Reyvow

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Deterioro de la conducción

REYVOW puede causar un deterioro significativo de la conducción. En un estudio de manejo, administración de 50 mg, 100 mg o 200 mg dosis de REYVOW perjudicaron significativamente la capacidad de los sujetos para conducir . Además, más se informó somnolencia a las 8 horas después de una dosis única de REYVOW en comparación con placebo. Avisar a los pacientes que no lo hagan participar en actividades potencialmente peligrosas que requieren un estado de alerta mental completo, como conducir un vehículo de motor o maquinaria de funcionamiento, durante al menos 8 horas después de cada dosis de REYVOW. Los pacientes que no pueden seguir este consejo no deberían tomar REYVOW. Los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de que los pacientes pueden no ser capaces de evaluar su propia conducción competencia y el grado de deterioro causado por REYVOW .

Depresión central del sistema nervioso

REYVOW puede causar depresión del sistema nervioso central (SNC), incluidos mareos y sedación .

Debido a la posibilidad de que REYVOW cause sedación, otras reacciones adversas cognitivas y / o neuropsiquiátricas, y discapacidad de conducción, REYVOW debe usarse con precaución si se usa en combinación con alcohol u otros depresores del SNC Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan y otras actividades que requieran una mentalidad completa.estado de alerta durante al menos 8 horas después de tomar REYVOW .

Síndrome de serotonina

En ensayos clínicos, se informaron reacciones consistentes con el síndrome de serotonina en pacientes tratados con REYVOW que sí lo fueron no tomar ningún otro medicamento asociado con el síndrome serotoninérgico. El síndrome de serotonina también puede ocurrir con REYVOW durante la administración conjunta con medicamentos serotoninérgicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), serotonina inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (TCA) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), autonómicas inestabilidad (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), signos neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, incoordinación) y / o signos y síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). El inicio de los síntomas generalmente ocurre dentro de minutos a horas después de recibir una dosis nueva o mayor de un medicamento serotoninérgico. Discontinuar VUELVA si se sospecha el síndrome de serotonina.

Medicación Sobreutilización Dolor de cabeza

Uso excesivo de drogas agudas de migraña (p. Ej., ergotaminas, triptanos, opioides o una combinación de estos medicamentos durante 10 o más días por mes) puede provocar exacerbación del dolor de cabeza (p. ej., dolor de cabeza por uso de medicamentos). Medicación sobreutilización del dolor de cabeza puede presentarse como dolores de cabeza diarios similares a la migraña o como un marcado aumento en la frecuencia de los ataques de migraña. Desintoxicación de pacientes que incluyen la retirada de los medicamentos sobreutilizados y el tratamiento de los síntomas de abstinencia (que a menudo incluye a Puede ser necesario un empeoramiento transitorio del dolor de cabeza).

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Deterioro de la conducción

Aconseje a los pacientes que no participen en actividades potencialmente peligrosas que requieran un estado de alerta mental completo como conducir un vehículo de motor o operar maquinaria durante al menos 8 horas después de tomar cada dosis de REYVOW. Pacientes quienes no pueden seguir este consejo no deben tomar REYVOW. Es posible que los pacientes no puedan evaluar su propia conducción competencia y el grado de deterioro causado por REYVOW .

Depresión del SNC

Informe a los pacientes que REYVOW puede causar mareos y sedación. Aconseje a los pacientes que tengan precaución si tomando REYVOW en combinación con alcohol u otros depresores del SNC .

Síndrome de serotonina

Precaución a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso de REYVOW, particularmente durante uso combinado con medicamentos serotoninérgicos como ISRS, IRSN, TCA o inhibidores de la MAO .

Medicación Sobreutilización Dolor de cabeza

Informe a los pacientes que usan medicamentos para tratar los ataques de migraña durante 10 o más días al mes puede provocar una exacerbación del dolor de cabeza y alentar a los pacientes a registrar la frecuencia del dolor de cabeza y el uso de drogas (p. Ej., por llevar un diario de dolor de cabeza) .

Hipersensibilidad

Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan algún síntoma grave o grave reacción de hipersensibilidad severa .

Abuso y dependencia

Hay una decisión pendiente de la DEA para el control de REYVOW (lasmiditan) bajo el Controlled Ley de Sustancias. No se puede completar una declaración sobre los riesgos de abuso y dependencia en este momento.

Embarazo

Informe a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si quedan embarazadas durante el tratamiento o si lo planean quedar embarazada .

Madres lactantes

Informe a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si están amamantando o si planean amamantar .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se observaron tumores relacionados con drogas después de la administración oral de lasmiditan a ratones TgRasH2 a dosis de hasta 150 (hombres) o 250 (mujeres) mg / kg / día durante 26 semanas o a ratas a dosis de hasta 75 mg / kg / día durante 2 años. Exposiciones plasmáticas (AUC) a la dosis más alta probada en ratas fue aproximadamente 15 veces mayor que en humanos al máximo recomendado dosis humana (MRHD) de 200 mg / día.

Mutagénesis

Lasmiditan fue negativo en in vitro (mutación inversa bacteriana, aberración cromosómica en células de mamíferos) y in vivo (micronúcleos de médula ósea del ratón) ensayos.

Deterioro de la fertilidad

Administración oral de lasmiditan a ratas macho (0, 100, 175 o 200 mg / kg / día) o hembra (0, 100, 150 o 200 mg / kg / día) antes y durante el apareamiento y continuar en las mujeres hasta el Día 7 de la gestación no produjo efectos adversos sobre la fertilidad o rendimiento reproductivo. Las exposiciones plasmáticas (AUC) a la dosis más alta probada (200 mg / kg / día) fueron aproximadamente 26 veces que en humanos en el MRHD .

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de REYVOW en mujeres embarazadas. En animal estudios, efectos adversos sobre el desarrollo (aumento de la incidencia de anomalías fetales, aumento de la embriofetal y la descendencia mortalidad, disminución del peso corporal fetal) se produjo en exposiciones maternas inferiores a (conejo) o superiores a (rata) observado clínicamente .

En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo clínicamente los embarazos reconocidos son del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Las tasas estimadas de defectos congénitos importantes (2.2% a 2.9%) y el aborto espontáneo (17%) entre los partos a mujeres con migraña son similares a las tasas reportadas en mujeres sin él migraña.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades

Los datos publicados han sugerido que las mujeres con migraña pueden tener un mayor riesgo de preeclampsia y gestación hipertensión durante el embarazo.

Datos

Datos animales

La administración oral de lasmiditan (0, 100, 175 o 250 mg / kg / día) a ratas preñadas durante la organogénesis resultó en aumentos en las variaciones esqueléticas a las dosis media y alta y reducción del peso corporal fetal a la dosis alta. La dosis alta se asoció con toxicidad materna. A la dosis sin efecto (100 mg / kg / día) para efectos adversos sobre el embriofetal desarrollo en ratas, la exposición al plasma (AUC) fue aproximadamente 10 veces mayor que en humanos en el MRHD

La administración oral de lasmiditan (0, 50, 75 o 115 mg / kg / día) a conejos preñados durante la organogénesis resultó en malformaciones (esqueléticas y viscerales), aumentos en las variaciones esqueléticas y la mortalidad embriofetal, y disminución del cuerpo fetal peso en la dosis más alta probada, que se asoció con toxicidad materna. Exposición plasmática (AUC) sin efecto la dosis (75 mg / kg / día) para los efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal en conejos fue menor que la de los humanos en el MRHD .

La administración oral de lasmiditan (0, 100, 150 o 225 mg / kg / día) a ratas durante el embarazo y la lactancia aumentos en la muerte fetal y la mortalidad neonatal a la dosis más alta probada, que se asoció con toxicidad materna y parto retrasado. Exposición plasmática (AUC) a la dosis sin efecto (150 mg / kg / día) para efectos adversos en pre y El desarrollo postnatal fue aproximadamente 16 veces mayor que en los humanos en el MRHD

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de lasmiditan en la leche humana, los efectos del lasmiditan en el lactante o el efectos del lasmiditan en la producción de leche. Excreción de lasmiditan y / o metabolitos en la leche, a niveles de aproximadamente 3 veces las del plasma materno, se observó en ratas lactantes después de la administración oral de lasmiditan.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre REYVOW y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de REYVOW o de la madre subyacente condición.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En ensayos clínicos controlados, los mareos ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que tenían al menos 65 años de edad (19% para REYVOW, 2% para placebo) en comparación con pacientes menores de 65 años (14% para REYVOW, 3% para placebo). También se produjo un aumento mayor en la presión arterial sistólica en pacientes de 65 años de edad y mayores en comparación con pacientes menores de 65 años . Los estudios clínicos de REYVOW no incluyeron Un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si existe una diferencia en la eficacia en estos pacientes en comparación con los sujetos más jóvenes. Sin embargo, en estudios de farmacología clínica, no hay un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a REYVOW se observó en sujetos de edad avanzada . En general, selección de dosis para un anciano el paciente debe ser cauteloso, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Insuficiencia hepática

No se necesita ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). REYVOW no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y su uso en estos pacientes no lo es recomendado.

Mecanismo de acción

Lasmiditan se une con alta afinidad a la 5-HT_1F receptor. Lasmiditan presumiblemente ejerce sus efectos terapéuticos en el tratamiento de la migraña a través de efectos agonistas en el 5-HT_1F receptor; Sin embargo, el mecanismo preciso es desconocido.

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

A una dosis dos veces la dosis diaria máxima recomendada, REYVOW no prolonga el intervalo QTc a ningún clínicamente extensión relevante.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral, el lasmiditan se absorbe rápidamente con una mediana de tmax de 1,8 horas. En pacientes con migraña, el La absorción o farmacocinética de lasmiditan no fue diferente durante un ataque de migraña versus durante el período interictal.

Efecto de los alimentos

La administración conjunta de lasmiditan con una comida rica en grasas aumentó los valores medios de Cmax y AUC de lasmiditan en un 22% y 19%, respectivamente, y retrasó la mediana tmax en 1 hora. No se espera que esta diferencia en la exposición sea clínicamente significativo . Lasmiditan se administró sin tener en cuenta los alimentos en eficacia clínica estudios.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas humanas del lasmiditan es aproximadamente del 55% al 60% e independiente de la concentración intermedia 15 y 500 ng / ml .

Eliminación

Lasmiditan fue eliminado con una media geométrica t_½ valor de aproximadamente 5.7 horas. No hubo acumulación de lasmiditan observado con dosificación diaria. Lasmiditan se elimina principalmente a través del metabolismo, y la reducción de cetona representa el vía principal. La excreción renal es una ruta menor del aclaramiento de lasmiditan.

Metabolismo

Lasmiditan sufre metabolismo hepático y extrahepático principalmente por enzimas no CYP. Las siguientes enzimas son no involucrado en el metabolismo de lasmiditan: MAO-A, MAO-B, flavina monooxigenasa 3, CYP450 reductasa, xantina oxidasa, alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y aldo-ceto reductasas. Lasmiditan también se metaboliza a M7 (oxidación en anillo de piperidina) y M18 (combinación de vías M7 y M8). Estos metabolitos son considerados farmacológicamente inactivo.

Excreción

La recuperación de lasmiditan sin cambios en la orina fue baja y representó aproximadamente el 3% de la dosis. Metabolito S-M8 representó aproximadamente el 66% de la dosis en orina, con la mayoría de la recuperación dentro de las 48 horas posteriores a la dosis.

Poblaciones específicas

Edad, sexo, raza / etnia y peso corporal

Según un análisis farmacocinético poblacional (PK), la edad, el sexo, la raza / etnia y el peso corporal no tuvieron un efecto significativo efecto sobre la PK (Cmax y AUC) del lasmiditan. Por lo tanto, no se justifican ajustes de dosis en función de la edad, el sexo raza / etnia, o peso corporal.

Uso geriátrico

En un estudio de farmacología clínica, la administración de lasmiditan a sujetos de 65 años de edad o mayores demostró el 26% mayor exposición en AUC (0-∞) y 21% más de Cmax, en comparación con sujetos de 45 años o menos. Esta diferencia en No se espera que la exposición sea clínicamente significativa .

Deterioro renal

En un estudio de farmacología clínica, administración de lasmiditan a sujetos con insuficiencia renal grave (TFGE) <30 ml / min / 1,73 m²) demostró una exposición 18% mayor en AUC (0-∞) y una Cmax 13% mayor, en comparación con los sujetos con función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en función de la función renal.

Insuficiencia hepática

En un estudio de farmacología clínica, sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) demostraron 11% y 35%, respectivamente, mayor exposición (AUC (0-∞)) al lasmiditan, en comparación con los sujetos con función hepática normal. La Cmáx fue mayor en un 19% y 33%, respectivamente, para sujetos con leve y moderada insuficiencia hepática. No se espera que esta diferencia en la exposición sea clínicamente significativa. El uso de lasmiditan no lo ha hecho ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave .

Estudios de interacción farmacológica

Potencial para que lasmiditan afecte a otras drogas

Enzimas metabolizadoras de drogas

Lasmiditan es un in vitro inhibidor de CYP2D6 pero no inhibió significativamente la actividad de otras enzimas CYP450. Modelado y simulación del impacto del lasmiditan en la exposición del dextrometorfano, un sensible reconocido El sustrato de CYP2D6 indica que es poco probable que el lasmiditan ejerza una inhibición clínicamente significativa de CYP2D6. Lasmiditan, M7 S-M8 y (S, R) -M18 no son inhibidores reversibles o dependientes del tiempo de la monoaminooxidasa A (MAO-A).

La dosificación diaria de lasmiditan no alteró la PK de midazolam, cafeína o tolbutamida, que son sustratos de CYP3A CYP1A2 y CYP2C9, respectivamente. Se produjo la administración conjunta de lasmiditan con sumatriptán, propranolol o topiramato sin cambios clínicamente significativos en la exposición de estos medicamentos.

Transportistas de drogas

Lasmiditan inhibe P-gp y BCRP in vitro .

Lasmiditan inhibe OCT1 in vitro Sin embargo, en un estudio de interacción fármaco-fármaco con lasmiditan y sumatriptán (OCT1. sustrato), no se observó ningún cambio en el sumatriptán PK. Lasmiditan inhibe los transportadores de eflujo renal, MATE1 y MATE2- K , in vitro.

Potencial para que otras drogas afecten a lasmiditan

Enzimas metabolizadoras de drogas

Lasmiditan sufre metabolismo hepático y extrahepático principalmente por enzimas no CYP. Por lo tanto, es poco probable que Los inhibidores o inductores de CYP afectarán la farmacocinética de lasmiditan. Estudios clínicos de lasmiditan con sumatriptán propranolol o topiramato no mostró ningún potencial significativo de interacción farmacológica.

Transportistas de drogas

Lasmiditan es un sustrato para P-gp in vitro.

Estudios clínicos

Migraña

La eficacia de REYVOW en el tratamiento agudo de la migraña se demostró en dos aleatorizados, doble ciego, colocebocontrolados ensayos (Estudio 1 (NCT02439320) y Estudio 2 (NCT02605174)). Estos estudios inscribieron pacientes con antecedentes de migraña con y sin aura según el diagnóstico de la Clasificación Internacional de Trastornos del Dolor de Cabeza (ICHD-II) criterios. Los pacientes eran predominantemente mujeres (84%) y blancos (78%), con una edad media de 42 años (rango 18-81). Veintidós Porcentaje de pacientes estaban tomando medicamentos preventivos para la migraña al inicio del estudio. Estudio 1 pacientes aleatorizados a REYVOW 100 mg (n = 744), o 200 mg (n = 745) o placebo (n = 742) y el Estudio 2 pacientes aleatorizados a REYVOW 50 mg (n = 750), 100 mg (n = 754), o 200 mg (n = 750) o placebo (n = 751). A los pacientes se les permitió tomar un medicamento de rescate 2 horas después de tomar el fármaco del estudio; sin embargo, los opioides, barbitúricos, triptanos y ergots no estaban permitidos dentro de las 24 horas posteriores estudiar administración de drogas.

Los análisis de eficacia primarios se realizaron en pacientes que trataron una migraña con dolor moderado a intenso en el interior 4 horas desde el inicio del ataque. La eficacia de REYVOW se estableció mediante un efecto sobre la libertad del dolor a las 2 horas y La mayor libertad del síntoma molesto (MBS) a las 2 horas en comparación con el placebo para los estudios 1 y 2. La libertad del dolor era definido como una reducción del dolor de cabeza moderado o intenso a ningún dolor, y la libertad de MBS se definió como la ausencia de el MBS autoidentificado (fotofobia, fonofobia o náuseas). Entre los pacientes que seleccionaron un MBS, el más MBS comúnmente seleccionado fue fotofobia (54%), seguido de náuseas (24%) y fonofobia (22%).

En ambos estudios, el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad del dolor y la libertad de MBS 2 horas después del tratamiento fue significativamente mayor entre los pacientes que reciben REYVOW en todas las dosis en comparación con los que reciben placebo .

Tabla 2: Puntos finales de eficacia de la migraña después del tratamiento para los estudios 1 y 2

También fue un alivio del dolor a las 2 horas, definido como una reducción en el dolor de migraña de moderado o severo a leve o ninguno evaluado .

Tabla 3: Punto final adicional de eficacia de la migraña después del tratamiento para los estudios 1 y 2

La Figura 1 presenta el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad del dolor de la migraña dentro de las 2 horas posteriores al tratamiento Estudios 1 y 2.

Figura 1: Porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad del dolor de la migraña dentro de las 2 horas en los estudios agrupados 1 y 2

a El brazo de 50 mg solo se incluyó en el Estudio 2.

La Figura 2 presenta el porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad de MBS dentro de las 2 horas en los Estudios 1 y 2.

Figura 2: Porcentaje de pacientes que alcanzan la libertad de MBS dentro de las 2 horas en los estudios agrupados 1 y 2

a El brazo de 50 mg solo se incluyó en el Estudio 2.

Efectos sobre la conducción

El rendimiento de conducción se evaluó a los 90 minutos después de la administración de REYVOW 50 mg, 100 mg, 200 mg, alprazolam 1 mg y placebo en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y activo de cinco períodos en 90 sanos voluntarios (edad media 34,9 años) que utilizan una simulación de conducción basada en computadora. El rendimiento de conducción se evaluó utilizando a umbral validado establecido en una población con concentración de alcohol en sangre del 0.05%. La medida de resultado primaria fue la diferencia con el placebo en la desviación estándar de la posición lateral (SDLP), una medida del rendimiento de conducción. Se observó un deterioro dependiente de la dosis del rendimiento de conducción simulada basada en computadora con todas las dosis de REYVOW en 90 minutos después de la administración.

El rendimiento de conducción también se evaluó a las 8, 12 y 24 horas después de la administración de REYVOW 100 mg o 200 mg, en a estudio cruzado aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y activo de cuatro períodos en 67 voluntarios sanos (edad media 32.8 años) evaluando el rendimiento de conducción simulada basada en computadora usando SDLP como punto final primario. Se utilizó difenhidramina 50 mg como control positivo. La SDLP media no alcanzó el umbral para conducir deterioro a las 8 horas o más después de la administración de REYVOW 100 o 200 mg.