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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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REFLUDAN [lepirudina (ADNr) para inyección] se suministra en cajas con 10 viales, cada uno con 50 mg de lepirudina (NDC 50419-150-57). VUELVA LAS ÁREAS sin abrir a una temperatura de 2 a 25 ° C (36 a REFLUDAN (lepirudina) RECONSTITUADO INMEDIATAMENTE
REFERENCIAS
1). Trombocitopenia asociada a fondu P. Heparina: una actualización. Acta Clinica Belgica. 1995; 50 (6): 343-357.
2do. Generación de antígeno Greinacher A. en trombocitopenia asociada a heparina: el tipo no inmunológico y el tipo inmunológico están estrechamente relacionados en su patogénesis. Seminarios Thromb Hemost. 1995; 21: 106-116.
3er. Roethig HJ, Maree JS, Meyer BH. Farmacología clínica de hirudina (HBW 023). En: Reidenberg, MM ed. La farmacología clínica de productos biotecnológicos. Editores Elsevier; 1991: 227-236.
4to. Schiffmann H, Mantenimiento M, Daños K, Figula HR, Voelpel H, GreinacherA. Tratamiento exitoso de la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) tipo II en la infancia con hirudina recombinante. Heilkd mensual para niños. 1997; 145: 606-612.
5). Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Trombocitopenia inducida por heparina: camino al consenso. Trombostas. 1998; 79: 1-7.
6). Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. La patogénesis de la gangrena de las extremidades venosas en relación con la trombocitopenia inducida por heparina. Ann Intern Med.1997; 127: 804-812.
Información prescrita revisada desde octubre de 2002 10/2002 </ font>
Fabricado por: Aventis Behring Deutschland GmbH D-35002 Marburg Alemania, Hecho para: Laboratorios, Wayne, NJ 07470 Hecho en Alemania www.refludan (lepirudina) .com 2222552 (SAG) 6058201 (BERLEX) 02-419-0069 /O
ADVERTENCIAS
Eventos hemorrágicos
Al igual que con otros anticoagulantes, el sangrado puede ocurrir en cualquier momento en pacientes recibido por REFLUDAN (lepirudina). Una caída inesperada de la hemoglobina, caída de la presión arterial o cualquier síntoma inexplicable debería conducir a la consideración de un evento hemorrágico. Mientras que los pacientes con REFLUDAN (lepirudina) están anticoagulados, la anticoagulación es el estado debe ser monitoreado de cerca tomando una medida apropiada como esa aPTT (ver efectos secundarios y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Sección de monitoreo.)
Sangrado intracraneal después de la terapia trombolítica simultánea con rt-PA o la estreptoquinasa puede ser mortal. Ha habido informes de intracraneal Sangrado con REFLU-DAN en ausencia de terapia trombolítica concomitante (ver EFECTO LATERAL.)
Una evaluación cuidadosa en pacientes con mayor riesgo de sangrado. Se debe indicar el riesgo de administración de REFLUDAN (lepirudina) en comparación con su uso esperado por el médico tratante :
Max
En la disfunción renal, puede producirse una sobredosis relativa incluso con dosis estándar Régimen de tratamiento. Por lo tanto, la dosis en bolo y la velocidad de infusión deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada PRECAUCIÓN: Preparación una inyección en bolo de refludán (lepirudina) requiere dilución después de la reconstitución para obtener la concentración final de 5 mg / ml (ver ) FARMACOLOGÍA: Propiedades farmacocinéticas y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Monitoreo y adaptación de la terapia; Uso en disfunción renal).
PRECAUCIONES
general
Anticuerpos
La formación de anticuerpos antihirudina se observó en aproximadamente el 40% de los pacientes con HIT Tratamiento con REFLUDAN (lepirudina). Esto puede aumentar el efecto anticoagulante de REFLUDAN (lepirudina)) posiblemente debido a una eliminación renal tardía de los complejos activos de lepirudina antihirudina (ver también: Farmacología animal y toxicología). Por lo tanto, es necesario un monitoreo estricto del aPTT incluso con una terapia más larga (ver también PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Monitoreo y adaptación de la terapia; Recomendaciones estándar). No hay evidencia de neutralización de REFLUDAN (lepirudina) o reacciones alérgicas con resultados positivos de la prueba de anticuerpos se encontró.
Lesión hepática
Daño hepático grave (p. Ej. cirrosis del hígado) puede aumentar el efecto anticoagulante de REFLUDAN (lepirudina) debido a errores de coagulación debido a la reducción de la producción de vitaminas Factores de coagulación dependientes de K.
Reexposición
Un total de 13 pacientes fueron tratados durante los estudios HAT-1 y HAT-2 REFLUDAN (lepirudina). Uno de estos pacientes experimentó una reacción cutánea alérgica leve durante El segundo ciclo de tratamiento. En la experiencia posterior a la comercialización, anafila-laxis después Se ha informado de la reexposición. (ver PRECAUCIONES - Reacciones alérgicas a continuación y EFECTOS ADVERSOS - efectos secundarios de Publicar informes de marketing.)
Reacciones alérgicas
Ha habido informes de reacciones alérgicas e hipersensibles, que incluyen reacciones anafilácticas. Reacciones anafilácticas graves que también Se han reportado choques o muerte. Estas reacciones han sido reportadas durante primera administración o en el caso de una segunda o posterior reexposición (es).
Pruebas de laboratorio
En general, la dosis (tasa de infusión) debe basarse en el relación aPTT (aPTT del paciente en un determinado punto en el tiempo a través de un valor de referencia aPTT, generalmente mediana del rango normal de laboratorio para aPTT); para información completa ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Monitoreo y adaptación de la terapia; Recomendaciones estándar. REFLUDAN cambia otras pruebas de coagulación dependientes de trombina (ver también DESCRIPCIÓN).
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Tener experimentos con animales a largo plazo para evaluar el potencial de carcinogénesis no realizado con lepirudina. La lepirudina no fue genotóxica en la prueba de Ames la prueba de mutación directa de la célula de hámster chino (V79 / HGPRT), la célula humana A549 Prueba de síntesis de ADN (UDS) sin programación de línea, el cromosoma de células V79 de hámster chino prueba de aberración o prueba de micronúcleos de ratón. Efectos sobre la fertilidad y El rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra no se observó con lepirudina a dosis intravenosas de hasta 30 mg / kg / día (180 mg / m² / - día 1.2 multiplicado por la dosis total diaria máxima recomendada de humanos según la superficie del cuerpo one.45m y sup2; para un objeto de 50 kg).
Embarazo
Efectos teratogénicos
Categoría B. Estudios teratológicos con lep-irudina en ratas preñadas dosis intravenosas de hasta 30 mg / kg / día (180 mg / m², - / día, 1.2 veces más dosis total diaria máxima recomendada de humanos según la superficie del cuerpo) y en conejos preñados en dosis intravenosas de hasta 30 mg / kg / día (360 mg / m & sup2; / día, 2.4 veces la dosis total diaria máxima recomendada de humanos según la superficie del cuerpo Área) no ha mostrado evidencia de daño al feto por lepirudina. Allí sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Allí los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, esto El medicamento solo debe usarse cuando sea necesario durante el embarazo.
La lepirudina (1 mg / kg) por administración intravenosa cruza la barrera de la placenta en ratas preñadas. No se sabe si el medicamento excede la barrera de la placenta en humanos.
Después de la administración intravenosa de lepirudina a 30 mg / kg / día (180 mg / m², - / día, 1.2 veces la dosis diaria máxima humana total recomendada según la superficie del cuerpo B) durante la organogénesis y los períodos perinatales postnatales mostraron ratas preñadas aumento de la mortalidad materna debido a causas indefinidas.
Lactancia materna
No se sabe si REFLUDAN (lepirudina) se excreta en la leche materna. Porque muchas drogas se excretan en la leche materna y debido al potencial de los adversos graves Las reacciones en lactantes de REFLUDAN (lepirudina) deben decidirse si Deje de amamantar o deje de tomar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia La droga a la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. En el estudio HUT-2, dos niños, una niña de 11 años y un niño de 12 años Tratamiento con REFLUDAN (lepirudina). Ambos niños se presentaron TEC al comienzo de sus estudios. REFLUDAN (lepirudina) Las dosis oscilaron entre 0,15 mg / kg / h 0,22 mg / kg / h para la niña, y 0.1 mg / kg / h (en combinación con uroquinasa) a 0.7 mg / kg / h para los niños. Tratamiento con REFLUDAN (lepirudina) después de las 8 o. 58 días sin seriedad eventos adversos (Schiffmann 1997).
Efectos secundarios
Efectos secundarios informados en estudios clínicos en pacientes con HIT
La siguiente información de seguridad se basa en los 198 pacientes con REFLUDAN (lepirudina) en los estudios HAT-1 y HAT-2. El perfil de seguridad de 113 REFLUDAN (lepirudina) Se comparan los pacientes de estos estudios que se presentaron con TEC al comienzo del estudio para tratar a dichos pacientes en control histórico.
Eventos hemorrágicos. El sangrado fue el evento adverso más comúnmente observado en pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina). La Tabla 4 ofrece una visión general de todas las hemorrágicas Eventos ocurridos en al menos dos pacientes.
Tabla 4: Eventos hemorrágicos *
Otros eventos hemorrágicos (hemoperitoneo, hemoptisis, hemorragia, pulmones El sangrado, el sangrado bucal, el sangrado retroperi-toneal) ocurrieron en un individuo entre los 198 pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina).
Eventos no hemorrágicos. La Tabla 5 ofrece una visión general de la A menudo se observan eventos no hemorrágicos.
Tabla 5: efectos secundarios no hemorrágicos *
| HUT - 1 HUT-2 (todos los pacientes) (n = 198) |
Pacientes con TEC | ||
| REFLUDAN (n = 113) |
Control histórico (n = 91) |
||
| Sangrado de pinchazos y heridas | 14,1% | 10,6% | 4.4% |
| Anemla o gota aislada de hemoglobina | 13,1% | 12,4% | 1.1% |
| Otros hematomas y sangrado no clasificado | 11,1% | 10,6% | 4.4% |
| Hematuria | 6.6% | 4.4% | 0 |
| Sangrado gastrointestinal y rectal | 5.1% | 5.3% | 6.6% |
| Sangrados nasales | 3.0% | 4.4% | 1.1% |
| Hemotórax | 3.0% | 0 | 1.1% |
| Sangrado vaginal | 1.5% | 1.8% | 0 |
| Sangrado intracraneal | 0 | 0 | 2.2% |
| * Los pacientes pueden haber sufrido más de un evento |
Efectos secundarios informados en ensayos clínicos en otras poblaciones
La siguiente información de seguridad se basa en un total de 2302 personas que fueron con REFLUDAN (lepirudina) en estudios farmacológicos clínicos (n = 323) o para indicaciones clínicas distintas de HIT (n = 1979).
Sangrado intracraneal
El sangrado intracraneal fue la reacción adversa más grave en las poblaciones que no sean pacientes HIT. Ocurrió en pacientes con infarto agudo de miocardio quien comenzó con REFLUDAN (lepirudina), así como con terapia trombolítica con rt-PA o estreptoquinasa. La frecuencia general de esta complicación potencialmente mortal Los pacientes que recibieron terapia REFLUDAN (lepirudina) y trombolítica fueron 0.6% (7 de 1134 pacientes). Aunque no se observó hemorragia intracraneal en 1168 sujetos o los pacientes que no recibieron trombólisis simultánea fueron posteriores informes de comercialización de hemorragia intracraneal con REFLUDAN (lepirudina) en ausencia de comorbilidades terapia trombolítica (ver EFECTOS ADVERSOS - Publicar efectos secundarios Informes de marketing y ADVERTENCIAS).
Reacciones alérgicas
(Ver PRECAUCIONES).
Reacciones alérgicas o sospechas de reacciones alérgicas en poblaciones distintas de Los pacientes con HIT incluyen (en orden descendente de frecuencia *):
max.1 a <1%
Alrededor del 53% (n = 46) de todas las reacciones alérgicas o sospechas de todas: reacciones GIC ocurrió en pacientes que recibieron terapia trombolítica al mismo tiempo (p. ej. estreptoquinasa) para infarto agudo de miocardio y / o agente de contraste para angiografía coronaria.
Eventos adversos de los informes posteriores a la comercialización
Serias reacciones anafilácticas que condujeron a shock o muerte fueron reporte. (Ver PRECAUCIONES).
Se ha informado hemorragia intracraneal en pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina) o sin terapia trombolítica simultánea. (Ver ADVERTENCIAS). Aunque no se observó hemorragia intracraneal en estudios clínicos en estos pacientes quien no ha recibido terapia trombolítica simultánea (ver Eventos adversos informados en ensayos clínicos en pacientes con HIT y efectos secundarios informados en ensayos clínicos en otras poblaciones a continuación) hubo informes posteriores a la comercialización sobre los intracraneales Sangrado en pacientes que reciben REFLUDAN (lepirudina) sin trombolítico Terapia.
Interacciones con productos básicos
Tratamiento concomitante con trombolíticos (p. Ej. rt-PA o strep-tokinase) puede
- Aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas
- mejorar significativamente el efecto de REFLUDAN (lepirudina) sobre la prolongación de aPTT.
(Ver también ADVERTENCIAS: Eventos hemorrágicos, EFECTOS ADVERSOS: Efectos secundarios en otras poblaciones; Intracraneal Sangrado y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Monitoreo y adaptación de la terapia; Uso simultáneo con terapia trombolítica.)
Tratamiento simultáneo con derivados de cumarina (antagonistas de la vitamina K) y Los medicamentos que afectan la función plaquetaria también pueden aumentar el riesgo de sangrado (ver también DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Monitoreo y adaptación de la terapia; Uso en pacientes que están planeados para cambiar a anticoagulación oral).
| HUT-1 HUT-2 (todos los pacientes) (n = 198) |
Pacientes con TEC | ||
| REFLUDAN (n = 113) |
Control histórico (n = 91) |
||
| Fiebre | 6.1% | 4.4% | 8.8% |
| Función anormal del ilver | 6.1% | 5.3% | 0 |
| Pneumonla | 4.0% | 4.4% | 5.5% |
| Sepsis | 4.0% | 3.5% | 5.5% |
| Reacciones cutáneas alérgicas | 3.0% | 3.5% | 1.1% |
| Insuficiencia cardíaca | 3.0% | 1.8% | 2.2% |
| Función renal anormal | 2.5% | 1.8% | 4.4% |
| infecciones no especificadas | 2.5% | 1.8% | 1.1% |
| Multiorganización | 2.0% | 3.5% | 0 |
| Reparto pericárdico | 1.0% | 0 | 1.1% |
| Fibrilación ventricular | 1.0% | 0 | 0 |
| * Los pacientes pueden haber sufrido más de un evento | |||
| raro | 0.01 a <0.1% | ||
| muy raro | 0.01% o menos | ||
Efectos teratogénicos
Categoría B. Estudios teratológicos con lep-irudina en ratas preñadas dosis intravenosas de hasta 30 mg / kg / día (180 mg / m², - / día, 1.2 veces más dosis total diaria máxima recomendada de humanos según la superficie del cuerpo) y en conejos preñados en dosis intravenosas de hasta 30 mg / kg / día (360 mg / m & sup2; / día, 2.4 veces la dosis total diaria máxima recomendada de humanos según la superficie del cuerpo Área) no ha mostrado evidencia de daño al feto por lepirudina. Allí sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Allí los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, esto El medicamento solo debe usarse cuando sea necesario durante el embarazo.
La lepirudina (1 mg / kg) por administración intravenosa cruza la barrera de la placenta en ratas preñadas. No se sabe si el medicamento excede la barrera de la placenta en humanos.
Después de la administración intravenosa de lepirudina a 30 mg / kg / día (180 mg / m², - / día, 1.2 veces la dosis diaria máxima humana total recomendada según la superficie del cuerpo B) durante la organogénesis y los períodos perinatales postnatales mostraron ratas preñadas aumento de la mortalidad materna debido a causas indefinidas.
Efectos secundarios informados en estudios clínicos en pacientes con HIT
La siguiente información de seguridad se basa en los 198 pacientes con REFLUDAN (lepirudina) en los estudios HAT-1 y HAT-2. El perfil de seguridad de 113 REFLUDAN (lepirudina) Se comparan los pacientes de estos estudios que se presentaron con TEC al comienzo del estudio para tratar a dichos pacientes en control histórico.
Eventos hemorrágicos. El sangrado fue el evento adverso más comúnmente observado en pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina). La Tabla 4 ofrece una visión general de todas las hemorrágicas Eventos ocurridos en al menos dos pacientes.
Tabla 4: Eventos hemorrágicos *
Otros eventos hemorrágicos (hemoperitoneo, hemoptisis, hemorragia, pulmones El sangrado, el sangrado bucal, el sangrado retroperi-toneal) ocurrieron en un individuo entre los 198 pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina).
Eventos no hemorrágicos. La Tabla 5 ofrece una visión general de la A menudo se observan eventos no hemorrágicos.
Tabla 5: efectos secundarios no hemorrágicos *
| HUT - 1 HUT-2 (todos los pacientes) (n = 198) |
Pacientes con TEC | ||
| REFLUDAN (n = 113) |
Control histórico (n = 91) |
||
| Sangrado de pinchazos y heridas | 14,1% | 10,6% | 4.4% |
| Anemla o gota aislada de hemoglobina | 13,1% | 12,4% | 1.1% |
| Otros hematomas y sangrado no clasificado | 11,1% | 10,6% | 4.4% |
| Hematuria | 6.6% | 4.4% | 0 |
| Sangrado gastrointestinal y rectal | 5.1% | 5.3% | 6.6% |
| Sangrados nasales | 3.0% | 4.4% | 1.1% |
| Hemotórax | 3.0% | 0 | 1.1% |
| Sangrado vaginal | 1.5% | 1.8% | 0 |
| Sangrado intracraneal | 0 | 0 | 2.2% |
| * Los pacientes pueden haber sufrido más de un evento |
Efectos secundarios informados en ensayos clínicos en otras poblaciones
La siguiente información de seguridad se basa en un total de 2302 personas que fueron con REFLUDAN (lepirudina) en estudios farmacológicos clínicos (n = 323) o para indicaciones clínicas distintas de HIT (n = 1979).
Sangrado intracraneal
El sangrado intracraneal fue la reacción adversa más grave en las poblaciones que no sean pacientes HIT. Ocurrió en pacientes con infarto agudo de miocardio quien comenzó con REFLUDAN (lepirudina), así como con terapia trombolítica con rt-PA o estreptoquinasa. La frecuencia general de esta complicación potencialmente mortal Los pacientes que recibieron terapia REFLUDAN (lepirudina) y trombolítica fueron 0.6% (7 de 1134 pacientes). Aunque no se observó hemorragia intracraneal en 1168 sujetos o los pacientes que no recibieron trombólisis simultánea fueron posteriores informes de comercialización de hemorragia intracraneal con REFLUDAN (lepirudina) en ausencia de comorbilidades terapia trombolítica (ver EFECTOS ADVERSOS - Publicar efectos secundarios Informes de marketing y ADVERTENCIAS).
Reacciones alérgicas
(Ver PRECAUCIONES).
Reacciones alérgicas o sospechas de reacciones alérgicas en poblaciones distintas de Los pacientes con HIT incluyen (en orden descendente de frecuencia *):
max.1 a <1%
Alrededor del 53% (n = 46) de todas las reacciones alérgicas o sospechas de todas: reacciones GIC ocurrió en pacientes que recibieron terapia trombolítica al mismo tiempo (p. ej. estreptoquinasa) para infarto agudo de miocardio y / o agente de contraste para angiografía coronaria.
Eventos adversos de los informes posteriores a la comercialización
Serias reacciones anafilácticas que condujeron a shock o muerte fueron reporte. (Ver PRECAUCIONES).
Se ha informado hemorragia intracraneal en pacientes tratados con REFLUDAN (lepirudina) o sin terapia trombolítica simultánea. (Ver ADVERTENCIAS). Aunque no se observó hemorragia intracraneal en estudios clínicos en estos pacientes quien no ha recibido terapia trombolítica simultánea (ver Eventos adversos informados en ensayos clínicos en pacientes con HIT y efectos secundarios informados en ensayos clínicos en otras poblaciones a continuación) hubo informes posteriores a la comercialización sobre los intracraneales Sangrado en pacientes que reciben REFLUDAN (lepirudina) sin trombolítico Terapia.
| HUT-1 HUT-2 (todos los pacientes) (n = 198) |
Pacientes con TEC | ||
| REFLUDAN (n = 113) |
Control histórico (n = 91) |
||
| Fiebre | 6.1% | 4.4% | 8.8% |
| Función anormal del ilver | 6.1% | 5.3% | 0 |
| Pneumonla | 4.0% | 4.4% | 5.5% |
| Sepsis | 4.0% | 3.5% | 5.5% |
| Reacciones cutáneas alérgicas | 3.0% | 3.5% | 1.1% |
| Insuficiencia cardíaca | 3.0% | 1.8% | 2.2% |
| Función renal anormal | 2.5% | 1.8% | 4.4% |
| infecciones no especificadas | 2.5% | 1.8% | 1.1% |
| Multiorganización | 2.0% | 3.5% | 0 |
| Reparto pericárdico | 1.0% | 0 | 1.1% |
| Fibrilación ventricular | 1.0% | 0 | 0 |
| * Los pacientes pueden haber sufrido más de un evento | |||
| raro | 0.01 a <0.1% | ||
| muy raro | 0.01% o menos | ||
