la concentración fenobarbital mínima en estado estacionario (Cmin) fue de 14.2 microgramos / ml. La concentración de Cmin en estado estacionario aumentó a 17.8 microgramos / ml cuando se administraron conjuntamente 2400 mg / día de felbamato durante una semana.

Efectos de otros fármacos antiepilépticos en Taloxa®

Fenitoína: La fenitoína provoca una duplicación aproximada del aclaramiento de Taloxa® (felbamato) en estado estacionario y, por lo tanto, la adición de fenitoína provoca una disminución aproximada del 45% en las concentraciones mínimas en estado estacionario de Taloxa® en comparación con la misma dosis de Taloxa® administrado como monoterapia.

Carbamazepina: La carbamazepina provoca un aumento aproximado del 50% en el aclaramiento de Taloxa® en estado estacionario y, por lo tanto, la adición de carbamazepina produce una disminución aproximada del 40% en las concentraciones mínimas en estado estacionario de Taloxa® en comparación con la misma dosis de Taloxa® administrado como monoterapia.

Valproato: Los datos disponibles sugieren que no hay un efecto significativo de valproato en el aclaramiento de Taloxa® en estado estacionario. Por lo tanto, no se espera que la adición de valproato cause un efecto clínicamente importante sobre las concentraciones plasmáticas de Taloxa® (felbamato).

Fenobarbital: Parece que el fenobarbital puede reducir las concentraciones plasmáticas de felbamato. Se encontró que las concentraciones plasmáticas de felbamato en estado estacionario eran un 29% más bajas que las concentraciones medias de un grupo de sujetos recién diagnosticados con epilepsia que también recibían 2400 mg de felbamato al día.

Efectos de los antiácidos en Taloxa®

La velocidad y el grado de absorción de una dosis de 2400 mg de Taloxa® como monoterapia administrada en tabletas no se vieron afectados cuando se administraron conjuntamente con antiácidos.

Efectos de la eritromicina en Taloxa®

La administración conjunta de eritromicina (1000 mg / día) durante 10 días no alteró los parámetros farmacocinéticos de Cmax, Cmin, AUC, Cl / kg o Tmax a dosis diarias de felbamato de 3000 o 3600 mg / día en 10 sujetos sanos con epilepsia.

Efectos de Taloxa® sobre anticonceptivos orales combinados de baja dosis

Un grupo de 24 voluntarias blancas sanas y no fumadoras establecidas en un régimen anticonceptivo oral que contiene 30 µg de etinilestradiol y 75 µg de gestodeno durante al menos 3 meses recibieron 2400 mg / día de felbamato desde el ciclo medio (día 15) hasta el ciclo medio (día 14) de dos ciclos anticonceptivos orales consecutivos. El tratamiento con felbamato resultó en una disminución del 42% en el AUC 0-24 de gestodeno, pero no se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos del etinilestradiol. Ningún voluntario mostró evidencia hormonal de ovulación, pero un voluntario informó sangrado intermenstrual durante el tratamiento con felbamato.

Interacciones de prueba de drogas / laboratorio

No hay interacciones conocidas de Taloxa® con pruebas de laboratorio de uso común.