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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Натулан está indicado para su uso en combinación con otros medicamentos contra el cáncer para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en estadio III y IV. Натулан se usa como parte del régimen MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona).
Las siguientes dosis son para la administración del medicamento como agente único. Cuando se usa en combinación con otros medicamentos contra el cáncer, la dosis de Натулан debe reducirse adecuadamente, por ejemplo, en el régimen de MOPP, la dosis de Натулан es de 100 mg / m² al día durante 14 días. Todas las dosis se basan en el peso real del paciente. Sin embargo, la masa corporal magra estimada (peso seco) se usa si el paciente es obeso o si ha habido un aumento de peso espurio debido a edema, ascitis u otras formas de retención anormal de líquidos.
Adultos
Para minimizar las náuseas y los vómitos experimentados por un alto porcentaje de pacientes que comienzan
Se recomienda la terapia con Натулан, dosis únicas o divididas de 2 a 4 mg / kg / día durante la primera semana. La dosis diaria debe mantenerse a una temperatura de 4 a 6 mg / kg / día hasta que se obtenga la respuesta máxima o hasta que el recuento sanguíneo blanco caiga por debajo de 4000 / cm o las plaquetas caigan por debajo de 100,000 / cm. Cuando se obtiene la respuesta máxima, la dosis puede mantenerse de 1 a 2 mg / kg / día. Ante evidencia de toxicidad hematológica u otra (ver PRECAUCIONES sección), el medicamento debe suspenderse hasta que haya habido una recuperación satisfactoria. Después de que los efectos secundarios tóxicos hayan disminuido, la terapia puede reanudarse a discreción del médico, según la evaluación clínica y los estudios de laboratorio apropiados, a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día.
Pacientes pediátricos
La monitorización clínica muy cercana es obligatoria. La toxicidad indebida, evidenciada por temblores, coma y convulsiones, ha ocurrido en algunos casos. La dosis, por lo tanto, debe ser individualizada. El siguiente programa de dosificación se proporciona solo como guía.
Se recomiendan cincuenta (50) mg por metro cuadrado de superficie corporal por día durante la primera semana. La dosis debe mantenerse a 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal por día hasta que se obtenga la máxima respuesta o hasta que ocurra leucopenia o trombocitopenia. Cuando se alcanza la respuesta máxima, la dosis puede mantenerse a 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal por día. Ante evidencia de toxicidad hematológica u otra (ver PRECAUCIONES sección), el medicamento debe suspenderse hasta que haya habido una recuperación satisfactoria, basada en una evaluación clínica y pruebas de laboratorio apropiadas. Después de que los efectos secundarios tóxicos hayan disminuido, la terapia puede reanudarse.
Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema.1-6 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
El Натулан está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o reserva inadecuada de médula como lo demuestra la aspiración de médula ósea. Se debe tener debidamente en cuenta este posible estado a cada paciente que tenga leucopenia, trombocitopenia o anemia.
ADVERTENCIAS
Para minimizar la depresión del SNC y la posible potenciación, los barbitúricos, antihistamínicos, narcóticos, agentes hipotensores o fenotiazinas deben usarse con precaución. El alcohol etílico no debe usarse ya que puede haber una reacción similar a Antabuse (disulfiram). Debido a que Натулан exhibe cierta actividad inhibidora de la monoaminooxidasa, fármacos simpaticomiméticos, fármacos antidepresivos tricíclicos (p. Ej., Amitriptilina HCI, imipramina HCI) y otros fármacos y alimentos con alto contenido de tiramina conocido, como vino, yogurto, queso maduro y plátanos. Otro fenómeno de toxicidad común a muchos derivados de hidrazina es la hemólisis y la aparición de cuerpos de inclusión Heinz-Ehrlich en los eritrocitos.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría D. El clorhidrato de procarbazina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si bien no existen estudios adecuados y bien controlados con clorhidrato de procarbazina en mujeres embarazadas, hay informes de casos de malformaciones en la descendencia de mujeres que estuvieron expuestas al clorhidrato de procarbazina en combinación con otros agentes antineoplásicos durante el embarazo. El Натулан debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas. El clorhidrato de procarbazina es teratogénico en la rata cuando se administra a dosis aproximadamente de 4 a 13 veces la dosis terapéutica humana máxima recomendada de 6 mg / kg / día.
Efectos no teratogénicos
El clorhidrato de procarbazina no se ha estudiado adecuadamente en animales por sus efectos sobre el desarrollo perinatal y postnatal. Sin embargo, se observaron tumores neurogénicos en la descendencia de ratas que recibieron inyecciones intravenosas de 125 mg / kg de clorhidrato de procarbazina el día 22 de gestación. Se podría esperar que los compuestos que inhiben la síntesis de ADN, ARN y proteínas tengan efectos adversos sobre el desarrollo perinatal y postnatal.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
La carcinogenicidad del clorhidrato de procarbazina en ratones, ratas y monos se ha informado en un número considerable de estudios. Se han informado casos de una segunda neoplasia maligna no linfoide, incluido el cáncer de pulmón y la leucemia mielocítica aguda, en pacientes con enfermedad de Hodgkin tratados con procarbazina en combinación con otra quimioterapia y / o radiación. Los riesgos de cáncer de pulmón secundario por el tratamiento parecen multiplicarse por el consumo de tabaco. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) considera que existe "evidencia suficiente" para la carcinogenicidad humana del clorhidrato de procarbazina cuando se administra en regímenes intensivos que incluyen otros agentes antineoplásicos, pero que hay evidencia inadecuada de carcinogenicidad en humanos que reciben clorhidrato de procarbazina solo.
Mutagénesis
Se ha demostrado que el clorhidrato de procarbazina es mutagénico en una variedad de sistemas de prueba bacterianos y de mamíferos.
Deterioro de la fertilidad
La azoospermia y los efectos antifertilidad asociados con la administración de clorhidrato de procarbazina en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se han informado en estudios clínicos en humanos. Dado que estos pacientes recibieron terapia de multicombinación, es difícil determinar en qué medida el clorhidrato de procarbazina solo estuvo involucrado en el daño de las células germinales masculinas. Los estudios habituales de fertilidad / reproducción del segmento I en animales de laboratorio no se han llevado a cabo con clorhidrato de procarbazina. Sin embargo, se puede esperar que los compuestos que inhiben la síntesis de ADN, ARN y / o proteínas tengan efectos adversos sobre la gametogénesis. Se ha informado de síntesis de ADN no programada en los testículos de conejos y disminución de la fertilidad en ratones machos tratados con clorhidrato de procarbazina.
PRECAUCIONES
General
Se puede producir toxicidad indebida si se usa Натулан en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática. Cuando sea apropiado, se debe considerar la hospitalización para el curso inicial del tratamiento.
Si se ha utilizado radiación o un agente quimioterapéutico que se sabe que tiene actividad depresor de médula, se recomienda un intervalo de un mes o más sin dicha terapia antes de comenzar el tratamiento con Натулан. La duración de este intervalo también puede determinarse mediante evidencia de recuperación de la médula ósea basada en estudios sucesivos de la médula ósea.
Se recomienda suspender la terapia si ocurre alguno de los siguientes:
Signos o síntomas del sistema nervioso central, como parestesias, neuropatías o confusión.
Leucopenia (recuento de sangre blanca por debajo de 4000).
Trombocitopenia (plaquetas por debajo de 100,000).
Reacción de hipersensibilidad.
Estomatitis: la primera ulceración pequeña o dolor puntual persistente alrededor de la cavidad oral es una señal para el cese de la terapia.
Diarrea: deposiciones frecuentes o heces acuosas.
Hemorragia o tendencias hemorrágicas.
La depresión de la médula ósea a menudo ocurre de 2 a 8 semanas después del inicio del tratamiento. Si se produce leucopenia, puede ser necesaria la hospitalización del paciente para un tratamiento adecuado para prevenir la infección sistémica.
Pruebas de laboratorio
Los datos de laboratorio de referencia deben obtenerse antes del inicio de la terapia. El estado hematológico indicado por hemoglobina, hematocrito, recuento sanguíneo blanco (WBC), diferencial, reticulocitos y plaquetas debe controlarse de cerca, al menos cada 3 o 4 días.
La evaluación hepática y renal se indica antes de comenzar la terapia. Las pruebas de análisis de orina, transaminasa, fosfatasa alcalina y nitrógeno ureico en sangre deben repetirse al menos semanalmente.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Ver ADVERTENCIAS sección.
Embarazo
Embarazo Categoría D . Ver ADVERTENCIAS sección.
Madres lactantes
No se sabe si Натулан se excreta en la leche humana. Debido al potencial de tumorigenicidad que se muestra para el clorhidrato de procarbazina en estudios con animales, las madres no deben amamantar mientras reciben este medicamento.
Uso pediátrico
La toxicidad indebida, evidenciada por temblores, coma y convulsiones, ha ocurrido en algunos casos. La dosis, por lo tanto, debe individualizarse (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La monitorización clínica muy cercana es obligatoria.
La leucopenia, la anemia y la trombopenia ocurren con frecuencia. Las náuseas y los vómitos son los efectos secundarios más comúnmente reportados.
Otras reacciones adversas son:
Hematológico
Pancitopenia; eosinofilia; anemia hemolítica; tendencias hemorrágicas como petequias, púrpura, epistaxis y hemoptisis.
Gastrointestinal
Disfunción hepática, ictericia, estomatitis, hematemesis, melena, diarrea, disfagia, anorexia, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca.
Neurológico
Coma, convulsiones, neuropatía, ataxia, parestesia, nistagmo, reflejos disminuidos, caída, caída del pie, dolor de cabeza, mareos, inestabilidad.
Cardiovascular
Hipotensión, taquicardia, síncope.
Oftalmico
Hemorragia retiniana, papiledema, fotofobia, diplopía, incapacidad para concentrarse.
Respiratorio
Neumonitis, derrame pleural, tos.
Dermatológico
Herpes, dermatitis, prurito, alopecia, hiperpigmentación, erupción cutánea, urticaria, enrojecimiento.
Alérgico
Reacciones alérgicas generalizadas.
Genitourinario
Hematuria, frecuencia urinaria, nocturia.
Musculoesquelético
Dolor, incluyendo mialgia y artralgia; temblores.
Psiquiátrico
Alucinaciones, depresión, aprensión, nerviosismo, confusión, pesadillas.
Endocrino
Ginecomastia en prepúberes y madrugadores puberales.
Varios
Infecciones intercurrentes, pérdida auditiva, pirexia, diaforesis, letargo, debilidad, fatiga, edema, escalofríos, insomnio, dificultad para hablar, ronquera, somnolencia.
Se han notificado casos de neoplasias malignas no linfoides (incluyendo cáncer de pulmón, leucemia mielocítica aguda y mielosclerosis maligna) y azoospermia en pacientes con enfermedad de Hodgkin tratados con procarbazina en combinación con otra quimioterapia y / o radiación. Los riesgos de cáncer de pulmón secundario por el tratamiento parecen multiplicarse por el consumo de tabaco.
Se anticiparía que las principales manifestaciones de sobredosis con Натулан son náuseas, vómitos, enteritis, diarrea, hipotensión, temblores, convulsiones y coma. El tratamiento debe consistir en la administración de un lavado emético o gástrico. Se recomiendan medidas generales de apoyo, como fluidos intravenosos. Dado que la principal toxicidad del clorhidrato de procarbazina es hematológica y hepática, los pacientes deben tener frecuentes recuentos sanguíneos completos y pruebas de función hepática durante todo su período de recuperación y durante un mínimo de dos semanas a partir de entonces. Si aparecen anormalidades en cualquiera de estas determinaciones, se deben tomar medidas apropiadas para la corrección y estabilización de inmediato.
La dosis letal media estimada de clorhidrato de procarbazina en animales de laboratorio varió de aproximadamente 150 mg / kg en conejos a 1300 mg / kg en ratones.
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