Orap 1%

ORAP® (pimozida) 1 mg comprimidos son tabletas blancas, ovales, puntuadas, grabadas "PARAO 1". Están disponibles en botellas de 100 (NDC 57844-151-01).

ORAP® (pimozida) 2 mg comprimidos son tabletas blancas, ovales, puntuadas, grabadas "LEMMON" en un lado y "ORAP 2" en el otro. Ellos están disponibles en botellas de 100 (NDC 57844-187-01).

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) .

Dispense en un recipiente hermético y resistente a la luz como se define en el compendio oficial.

Farmacéutico: dispens en recipiente a prueba de niños.

Fabricado para: Gate Pharmaceuticals, Div. de Teva Pharmaceuticals USA Sellersville, PA 18960. Fabricado por: Teva Pharmaceuticals USA, Sellersville, PA 18960. Rev. Ago 2011

ORAP (pimozida) está indicado para la supresión de tics motores y fonéticos pacientes con trastorno de Tourette que no han respondido satisfactoriamente al tratamiento estándar. ORAP no pretende ser un tratamiento de primera elección ni está destinado al tratamiento de tics que son simplemente molestos o cosméticamente problemático. ORAP debe reservarse para su uso en pacientes con trastorno de Tourette cuya función de desarrollo y / o vida diaria está severamente comprometida por el presencia de tics motores y fonéticos.

La evidencia que respalda la aprobación de pimozida para su uso en el trastorno de Tourette fue obtenido en dos investigaciones clínicas controladas que inscribieron pacientes entre las edades de 8 y 53 años. La mayoría de los sujetos en los dos ensayos tenían 12 años o más.

General

La supresión de tics por ORAP requiere una introducción lenta y gradual de la droga. La dosis del paciente debe ajustarse cuidadosamente hasta el punto en que la supresión de los tics y el alivio brindado se equilibra con lo desagradable efectos secundarios de la droga.

Se debe hacer un ECG al inicio y periódicamente a partir de entonces, especialmente durante El período de ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES – Laboratorio Pruebas). Se deben hacer intentos periódicos para reducir la dosis de ORAP a ver si los tics persisten o no en el nivel y la extensión identificados por primera vez. En intentos de reducir la dosis de ORAP, se debe considerar el posibilidad de que los aumentos de intensidad y frecuencia de tic puedan representar un transitorio fenómeno relacionado con la abstinencia en lugar de un retorno de los síntomas de la enfermedad. Específicamente, se debe permitir que transcurran una o dos semanas antes de que se concluya que hay un aumento en las manifestaciones tic es una función del síndrome de enfermedad subyacente más bien que una respuesta a la abstinencia de drogas. Se recomienda un retiro gradual en cualquiera caso.

Niños

Datos confiables de respuesta a la dosis para los efectos de ORAP (pimozida) en la manifestación tic en el trastorno de Tourette, los pacientes menores de doce años no están disponibles.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 0.05 mg / kg preferiblemente tomada una vez a la hora de dormir. La dosis puede aumentarse cada tres días hasta un máximo de 0.2 mg / kg no debe exceder los 10 mg / día.

A dosis superiores a 0.05 mg / kg / día, se debe realizar el genotipado CYP 2D6. En pobre Metabolizadores de CYP 2D6, las dosis de ORAP no deben exceder 0.05 mg / kg / día y las dosis no debe aumentarse antes de los 14 días (ver PRECAUCIONES - Farmacogenómica).

Adultos

En general, el tratamiento con ORAP debe iniciarse con una dosis de 1 a 2 mg un día en dosis divididas. La dosis puede aumentarse posteriormente cada dos días. La mayoría de los pacientes se mantienen a menos de 0.2 mg / kg / día, o 10 mg / día, lo que sea es menos. No se recomiendan dosis superiores a 0.2 mg / kg / día o 10 mg / día.

A dosis superiores a 4 mg / día, se debe realizar el genotipado CYP 2D6. En pobre CYP Metabolizadores 2D6, las dosis de ORAP no deben exceder los 4 mg / día, y las dosis no deben se aumentará antes de los 14 días (ver PRECAUCIONES - Farmacogenómica).

Farmacología Animal

Un estudio crónico en perros indicó que la pimozida causó hiperplasia gingival cuando se administra durante varios meses a aproximadamente 5 veces el máximo recomendado dosis humana. Esta condición fue reversible después del retiro.

1. ORAP (pimozida) está contraindicado en el tratamiento de tics o tics simples distintos de los asociados con el trastorno de Tourette.
2. ORAP no debe usarse en pacientes que toman medicamentos que pueden causar ellos mismos tics motores y fonéticos (p. ej., pemolina, metilfenidato y anfetaminas) hasta dichos pacientes han sido retirados de estos medicamentos para determinar si o no las drogas, en lugar del trastorno de Tourette, son responsables de los tics.
3. Debido a que ORAP prolonga el intervalo QT del electrocardiograma, está contraindicado en pacientes con síndrome de QT largo congénito, pacientes con antecedentes cardíacos arritmias, pacientes que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT de el electrocardiograma o pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia conocidas (ver también PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS).
4. ORAP está contraindicado en pacientes con sistema nervioso central tóxico severo depresión o estados comatosos por cualquier causa.
5. ORAP está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a él. Como es no se sabe si existe sensibilidad cruzada entre los antipsicóticos, la pimozida debe usarse con la debida precaución en pacientes que lo hayan demostrado hipersensibilidad a otros medicamentos antipsicóticos.
6. Las arritmias ventriculares rara vez se han asociado con el uso de macrólidos antibióticos en pacientes con intervalos QT prolongados, como podría producirse por ORAP. Específicamente, se han reportado dos muertes repentinas cuando claritromicina se agregó a la terapia continua con pimozida. Además, alguna evidencia sugiere esa pimozida se metaboliza en parte por el sistema enzimático citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Los antibióticos macrólidos son inhibidores de CYP 3A4 y, por lo tanto, podrían potencialmente impedir el metabolismo de la pimozida. Por estas razones, ORAP está contraindicado en pacientes que reciben antibióticos macrólidos claritromicina, eritromicina, azitromicina, diritromicina y troleandomicina.
7. El uso concomitante en pacientes que toman Celexa o Lexapro está contraindicado (verPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS - Pimozida y Celexa).
8. Los estudios clínicos de interacción farmacológica han demostrado que la pimozida también lo es metabolizado por CYP 2D6. Uso concomitante de ORAP con paroxetina y otros Los inhibidores potentes de CYP 2D6 están contraindicados (verPRECAUCIONES: DROGAS INTERACCIONES).
9. El uso concomitante de pimozida en pacientes que toman sertralina está contraindicado (VerPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS).

Porque los agentes antifúngicos azólicos también son inhibidores de las enzimas CYP 3A4 y, por lo tanto, también puede afectar el metabolismo de la pimozida, ORAP está contraindicado pacientes que reciben los agentes antimicóticos azólicos itraconazol y ketoconazol.

Del mismo modo, los fármacos inhibidores de la proteasa también son inhibidores de CYP 3A4 y, por lo tanto, ORAP está contraindicado en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa como ritonavir saquinovir, indinavir y nelfinavir. (VerPRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS.)

La nefazodona es un potente inhibidor de CYP 3A4 y su uso concomitante con ORAP También está contraindicado.

También deberían hacerlo otros medicamentos que sean inhibidores relativamente menos potentes de CYP 3A4 evitarse, en vista de los riesgos: p. zileuton, fluvoxamina.

ADVERTENCIAS

El uso de ORAP (pimozida) en el tratamiento del trastorno de Tourette implica diferentes consideraciones de riesgo / beneficio que cuando se usan medicamentos antipsicóticos para tratar otras afecciones. En consecuencia, debe tomar una decisión de usar ORAP en consideración lo siguiente (ver también INFORMACIÓN PACIENTE).

Discinesia tardía

Un síndrome que consiste en discinético potencialmente irreversible, involuntario Se pueden desarrollar movimientos en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos. Aunque La prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en estimaciones de prevalencia para predecir al inicio del tratamiento antipsicótico, que los pacientes pueden desarrollar el síndrome. Si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial causar discinesia tardía es desconocido.

Tanto el riesgo de desarrollar discinesia tardía como la probabilidad de que lo haga volverse irreversible se cree que aumenta a medida que aumenta la duración del tratamiento y La dosis total acumulada de medicamentos antipsicóticos administrados al paciente aumentar. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas.

Sin embargo, no se conoce tratamiento para casos establecidos de discinesia tardía el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico es retirado. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o parcialmente) suprimir) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, posiblemente enmascarar El proceso subyacente. El efecto que la supresión sintomática tiene sobre el Se desconoce el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, los medicamentos antipsicóticos deben prescribirse de una manera es más probable que minimice la aparición de discinesia tardía. Crónico El tratamiento antipsicótico generalmente debe reservarse para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que, 1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos, y 2) para quienes alternativa, igualmente efectiva, pero potencialmente menos dañina Los tratamientos no están disponibles o son apropiados. En pacientes que requieren crónica tratamiento, la dosis más pequeña y la menor duración del tratamiento Se debe buscar una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe ser reevaluado periódicamente.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con antipsicóticos, Se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento a pesar de la presencia del síndrome.

(Para más información sobre la descripción de la discinesia tardía y su detección clínica, consulte REACCIONES ADVERSAS y PRECAUCIONES -Información para pacientes.)

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Un complejo de síntomas potencialmente fatal a veces denominado neuroléptico maligno Se ha informado que el síndrome (SNM) está asociado con medicamentos antipsicóticos. Clínico Las manifestaciones de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado (incluidos los signos catatónicos) y evidencia de inestabilidad autonómica (irregular pulso o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmias cardíacas). Los signos adicionales pueden incluir creatina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. En Al llegar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en que el clínico la presentación incluye tanto enfermedades médicas graves (p. ej., neumonía, sistémica infección, etc.) y signos extrapiramidales no tratados o tratados inadecuadamente y síntomas (EPS). Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluye toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre del fármaco y primaria patología del sistema nervioso central (SNC).

El manejo del NMS debe incluir 1) interrupción inmediata de antipsicóticos medicamentos y otros medicamentos no esenciales para la terapia concurrente, 2) sintomáticos intensivos tratamiento y monitoreo médico, y 3) tratamiento de cualquier concomitante grave problemas médicos para los cuales hay tratamientos específicos disponibles. No hay general acuerdo sobre regímenes de tratamiento farmacológico específicos para sin complicaciones NMS .

Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, La reintroducción potencial de la terapia farmacológica debe considerarse cuidadosamente. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que las recurrencias de NMS han sido reportado.

Se ha informado hiperpirexia, no asociada con el complejo de síntomas anterior con otros medicamentos antipsicóticos.

Otro

Se han producido muertes repentinas e inesperadas en estudios experimentales de condiciones aparte del trastorno de Tourette. Estas muertes ocurrieron mientras los pacientes estaban recibiendo dosis en el rango de 1 mg por kg. Un posible mecanismo para tales muertes es la prolongación del intervalo QT que predispone a los pacientes a la arritmia ventricular. Se debe realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con ORAP y periódicamente a partir de entonces, especialmente durante el período de ajuste de la dosis.

ORAP puede tener un potencial tumorigénico. Basado en estudios realizados en ratones, Se sabe que la pimozida puede producir un aumento relacionado con la dosis en los tumores pituitarios. Se desconoce el significado completo de este hallazgo, pero debe tenerse en cuenta consideración en las decisiones del médico y del paciente de usar este medicamento. Este hallazgo debe tenerse especialmente en cuenta cuando el paciente es joven y se anticipa el uso crónico de pimozida (ver PRECAUCIONES -Carcinogénesis, Mutagénesis, deterioro de la fertilidad).

PRECAUCIONES

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Efecto de clase: En ensayos clínicos y / o experiencia postcomercialización, eventos de leucopenia / neutropenia y agranulocitosis se han informado temporalmente relacionado con agentes antipsicóticos.

Los posibles factores de riesgo de leucopenia / neutropenia incluyen preexistente bajo blanco recuento de células sanguíneas (WBC) e historial de leucopenia / neutropenia inducida por fármacos. Pacientes con antecedentes de leucopenia / neutropenia inducida por fármacos o baja clínicamente significativa debe controlar su recuento sanguíneo completo (CBC) con frecuencia durante el Se deben considerar los primeros meses de terapia y la interrupción de ORAP a la primera señal de una disminución clínicamente significativa en el CMB en ausencia de otros factores causales.

Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser monitoreados cuidadosamente para fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados con prontitud si es así Se presentan síntomas o signos. Pacientes con neutropenia grave (neutrófilos absolutos) el recuento <1000 / mm³) debe suspender ORAP y seguir su WBC hasta la recuperación.

General

ORAP (pimozida) puede afectar las habilidades mentales y / o físicas requeridas El desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria, especialmente durante los primeros días de terapia.

ORAP produce efectos secundarios anticolinérgicos y debe usarse con precaución en individuos cuyas condiciones pueden verse agravadas por la actividad anticolinérgica.

ORAP debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o función renal, porque es metabolizado por el hígado y excretado por el riñones.

Los antipsicóticos deben administrarse con precaución a los pacientes que reciben anticonvulsivos medicamentos, con antecedentes de convulsiones o con anomalías en el EEG, porque ellos puede bajar el umbral convulsivo. Si está indicado, terapia anticonvulsiva adecuada debe mantenerse concomitantemente.

Pruebas de laboratorio

Se debe hacer un ECG al inicio del estudio y periódicamente a partir de entonces a lo largo del período de ajuste de la dosis. Cualquier indicación de prolongación del intervalo QTc más allá un límite absoluto de 0,47 segundos (niños) o 0,52 segundos (adultos), o más más del 25% por encima de la línea de base original del paciente debe considerarse una base para detener el aumento de dosis adicional (ver CONTRAINDICACIONES) y considerando Una dosis más baja.

Dado que la hipocalemia se ha asociado con arritmias ventriculares, potasio la insuficiencia, secundaria a diuréticos, diarrea u otra causa, debe corregirse antes de que se inicie la terapia con ORAP y se mantenga el potasio normal durante la terapia.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. En ratones, pimozida provoca un aumento relacionado con la dosis en los tumores pituitarios y mamarios.

Cuando los ratones fueron tratados hasta por 18 meses con pimozida, la glándula pituitaria cambia desarrollado solo en mujeres. Estos cambios se caracterizaron como hiperplasia en dosis que se aproximan a la dosis humana y al adenoma a dosis aproximadamente quince veces la dosis humana máxima recomendada en mg por kg. El mecanismo para el Se desconoce la inducción de tumores pituitarios en ratones.

Los tumores de glándulas mamarias en ratones hembras también aumentaron, pero estos tumores sí esperado en roedores tratados con fármacos antipsicóticos que elevan la prolactina niveles. La administración crónica de un antipsicótico también causa prolactina elevada niveles en humanos. Los experimentos de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de seno humanos dependen de prolactina in vitro , un factor de importancia potencial si la prescripción de estos medicamentos se contempla en a paciente con cáncer de seno detectado previamente. Aunque perturbaciones tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados con fármacos antipsicóticos, la importancia clínica de la prolactina sérica elevada Los niveles son desconocidos para la mayoría de los pacientes. Ni estudios clínicos ni epidemiológicos Los estudios realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de estas drogas y tumorigénesis mamaria. La evidencia disponible, sin embargo, es considerado demasiado limitado para ser concluyente en este momento.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, los animales recibieron hasta 50 veces La dosis humana máxima recomendada. No hay mayor incidencia de tumores en general o se observaron tumores en cualquier sitio en cualquier sexo. Por el número limitado de animales que sobreviven a este estudio, el significado de estos resultados no está claro.

La pimozida no tuvo actividad mutagénica en la prueba de Ames con cuatro bacterias pruebas de detección, en la prueba letal dominante del ratón o en la prueba de micronúcleos en ratas.

Los estudios de reproducción en animales no fueron adecuados para evaluar todos los aspectos de fertilidad. Sin embargo, las ratas hembras a las que se les administró pimozida tuvieron celo prolongado ciclos, un efecto también producido por otros fármacos antipsicóticos.

Embarazo

Categoría C. Estudios de reproducción realizados en ratas y conejos al por vía oral dosis hasta 8 veces la dosis humana máxima no revelaron evidencia de teratogenicidad. En la rata, sin embargo, este múltiplo de la dosis humana resultó en una disminución de los embarazos y en el desarrollo retrasado de los fetos. Se cree que estos efectos son debido a una inhibición o retraso en la implantación que también se observa en roedores administró otros medicamentos antipsicóticos. En el conejo, toxicidad materna, mortalidad disminución del aumento de peso y embriotoxicidad, incluido el aumento de las resorciones relacionado con la dosis. Porque los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de respuesta humana, la pimozida debe administrarse a una mujer embarazada solo si el Los beneficios potenciales del tratamiento superan claramente los riesgos potenciales.

Efectos no teratogénicos

Neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos, durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia dificultad respiratoria y trastorno de alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos, los recién nacidos han requerido apoyo de la unidad de cuidados intensivos y prolongado hospitalización.

ORAP debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto.

Trabajo y entrega

Este medicamento no tiene un uso reconocido en el trabajo de parto o el parto.

Madres lactantes

No se sabe si la pimozida se excreta en la leche humana. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de tumorigenicidad y efectos cardiovasculares desconocidos en el bebé, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga a la madre.

Uso pediátrico

Aunque el trastorno de Tourette suele tener su inicio entre las edades de 2 y 15 años, información sobre el uso y la eficacia de ORAP en pacientes menores que 12 años de edad es limitado. Un estudio abierto de 24 semanas en 36 niños entre Las edades de 2 y 12 demostraron que la pimozida tiene un perfil de seguridad similar en este grupo de edad como en pacientes mayores y no hubo hallazgos de seguridad impediría su uso en este grupo de edad.

Porque su uso y seguridad no se han evaluado en otros trastornos infantiles No se recomienda el uso de ORAP en ninguna otra condición que no sea el trastorno de Tourette.

EFECTOS ADVERSOS

General

Reacciones extrapiramidales

Reacciones neuromusculares (extrapiramidales) durante la administración de ORAP® (pimozida) se han informado con frecuencia, a menudo durante los primeros días de tratamiento. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones involucraron síntomas similares al Parkinson que, cuando se observaron por primera vez, generalmente eran de leve a moderadamente severos y generalmente reversible.

Otros tipos de reacciones neuromusculares (inquietud motora, distonía, acatisia) La hiperreflexia, los opistótonos, las crisis oculogíricas) se han informado mucho menos frecuentemente. Se ha informado que se producen reacciones extrapiramidales graves en relativamente dosis bajas. Generalmente la aparición y gravedad de la mayoría de los síntomas extrapiramidales están relacionados con la dosis ya que ocurren en dosis relativamente altas y se han demostrado desaparecer o volverse menos severo cuando se reduce la dosis. Administración de medicamentos antiparkinsonales como el mesilato de benztropina o el clorhidrato de trihexifenidilo puede ser necesario para el control de tales reacciones. Cabe señalar que persistente Se han informado reacciones extrapiramidales y que el medicamento puede tener que serlo descontinuado en tales casos.

Retirada de signos neurológicos emergentes

En general, los pacientes que reciben terapia a corto plazo no experimentan problemas interrupción abrupta de las drogas antipsicóticas.

Sin embargo, algunos pacientes en tratamiento de mantenimiento experimentan discinética transitoria signos después de un retiro abrupto. En algunos de estos casos, los movimientos discinéticos son indistinguibles del síndrome descrito a continuación en "Tardiva" Discinesia ”excepto por duración. No se sabe si la retirada gradual de los antipsicóticos reducirá la tasa de aparición de abstinencia emergente signos neurológicos, pero hasta que haya más evidencia disponible, parece razonable para retirar gradualmente el uso de ORAP .

Discinesia tardía

ORAP puede estar asociado con discinesias persistentes. Discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos potencialmente irreversibles, involuntarios, may aparecer en algunos pacientes en terapia a largo plazo o puede ocurrir después de la terapia con medicamentos ha sido descontinuado. El riesgo parece ser mayor en pacientes de edad avanzada terapia de dosis alta, especialmente mujeres. Los síntomas son persistentes y en algunos los pacientes parecen irreversibles. El síndrome se caracteriza por un ritmo involuntario movimientos de lengua, cara, boca o mandíbula (p. ej., protuberancia de la lengua, hinchazón de mejillas, fruncir la boca, masticar movimientos). A veces estos pueden estar acompañados por movimientos involuntarios de extremidades y el tronco.

No se conoce un tratamiento efectivo para la discinesia tardía; antiparkinson los agentes generalmente no alivian los síntomas de este síndrome. Se sugiere que todos los agentes antipsicóticos se suspendan si aparecen estos síntomas. Debería será necesario restablecer el tratamiento o aumentar la dosis del agente o cambiar a un agente antipsicótico diferente, este síndrome puede estar enmascarado.

Se ha informado que el movimiento vermicular fino de la lengua puede ser un signo temprano de discinesia tardía y si el medicamento se detiene en ese momento El síndrome puede no desarrollarse.

Cambios electrocardiográficos

Se han observado cambios electrocardiográficos en ensayos clínicos de ORAP en el trastorno de Tourette y la esquizofrenia. Estos han incluido la prolongación de el intervalo QT, aplanamiento, muesca e inversión de la onda T y la apariencia de ondas U. Se han producido muertes repentinas e inesperadas y ataques de gran mal dosis superiores a 20 mg / día.

Síndrome neuroléptico maligno

Se ha informado síndrome neuroléptico maligno (SNM) con ORAP. (Ver ADVERTENCIAS para más información sobre NMS.)

Hiperpirexia

Se ha informado hiperpirexia con otros fármacos antipsicóticos.

Ensayos clínicos

La siguiente tabulación de reacción adversa se derivó de 20 pacientes en a Ensayo clínico de ORAP controlado con placebo de 6 semanas de duración en el trastorno de Tourette.

La siguiente tabulación de eventos adversos se derivó de 36 niños (2 años a 12) en una prueba abierta de 24 semanas de ORAP en el trastorno de Tourette.

Porque la experiencia en investigación clínica con ORAP en el trastorno de Tourette es limitado, pueden no haberse detectado reacciones adversas poco frecuentes. El médico debería considerar que otras reacciones adversas asociadas con los antipsicóticos puede ocurrir.

Otras reacciones adversas

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente, las enumeradas a continuación tienen se ha informado en ensayos clínicos de EE. UU. De ORAP en condiciones distintas a las de Tourette Trastorno.

Cuerpo en su conjunto: Astenia, dolor en el pecho, edema periorbital

Cardiovascular / respiratorio: Hipotensión postural, hipotensión, hipertensión taquicardia, palpitaciones

Gastrointestinal: Aumento de la salivación, náuseas, vómitos, anorexia GI angustia

Endocrino: Pérdida de libido

Metabólico / Nutricional : Aumento de peso, pérdida de peso

Sistema nervioso central : Mareos, temblor, parkinsonismo, desmayos, discinesia

Psiquiátrico: Emoción

Piel: Sarpullido, sudoración, irritación de la piel

Sentidos especiales: Visión borrosa, cataratas

Urogenital: Nocturia, frecuencia urinaria

Informes de postmarketing

Las siguientes experiencias se describieron en informes espontáneos posteriores a la comercialización. Estos informes no proporcionan información suficiente para establecer una causalidad clara relación con el uso de ORAP .

Gastrointestinal: Hiperplasia gingival en un paciente

Hematológico: Anemia hemolítica

Metabólico / Nutricional : Hipotremia

Otro: Convulsiones

INTERACCIONES DE DROGAS

Porque ORAP prolonga el intervalo QT del electrocardiograma, un aditivo se anticiparía el efecto sobre el intervalo QT si se administra con otros medicamentos como fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos o agentes antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT. En consecuencia, no se debe administrar pimozida dofetilida, sotalol, quinidina, otros antiarrítmicos de clase Ia y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, acetato de levometadilo mesilato de dolasetrón, probucol, tacrolimus, ziprasidona u otras drogas que han demostrado la prolongación del intervalo QT como uno de sus efectos farmacodinámicos. También, El uso de antibióticos macrólidos en pacientes con intervalos QT prolongados tiene rara vez se ha asociado con arritmias ventriculares. Tal administración concomitante no debe llevarse a cabo (ver CONTRAINDICACIONES).

Como ORAP se metaboliza parcialmente a través de CYP 3A4, no debe administrarse concomitantemente con inhibidores de este sistema metabólico, como el antifúngico azol agentes y fármacos inhibidores de la proteasa (ver CONTRAINDICACIONES).

Pimozida y Celexa: en un estudio controlado, una dosis única de pimozida 2 mg coadministrado con citalopram racémico 40 mg administrado una vez al día durante 11 días fue asociado con un aumento medio en los valores de QTc de aproximadamente 10 ms en comparación a pimozida dada sola. El citalopram racémico no alteró el AUC o la Cmáx promedio de pimozida. Se desconoce el mecanismo de esta interacción farmacodinámica. El uso concomitante de pimozida y Celexa o Lexapro está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES).

Inhibidores de CYP 2D6: en sujetos sanos, administración conjunta de pimozida 2 mg (dosis única) y paroxetina 60 mg dieron como resultado un aumento del 151% en el AUC de pimozida y un aumento del 62% en la Cmáx de pimozida en comparación con la pimozida administrada sola. El aumento en el AUC y la Cmáx de pimozida está relacionado con las propiedades inhibidoras del CYP 2D6 de paroxetina. Uso concomitante de pimozida y paroxetina u otro CYP fuerte Los inhibidores de 2D6 están contraindicados (ver CONTRAINDICACIONES). Como CYP 1A2 También puede contribuir al metabolismo de ORAP, deben tener en cuenta los prescriptores El potencial teórico para las interacciones farmacológicas con inhibidores de este enzimático sistema.

ORAP puede ser capaz de potenciar a los depresores del SNC, incluidos los analgésicos sedantes, ansiolíticos y alcohol.

Informes de casos raros han sugerido posibles efectos aditivos de pimozida y fluoxetina que conduce a bradicardia.

La administración concomitante de pimozida y sertralina debe estar contraindicada (Ver CONTRAINDICACIONES).

Farmacogenómica

Individuos con variaciones genéticas que resultan en un metabolismo pobre de CYP 2D6 (aproximadamente Del 5 al 10% de la población) exhibe mayores concentraciones de pimozida que extensas Metabolizadores CYP 2D6. Las concentraciones observadas en los metabolizadores CYP 2D6 pobres son similares a los observados con inhibidores potentes de CYP 2D6 como la paroxetina. Se espera que el tiempo para alcanzar las concentraciones de pimozida en estado estacionario sea más largo (aproximadamente 2 semanas) en metabolizadores CYP 2D6 pobres debido a la prolongación vida media. Se recomiendan estrategias de dosificación alternativas en pacientes que lo son metabolizadores de CYP 2D6 genéticamente pobres (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Interacción con los alimentos

Los pacientes deben evitar el jugo de toronja porque puede inhibir el metabolismo de pimozida por CYP 3A4.

Categoría C. Estudios de reproducción realizados en ratas y conejos al por vía oral dosis hasta 8 veces la dosis humana máxima no revelaron evidencia de teratogenicidad. En la rata, sin embargo, este múltiplo de la dosis humana resultó en una disminución de los embarazos y en el desarrollo retrasado de los fetos. Se cree que estos efectos son debido a una inhibición o retraso en la implantación que también se observa en roedores administró otros medicamentos antipsicóticos. En el conejo, toxicidad materna, mortalidad disminución del aumento de peso y embriotoxicidad, incluido el aumento de las resorciones relacionado con la dosis. Porque los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de respuesta humana, la pimozida debe administrarse a una mujer embarazada solo si el Los beneficios potenciales del tratamiento superan claramente los riesgos potenciales.

Efectos no teratogénicos

Neonatos expuestos a medicamentos antipsicóticos, durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia dificultad respiratoria y trastorno de alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos, los recién nacidos han requerido apoyo de la unidad de cuidados intensivos y prolongado hospitalización.

ORAP debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto.

General

Reacciones extrapiramidales

Reacciones neuromusculares (extrapiramidales) durante la administración de ORAP® (pimozida) se han informado con frecuencia, a menudo durante los primeros días de tratamiento. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones involucraron síntomas similares al Parkinson que, cuando se observaron por primera vez, generalmente eran de leve a moderadamente severos y generalmente reversible.

Otros tipos de reacciones neuromusculares (inquietud motora, distonía, acatisia) La hiperreflexia, los opistótonos, las crisis oculogíricas) se han informado mucho menos frecuentemente. Se ha informado que se producen reacciones extrapiramidales graves en relativamente dosis bajas. Generalmente la aparición y gravedad de la mayoría de los síntomas extrapiramidales están relacionados con la dosis ya que ocurren en dosis relativamente altas y se han demostrado desaparecer o volverse menos severo cuando se reduce la dosis. Administración de medicamentos antiparkinsonales como el mesilato de benztropina o el clorhidrato de trihexifenidilo puede ser necesario para el control de tales reacciones. Cabe señalar que persistente Se han informado reacciones extrapiramidales y que el medicamento puede tener que serlo descontinuado en tales casos.

Retirada de signos neurológicos emergentes

En general, los pacientes que reciben terapia a corto plazo no experimentan problemas interrupción abrupta de las drogas antipsicóticas.

Sin embargo, algunos pacientes en tratamiento de mantenimiento experimentan discinética transitoria signos después de un retiro abrupto. En algunos de estos casos, los movimientos discinéticos son indistinguibles del síndrome descrito a continuación en "Tardiva" Discinesia ”excepto por duración. No se sabe si la retirada gradual de los antipsicóticos reducirá la tasa de aparición de abstinencia emergente signos neurológicos, pero hasta que haya más evidencia disponible, parece razonable para retirar gradualmente el uso de ORAP .

Discinesia tardía

ORAP puede estar asociado con discinesias persistentes. Discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos potencialmente irreversibles, involuntarios, may aparecer en algunos pacientes en terapia a largo plazo o puede ocurrir después de la terapia con medicamentos ha sido descontinuado. El riesgo parece ser mayor en pacientes de edad avanzada terapia de dosis alta, especialmente mujeres. Los síntomas son persistentes y en algunos los pacientes parecen irreversibles. El síndrome se caracteriza por un ritmo involuntario movimientos de lengua, cara, boca o mandíbula (p. ej., protuberancia de la lengua, hinchazón de mejillas, fruncir la boca, masticar movimientos). A veces estos pueden estar acompañados por movimientos involuntarios de extremidades y el tronco.

No se conoce un tratamiento efectivo para la discinesia tardía; antiparkinson los agentes generalmente no alivian los síntomas de este síndrome. Se sugiere que todos los agentes antipsicóticos se suspendan si aparecen estos síntomas. Debería será necesario restablecer el tratamiento o aumentar la dosis del agente o cambiar a un agente antipsicótico diferente, este síndrome puede estar enmascarado.

Se ha informado que el movimiento vermicular fino de la lengua puede ser un signo temprano de discinesia tardía y si el medicamento se detiene en ese momento El síndrome puede no desarrollarse.

Cambios electrocardiográficos

Se han observado cambios electrocardiográficos en ensayos clínicos de ORAP en el trastorno de Tourette y la esquizofrenia. Estos han incluido la prolongación de el intervalo QT, aplanamiento, muesca e inversión de la onda T y la apariencia de ondas U. Se han producido muertes repentinas e inesperadas y ataques de gran mal dosis superiores a 20 mg / día.

Síndrome neuroléptico maligno

Se ha informado síndrome neuroléptico maligno (SNM) con ORAP. (Ver ADVERTENCIAS para más información sobre NMS.)

Hiperpirexia

Se ha informado hiperpirexia con otros fármacos antipsicóticos.

Ensayos clínicos

La siguiente tabulación de reacción adversa se derivó de 20 pacientes en a Ensayo clínico de ORAP controlado con placebo de 6 semanas de duración en el trastorno de Tourette.

La siguiente tabulación de eventos adversos se derivó de 36 niños (2 años a 12) en una prueba abierta de 24 semanas de ORAP en el trastorno de Tourette.

Porque la experiencia en investigación clínica con ORAP en el trastorno de Tourette es limitado, pueden no haberse detectado reacciones adversas poco frecuentes. El médico debería considerar que otras reacciones adversas asociadas con los antipsicóticos puede ocurrir.

Otras reacciones adversas

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente, las enumeradas a continuación tienen se ha informado en ensayos clínicos de EE. UU. De ORAP en condiciones distintas a las de Tourette Trastorno.

Cuerpo en su conjunto: Astenia, dolor en el pecho, edema periorbital

Cardiovascular / respiratorio: Hipotensión postural, hipotensión, hipertensión taquicardia, palpitaciones

Gastrointestinal: Aumento de la salivación, náuseas, vómitos, anorexia GI angustia

Endocrino: Pérdida de libido

Metabólico / Nutricional : Aumento de peso, pérdida de peso

Sistema nervioso central : Mareos, temblor, parkinsonismo, desmayos, discinesia

Psiquiátrico: Emoción

Piel: Sarpullido, sudoración, irritación de la piel

Sentidos especiales: Visión borrosa, cataratas

Urogenital: Nocturia, frecuencia urinaria

Informes de postmarketing

Las siguientes experiencias se describieron en informes espontáneos posteriores a la comercialización. Estos informes no proporcionan información suficiente para establecer una causalidad clara relación con el uso de ORAP .

Gastrointestinal: Hiperplasia gingival en un paciente

Hematológico: Anemia hemolítica

Metabólico / Nutricional : Hipotremia

Otro: Convulsiones

En general, los signos y síntomas de sobredosis con ORAP (pimozida) lo harían ser una exageración de los efectos farmacológicos conocidos y las reacciones adversas, el el más destacado de los cuales sería: 1) anomalías electrocardiográficas, 2) reacciones extrapiramidales severas, 3) hipotensión, 4) un estado comatoso con respiratorio depresión.

En caso de sobredosis, lavado gástrico, establecimiento de una vía aérea de patente y, si es necesario, se recomienda la respiración asistida mecánicamente. Electrocardiográfico el monitoreo debe comenzar de inmediato y continuar hasta los parámetros del ECG están dentro del rango normal. La hipotensión y el colapso circulatorio pueden ser contrarrestados mediante el uso de fluidos intravenosos, plasma o albúmina concentrada y vasopresor agentes como metaraminol, fenilefrina y norepinefrina.

La epinefrina no debe usarse. En caso de reacciones extrapiramidales graves, Se debe administrar el medicamento antiparkinsoniano. Debido a la larga vida media de pimozida, los pacientes que toman una sobredosis deben observarse durante al menos 4 dias. Al igual que con todos los medicamentos, el médico debe considerar ponerse en contacto con un control de intoxicaciones centro de información adicional sobre el tratamiento de sobredosis.