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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Posología
El uso de RAN-tramadol / acet debe limitarse a pacientes cuyo dolor moderado a intenso requiere una combinación de clorhidrato de tramadol y paracetamol.
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad del paciente individual. La dosis efectiva más baja para analgesia generalmente debe seleccionarse. No se debe exceder la dosis total de 8 tabletas (equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) por día. El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Adultos y adolescentes (a partir de 12 años)
Se recomienda una dosis inicial de dos tabletas efervescentes RAN-tramadol / acet (corresponde a 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, con 8 tabletas efervescentes (equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) que no se exceden por día.
El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Si se requiere un uso repetido o un tratamiento a largo plazo con RAN-Tramadol / Acet debido a la naturaleza y gravedad de la enfermedad, se debe realizar un monitoreo cuidadoso y regular (si es posible con interrupciones en el tratamiento) para determinar si el tratamiento debe continuar.Población pediátrica
El uso efectivo y seguro de RAN-Tramadol / Acet no se ha establecido en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.
Personas mayores
El ajuste de la dosis generalmente no es necesario en pacientes de hasta 75 años de edad sin insuficiencia hepática o renal clínicamente manifiesta. La eliminación puede extenderse en pacientes de edad avanzada mayores de 75 años. Si es necesario, el intervalo de dosificación debe extenderse de acuerdo con los requisitos del paciente.
Insuficiencia renal / diálisis
La eliminación de tramadol se retrasa en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la extensión de los intervalos de dosificación debe sopesarse cuidadosamente de acuerdo con los requisitos del paciente.
disfunción hepática
La eliminación de tramadol se retrasa en pacientes con insuficiencia hepática. En estos pacientes, la extensión de los intervalos de dosificación debe sopesarse cuidadosamente de acuerdo con los requisitos del paciente. Debido a la presencia de paracetamol, las tabletas efervescentes RAN-tramadol / acet no deben usarse en pacientes con disfunción hepática grave.
Método de aplicación
Uso oral
Las tabletas de ducha deben tomarse disueltas en un vaso de agua potable.
Dosis importante e instrucciones para tomar
- ULTRACET no está aprobado para su uso durante más de 5 días.
- no exceda la dosis recomendada de ULTRACET. No administre ULTRACET con otros productos que contengan tramadol o paracetamol.
- Use la dosis efectiva más baja para la menor duración de acuerdo con los objetivos de tratamiento individual del paciente.
- Inicie el programa de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta el dolor intenso del paciente, la respuesta del paciente, la experiencia previa en el tratamiento analgésico y los factores de riesgo de adicción, abuso y abuso.
- Controle de cerca a los pacientes para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas después del inicio de la terapia y después de que la dosis aumente con ULTRACET, y ajuste la dosis en consecuencia.
Dosis inicial
La dosis inicial de ULTRACET es de 2 tabletas cada 4 a 6 horas, dependiendo de la necesidad de aliviar el dolor hasta un máximo de 8 tabletas por día.
Cambio de dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con un aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml / min, no exceda de 2 tabletas cada 12 horas.
Cancelación de ULTRACET
ULTRACET no está aprobado para su uso por más de 5 días. En circunstancias donde la adicción física es posible con ULTRACET, use un rejuvenecimiento gradual hacia abajo y no deje de usar ULTRACET abruptamente.
RAN-Tramadol / Acet es una combinación sólida de ingredientes activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad del clorhidrato de tramadol o paracetamol o ambos.
Síntomas de una sobredosis de clorhidrato de tramadol:
En principio, se espera que los síntomas similares a los de otros analgésicos centrales (opioides) se intoxicen con clorhidrato de tramadol. Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la conciencia hasta el coma, calambres y depresión respiratoria hasta paro respiratorio.
Síntomas de sobredosis de paracetamol:
La sobredosis es particularmente preocupante en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis de paracetamol en las primeras 24 horas incluyen palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede ocurrir de 12 a 48 horas después de la ingestión. Pueden ocurrir anomalías en el metabolismo de la glucosa y la acidosis metabólica. En envenenamiento severo, la insuficiencia hepática puede provocar encefalofatía, coma y muerte. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede desarrollarse sin daño hepático grave. Se han informado arritmias cardíacas y pancreatitis.
El daño hepático es posible en adultos que han tomado 7.5-10 go más de paracetamol. Se cree que las cantidades excesivas de un metabolito tóxico (generalmente desintoxicadas adecuadamente por glutatión cuando se toman dosis normales de paracetamol) se unen irreversiblemente al tejido hepático.
Tratamiento de emergencia :
- Inmediatamente entregado a una unidad especial.
- Mantener la respiración y las funciones circulatorias
- Antes de comenzar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de una sobredosis para llevar a cabo la concentración plasmática de paracetamol y tramadol para mediciones y exámenes hepáticos.
- Realice pruebas hepáticas al principio (si está sobredosis) y repítalas cada 24 horas. Por lo general, se observa un aumento en las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.
- Vacíe el estómago haciendo que el paciente vomite por irritación o lavado gástrico (si el paciente es paciente con conciencia).
- Deben iniciarse medidas de apoyo como mantener la continuidad respiratoria y mantener la función cardiovascular; La naloxona debe usarse para revertir la depresión respiratoria; Las convulsiones pueden controlarse con diazepam.
- El clorhidrato de tramadol se excreta mínimamente del suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con RAN-tramadol / acet con hemodiálisis o hemofiltración sola no es adecuado para la desintoxicación.
El tratamiento inmediato es esencial cuando se trata la sobredosis de paracetamol. A pesar de la falta de síntomas tempranos significativos, Los pacientes deben ser remitidos a un hospital para recibir tratamiento médico inmediato, y cada adulto o adolescente, quien ha tomado alrededor de 7.5 go más de paracetamol en las 4 horas anteriores o cada niño, que en las 4 horas anteriores> 150 mg / kg de paracetamol, debe someterse a lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en la sangre deben medirse más de 4 horas después de una sobredosis para evaluar el riesgo de daño hepático (a través del nomograma de sobredosis de paracetamol). Se puede requerir metionina oral o N-acetilcisteína intravenosa (NAC), que puede tener un efecto positivo hasta al menos 48 horas después de una sobredosis. La administración intravenosa de NAC es más beneficiosa si se inicia dentro de las 8 horas posteriores a la sobredosis. Sin embargo, NAC debe continuar administrándose si el tiempo de presentación es más de 8 horas después de una sobredosis y continúa durante un curso completo de terapia. El tratamiento con Nac debe iniciarse inmediatamente si existe la sospecha de una sobredosis masiva. Las medidas generales de apoyo deben estar disponibles.
Independientemente de la cantidad informada de paracetamol tomado, el antídoto para paracetamol, NAC, debe administrarse por vía oral o intravenosa, lo antes posible, si es posible, dentro de las 8 horas posteriores a la sobredosis.
Presentación clínica
ULTRACET es un producto combinado. La apariencia clínica de una sobredosis puede incluir signos y síntomas de toxicidad por tramadol, acetaminofenoxicidad o ambos. Los primeros síntomas de una sobredosis de tramadol pueden ser depresión respiratoria y / o convulsiones. Los primeros síntomas que aparecen dentro de las primeras 24 horas después de una sobredosis de acetaminofén son: anorexia, náuseas, vómitos, malestar general, palidez y diaforesis.
Tramadol
La sobredosis aguda con tramadol puede provocar depresión respiratoria, somnolencia, estupor o coma, caída de los músculos esqueléticos, piel fría y apretada, pupilas estrechas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción respiratoria parcial o completa, ronquidos atípicos, convulsiones y muerte. Un midriasis pronunciado en lugar de una miosis puede ocurrir en la hipoxia en situaciones de sobredosis.
Se han reportado muertes por sobredosis con abuso y abuso de tramadol. La revisión de los informes de casos ha demostrado que el riesgo de sobredosis fatal aumenta aún más si el tramadol se usa mal al mismo tiempo que el alcohol u otros depresores del SNC, incluidos otros opioides.
Paracetamol
En la sobredosis aguda de acetaminofén, la necrosis hepática potencialmente mortal dependiente de la dosis es el efecto adverso más grave. La necrosis tubular renal, el coma hipoglucemiante y la trombocitopenia también ocurren. Los niveles plasmáticos de paracetamol> 300 mcg / ml después de 4 horas después de la administración oral se asociaron con daño hepático en el 90% de los pacientes; Se espera un daño hepático mínimo si los niveles plasmáticos son <150 mcg / ml o <37.5 mcg / ml después de 4 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, diaforesis y malestar general. La evidencia clínica y relacionada con el laboratorio de toxicidad hepática no se puede ver hasta 48 a 72 horas después de la ingestión.
Tratamiento de sobredosis
Una sobredosis única o múltiple con tramadol y paracetamol es una sobredosis potencialmente mortal de polidrógeno y se recomienda consultar con un centro regional de control de intoxicaciones. El tratamiento inmediato incluye apoyo para la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción de fármacos. El oxígeno, los fluidos intravenosos, los vasopresores, la ventilación asistida y otras medidas de apoyo deben usarse como se indica.
Tramadol
En caso de sobredosis, las prioridades incluyen restaurar una vía aérea patentada y protegida y establecer ventilación asistida o controlada si es necesario. Use otras medidas de apoyo (incluyendo oxígeno y vasopresores) en el tratamiento del shock circulatorio y el edema pulmonar, como se indica. El paro cardíaco o las arritmias requieren técnicas avanzadas de soporte vital.
Los opioidantagonistas, la naloxona o el nalmefeno, son antídotos específicos contra la depresión respiratoria que resultan de una sobredosis de opioides.
Administre un opioidantagonista si hay depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa después de una sobredosis de tramadol. Los antagonistas de los opioides no deben administrarse si no hay depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa debido a una sobredosis de tramadol.
Si bien la naloxona revierte algunos síntomas, pero no todos, causados por una sobredosis con tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta cuando se administra naloxona. En animales, los calambres podrían suprimirse con barbitúricos o benzodiacepinas después de la administración de dosis tóxicas de ultraceto, pero se incrementaron con naloxona. La administración de naloxona no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. No se espera que la hemodiálisis sea útil en la sobredosis porque elimina menos del 7% de la dosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.
Dado que es probable que la duración de la inversión de opioides sea menor que la duración de la acción del tramadol en ULTRACET, controle al paciente cuidadosamente hasta que la respiración espontánea se restablezca de manera confiable. Si la respuesta a un opioidantagonista es subóptima o corta, administre un antagonista adicional de acuerdo con la información de prescripción del producto.
En una persona que depende físicamente de los opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista conduce a un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados depende del nivel de adicción física y la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria severa en el paciente físicamente dependiente, el antagonista debe administrarse con precaución y con una condición con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.
Paracetamol
Si se sospecha una sobredosis de acetaminofén, recibirá un ensayo de acetaminofén en suero lo antes posible, pero no antes de las 4 horas posteriores a la administración oral. Primero, reciba estudios de función hepática y repítalos a intervalos de 24 horas. Administre el antídoto de N-acetilcisteína (NAC) lo antes posible. Los niveles de paracetamol se pueden aplicar a un nomograma de Rumack-Matthew durante el tiempo transcurrido desde la administración oral como guía para el tratamiento de la ingestión aguda). La línea tóxica inferior en el nomograma corresponde a 150 mcg / ml después de 4 horas y 37.5 mcg / ml a las 12 horas. Si el nivel sérico está por encima de la línea inferior, administre todo el curso del tratamiento NAC. Mantenga presionada la terapia con Nac si el nivel de acetaminofén está por debajo del resultado final.
La contaminación del agente con carbón activado debe administrarse poco antes de tomar N-acetilcisteína (NAC) para reducir la absorción sistémica si se sabe o se sospecha que el acetaminofeno ocurrió dentro de unas pocas horas después de la presentación. Los niveles séricos de acetaminofén deben mantenerse inmediatamente si el paciente aparece 4 horas o más después de tomar el formulario para evaluar el riesgo potencial de hepatotoxicidad; Los niveles de acetaminofén menos de 4 horas después de la ingestión pueden ser engañosos. Para lograr el mejor resultado posible, NAC debe administrarse lo antes posible si existe sospecha de una lesión hepática inminente o en desarrollo. El NAC intravenoso puede administrarse si las circunstancias impiden la administración oral.
Se requiere una terapia de apoyo fuerte para la intoxicación severa. Los procedimientos para limitar la absorción continua del fármaco deben llevarse a cabo sin más preámbulos, ya que la lesión hepática depende de la dosis y ocurre temprano en el curso de la intoxicación.
Grupo farmacoterapéutico: opioides en combinación con analgésicos no opioides; tramadol y paracetamol
Código ATC: N02A J 13
ANÁLGICOS
Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro y no selectivo de los receptores opioides Î1⁄4, Î y Îo con una mayor afinidad por los receptores âµ. Otros mecanismos que contribuyen a sus efectos analgésicos incluyen inhibir la reanudación neuronal de la noradrenalina y aumentar la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, una amplia gama de dosis analgésicas de tramadol no tiene efectos depresivos respiratorios. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no cambia. Los efectos cardiovasculares son generalmente bajos. La efectividad del tramadol se considera de una décima a una sexta parte de la de la morfina.
Se desconoce el mecanismo exacto de las propiedades analgésicas del paracetamol y puede tener efectos centrales y periféricos.
RAN-Tramadol / Acet se coloca como un analgésico de nivel II en la escala de dolor de la OMS y debe ser utilizado en consecuencia por el médico.
Efectos sobre el sistema nervioso central
Tramadol produce depresión respiratoria a través de la acción directa en los centros de respiración del tronco encefálico. La depresión respiratoria incluye reducir la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico tanto para aumentar el dióxido de carbono como para la estimulación eléctrica.
Tramadol causa misogina, incluso en completa oscuridad. Las pupilas precisas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (p. Ej. Las lesiones pontinales de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Puede producirse un midriasis pronunciado en lugar de una miosis debido a la hipoxia en situaciones de sobredosis.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos
El tramadol causa una disminución en la motilidad, que se asocia con un aumento en el tono muscular liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y se reducen las contracciones anticipadas. Las ondas peristálticas impulsivas en el intestino grueso se reducen, mientras que el tono se puede aumentar a un espasmo que conduce al estreñimiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción en las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de oddi y aumentos temporales en la amilasa sérica.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
El tramadol produce vasodilatación periférica, que puede conducir a hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y / o vasodilatación periférica pueden ser prurito, enrojecimiento, ojos rojos, sudoración y / o hipotensión ortostática.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.
El uso crónico de opioides puede afectar el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos estresores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden afectar los niveles de hormona gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.
Efectos sobre el sistema inmune
Se han mostrado opioides en in vitro y los modelos animales tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunitario. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Relaciones concentración-efectividad
La concentración analgésica mínima efectiva varía mucho en pacientes, especialmente en pacientes que han sido tratados previamente con opioidagonistas potentes. La concentración analgésica mínima efectiva de tramadol para cada paciente puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y / o el desarrollo de una tolerancia analgésica.
Concentración-relaciones de reacción desfavorables
Existe una conexión entre un aumento en la concentración de tramadoplasma y una frecuencia creciente de efectos secundarios opioides relacionados con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede cambiar debido al desarrollo de una tolerancia a los efectos secundarios relacionados con los opioides.
El clorhidrato de tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de la administración, su absorción es más lenta (y su vida media es más larga) que la del paracetamol.
Después de una administración oral única de un comprimido efervescente de clorhidrato de tramadol / paracetamol (37.5 mg / 325 mg) después de 1.1 h (tranvía de racémico) o. 0.5 h (paracetamol) concentraciones plasmáticas máximas medias de 94.1 ng / ml para tramadol racémico y 4.0 mcg / ml para paracetamol alcanzado. La vida media de la fase final (t1 / 2) es de 5,7 h para tramadol racémico y 2,8 h para paracetamol.
Durante los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos después de la administración oral única y repetida de RAN-tramadol / acet, no se observó un cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada sustancia activa en comparación con los parámetros de las sustancias activas utilizadas solas.
Grabación:
El tramadol racémico se absorbe rápida y casi por completo después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es aproximadamente del 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.
Después de la administración de D-tramadol / acet, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas más altas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se modifican mediante la administración simultánea de clorhidrato de tramadol.
La administración oral de RAN-tramadol / acet con alimentos no tiene una influencia significativa en la concentración plasmática máxima o el grado de absorción de tramadol o paracetamol, por lo que se puede tomar RAN-tramadol / acet independientemente de las horas de comida.
Distribución:
El tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, Î2 = 203 ± 40 l). Tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 20%.
El paracetamol parece estar muy extendido en la mayoría de los tejidos del cuerpo, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 l / kg. Una proporción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo:
El tramadol se metaboliza en gran medida después de la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta en la orina como un fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
El tramadol se metaboliza al metabolito M1 por O-desmetilación (catalizado por la enzima CYP2D6) y al metabolito M2 por N-desmetilación (catalizado por CYP3A). M1 se metaboliza aún más por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más efectivo que la madre medicada. Las concentraciones plasmáticas de M1 son muchas veces más bajas que las de tramadol, y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con múltiples dosis.
El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas importantes: glucuronidación y sulfatación. La última ruta puede saturarse rápidamente a dosis superiores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) se metaboliza por el citocromo P 450 a un intermedio activo (N-acetilbenzoquinoneimina), que se desintoxica rápidamente por el glutatión reducido en condiciones normales de uso y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercapturico. Sin embargo, con una sobredosis masiva, aumenta la cantidad de este metabolito.
Eliminación:
El tramadol y sus metabolitos son excretados principalmente por los riñones. La vida media del paracetamol en adultos es de aproximadamente 2 a 3 horas. Es más corto en niños y un poco más largo en recién nacidos y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina principalmente por la formación dependiente de la dosis de glucuro y derivados conjugados de sulfo. Menos del 9% de paracetamol se excreta sin cambios en la orina. En el caso de insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se extiende.
Tramadol se administra como racemat y se detectan las formas [-] y [+] de tramadol y M1 en el circuito.
Absorción
No se determinó la biodisponibilidad absoluta de tramadol de tabletas ULTRACET. Tramadol tiene una biodisponibilidad absoluta promedio de aproximadamente el 75% después de la administración de una dosis oral única de tabletas ULTRAM de 100 mg. La concentración plasmática máxima media de tramadol racémico y M1 después de la administración de dos tabletas ULTRACET ocurre después de aproximadamente dos o. tres horas después de la dosis.
La farmacocinética de plasma-tramadol y paracetamol después de la administración oral de una tableta ULTRACET se muestra en la Tabla 3. El tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más larga en comparación con el paracetamol.
Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de los enantiómeros (+) - y (-) de tramadol y M1 y acetaminofén después de la administración oral única de una tableta combinada de tramadol / acetaminofeno (37.5 mg / 325 mg) en voluntarios
Parámetro* | (+) - Tramadol | (-) - Tramadol | (+) - M1 | (-) - M1 | acetaminofén |
Cmax (ng / ml) | 64,3 (9,3) | 55,5 (8,1) | 10,9 (5,7) | 12,8 (4,2) | 4.2 (0.8) |
tmax (h) | 1.8 (0.6) | 1.8 (0.7) | 2.1 (0.7) | 2.2 (0.7) | 0.9 (0.7) |
CL / F (ml / min) | 588 (226) | 736 (244) | -- | -- | 365 (84) |
t½ (h) | 5.1 (1.4) | 4.7 (1.2) | 7.8 (3.0) | 6.2 (1.6) | 2.5 (0.6) |
* para paracetamol, Cmax max se midió como mcg / ml . |
Un estudio farmacocinético de dosis única realizado por ULTRACET en voluntarios no mostró interacción entre tramadol y acetaminofén.
Sin embargo, con múltiples dosis orales en estado estacionario, la biodisponibilidad de tramadol y metabolito M1 para las tabletas combinadas fue menor en comparación con el tramadol administrado solo. La disminución en el fraude de AUC fue del 14% para (+) - tramadol, 10.4% para (-) - tramadol, 11.9% para (+) - M1 y 24.2% para (-) - M1. La causa de esta biodisponibilidad reducida no está clara.
Las concentraciones plasmáticas máximas de acetaminofén ocurren dentro de una hora y no están influenciadas por la administración conjunta con tramadol. Después de la administración única o múltiple de ULTRACET, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de acetaminofeno en comparación con el acetaminofeno administrado solo.
Efecto alimenticio
Cuando se administró ULTRACET con alimentos, el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de tramadol se retrasó unos 35 minutos y de paracetamol casi una hora. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y el grado de absorción de tramadol y acetaminofén no se vieron afectadas. La importancia clínica de esta diferencia es desconocida.
Distribución
El volumen de distribución de fraude de tramadol 2.6 y 2.9 L / kg en hombres y mujeres después de una dosis intravenosa de 100 mg. La unión de tramadol a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 20% y la unión también parece ser de hasta 10 mcg / ml, independientemente de la concentración. La unión a proteínas plasmáticas solo está saturada a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante.
El acetaminofeno parece estar muy extendido en la mayoría de los tejidos del cuerpo, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 L / kg. Una parte relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a la proteína plasmática.
Eliminación
El tramadol se excreta principalmente por el metabolismo del hígado y los metabolitos se excretan principalmente por los riñones. El aclaramiento total aparente medio (DE) de tramadol después de una dosis única de 37.5 mg es 588 (226) ml / min para el isómero (+) y 736 (244) ml / min para el isómero (-). Las semividas de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son aproximadamente 5-6 y. 7 horas después de la administración de ULTRACET. La vida media de eliminación plasmática aparente del tramadol racémico aumentó a 7-9 horas con múltiples dosis de ULTRACET
La vida media del acetaminofén en adultos es de aproximadamente 2 a 3 horas. Es un poco más corto en niños y un poco más largo en recién nacidos y en pacientes cirróticos. El acetaminofeno se excreta del cuerpo principalmente dependiendo de la dosis mediante la formación de glucurónido y conjugados de sulfato.
Metabolismo
Después de la administración oral, el tramadol se metaboliza ampliamente por varias vías de señalización, incluidas CYP2D6 y CYP3A4, y por conjugación de enzimas y metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser la desmetilación de N y O y la glucuronidación o sulfatación en el hígado. El metabolito M1 (O-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales. La formación de M1 depende de CYP2D6 y, como tal, está sujeta a una inhibición que puede influir en la reacción terapéutica.
Aproximadamente el 7% de la población ha reducido la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos son "metabolizadores malos" de escrisoquin, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otros medicamentos. Basado en un análisis de PK de la población de estudios de fase 1 en voluntarios sanos, las concentraciones de tramadol en "metabolizadores malos" versus "metabolizadores extensos", mientras que las concentraciones de M1 fueron 40% más bajas. in vitro Los estudios de interacción farmacológica en microsomas hepáticos humanos muestran que los inhibidores de CYP2D6 como la fluoxetina y su metabolito norfluoxetina, amitriptilina y quinidina inhiben el metabolismo del tramadol en varios grados. Se desconocen los efectos farmacológicos completos de estos cambios en términos de efectividad o seguridad.
El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado por cinética de primer orden y comprende tres rutas principales separadas:
- Conjugación con glucurónido;
- Conjugación con sulfato; y
- oxidación a través de la vía enzimática oxidasa dependiente del citocromo P450 con función mixta para formar un metabolito intermedio reactivo que se conjuga con glutatión y luego se metaboliza aún más a conjugados ácidos de cisteína y mercapturas. La isoenzima principal del citocromo P450 involucrada parece ser CYP2E1, con CYP1A2 y CYP3A4 como rutas adicionales.
En adultos, la mayoría del paracetamol se conjuga con ácido glucurónico y, en menor medida, con sulfato. Estos metabolitos derivados de glucurónido, sulfato y glutatión no tienen actividad biológica. El conjugado de sulfato predomina en bebés prematuros, recién nacidos y niños pequeños.
Eliminación
Aproximadamente el 30% de la tramadoldosis se excreta en la orina como un fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Menos del 9% del acetaminofeno se excreta sin cambios en la orina.