Alkyloxan

Alquiloxano

Ciclofosfamida

Enfermedades Malignas

Alkyloxan (ciclofosfamida) está indicado para el tratamiento de:

• linfomas malignos (estadios III y IV del sistema de estadificación de Ann Arbor), enfermedad de Hodgkin, linfoma linfocítico( nodular o difuso), linfoma de tipo celular mixto, linfoma histiocítico, linfoma de Burkitt
• mieloma múltiple
• leucemias: leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica crónica( por lo general es ineficaz en crisis blástica aguda), leucemia mielógena aguda y monocítica ,leucemia linfoblástica aguda (células madre) (ciclofosfamida administrada durante la remisión es eficaz en prolongar su duración)
• micosis fungoide (enfermedad avanzada)
• neuroblastoma (enfermedad diseminada)
• adenocarcinoma del ovario
• retinoblastoma
• cáncer de mama

La ciclofosfamida, aunque es eficaz sola en las neoplasias malignas susceptibles, se usa con más frecuencia de forma simultánea o secuencial con otros fármacos antineoplásicos.

Síndrome nefrótico de cambio mínimo en pacientes pediátricos:

La ciclofosfamida está indicada para el tratamiento del síndrome nefrótico de cambio mínimo comprobado por biopsia en pacientes pediátricos que no respondieron adecuadamente o no pueden tolerar la terapia con adrenocorticosteroides.

Limitaciones de uso

No se ha establecido la seguridad y eficacia para el tratamiento del síndrome nefrótico en adultos u otra enfermedad renal.

Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o perfundir cantidades adecuadas de líquido para forzar la diuresis con el fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Por lo tanto, la ciclofosfamida debe administrarse por la mañana.

Dosificación para enfermedades malignas

Adultos y pacientes pediátricos

Vía intravenosa

Cuando se usa como la única terapia farmacológica oncolítica, el curso inicial de ciclofosfamida para pacientes sin deficiencia hematológica generalmente consiste en 40 mg por kg a 50 mg por kg administrados por vía intravenosa en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días. Otros intravenosa regímenes incluyen 10 mg por kg a 15 mg por kg cada 7 a 10 días o 3 mg / kg 5 mg / kg dos veces por semana.

Oral

La dosificación Oral de ciclofosfamida está generalmente en el rango de 1 mg por kg por día a 5 mg por kg por día para la dosificación inicial y de mantenimiento.

Se han notificado muchos otros regímenes de ciclofosfamida intravenosa y oral. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con la evidencia de actividad antitumoral y/o leucopenia. El recuento total de leucocitos es una buena guía objetiva para regular la dosis.

Cuando la ciclofosfamida se incluye en regímenes citotóxicos combinados, puede ser necesario reducir la dosis de ciclofosfamida, así como la de los otros fármacos.

Dosificación para el síndrome nefrótico de cambio mínimo en pacientes pediátricos

Se recomienda una dosis oral de 2 mg por kg al día durante 8 a 12 semanas (dosis máxima acumulada de 168 mg por kg). El tratamiento más allá de los 90 días aumenta la probabilidad de esterilidad en los hombres.

Preparación, Manipulación y Administración

Manipular y desechar la ciclofosfamida de una manera consistente con otros fármacos citotóxicos.¹ Se debe tener precaución al manipular y preparar ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o frascos que contengan tabletas de ciclofosfamida. Para minimizar el riesgo de exposición cutánea, siempre use guantes cuando manipule viales que contengan ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas que contengan tabletas de ciclofosfamida. El recubrimiento de los comprimidos de ciclofosfamida evita el contacto directo de las personas que manipulan los comprimidos con el principio activo. Sin embargo, para evitar la exposición inadvertida al principio activo, los comprimidos de ciclofosfamida no deben cortarse, masticarse ni triturarse. El personal debe evitar la exposición a comprimidos rotos. Si entra en contacto con comprimidos rotos, lávese las manos inmediatamente y minuciosamente

Ciclofosfamida inyectable, USP

Administración Intravenosa

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No utilice viales de ciclofosfamida si hay signos de fusión. La ciclofosfamida derretida es un líquido viscoso claro o amarillento que generalmente se encuentra como una fase conectada o en gotitas en los viales afectados.

La ciclofosfamida no contiene conservantes antimicrobianos y, por lo tanto, debe tenerse cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas. Utilizar una técnica aséptica.

Para Inyección Intravenosa Directa

Reconstituya la ciclofosfamida con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, solo USP, utilizando los volúmenes que se enumeran a continuación en la tabla 1. Gire suavemente el vial para disolver el medicamento por completo. No utilice el agua estéril para la inyección, USP porque da lugar a una solución hipotónica y no se debe inyectar directamente.

Tabla 1: reconstitución para inyección intravenosa directa

Para Perfusión Intravenosa

Reconstitución de ciclofosfamida

Reconstituya la ciclofosfamida usando la inyección del cloruro de sodio del 0,9%, USP o el agua estéril para la inyección, USP con el volumen de diluyente enumerado abajo en Tabla 2. Agregue el diluyente al vial y revuelva suavemente para disolver el medicamento por completo.

Tabla 2: reconstitución en preparación para perfusión intravenosa

Dilución de ciclofosfamida reconstituida

Diluir la solución reconstituida de ciclofosfamida hasta una concentración mínima de 2 mg por mL con cualquiera de los siguientes diluyentes:

• Inyección de dextrosa al 5%, USP
• Dextrosa del 5% e inyección del cloruro de sodio del 0,9%, USP
• 0,45% inyección de cloruro de sodio, USP

Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen depender de la velocidad de administración (por ejemplo, hinchazón facial, dolor de cabeza, congestión nasal, ardor en el cuero cabelludo), la ciclofosfamida se debe inyectar o perfundir muy lentamente. La duración de la perfusión también debe ser adecuada para el volumen y el tipo de líquido portador que se vaya a perfundir.

Almacenamiento de la solución de ciclofosfamida reconstituida y diluida

Si no se utilizan inmediatamente, para la integridad microbiológica, las soluciones de ciclofosfamida deben almacenarse como se describe en la Tabla 3:

Tabla 3: Almacenamiento de soluciones de ciclofosfamida

Uso de la solución reconstituida para administración Oral

Los preparados líquidos de ciclofosfamida para administración oral pueden prepararse disolviendo ciclofosfamida para inyección en Elixir aromático, Formulario Nacional (NF) tales preparados deben almacenarse refrigerados en recipientes de vidrio y utilizarse en un plazo de 14 días.

• Hipersensibilidad

La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la misma, a cualquiera de sus metabolitos o a otros componentes del producto. Se han notificado reacciones anafilácticas con ciclofosfamida, incluyendo muerte. Puede ocurrir una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

• Obstrucción Del Flujo Urinario

La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con obstrucción del flujo urinario.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de la médula ósea e infecciones

El alquiloxano (ciclofosfamida) puede causar mielosupresión (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia), insuficiencia de la médula ósea e inmunosupresión grave que puede conducir a infecciones graves y a veces mortales, incluyendo sepsis y shock séptico. Las infecciones latentes pueden reactivarse.

La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a criterio del médico responsable del tratamiento. En caso de fiebre neutropénica, está indicada la terapia antibiótica. También se pueden indicar antimicóticos y/o antivirales.

La monitorización de los recuentos sanguíneos completos es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida para poder ajustar la dosis, si es necesario. No se debe administrar ciclofosfamida a pacientes con neutrófilos ≤ 1.500 / mm3 y plaquetas < 50.000 / mm3. El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o debe interrumpirse, o reducirse la dosis, en pacientes que tengan o desarrollen una infección grave. Se puede administrar G-CSF para reducir los riesgos de neutropenia complicaciones asociadas con el uso de ciclofosfamida. Se debe considerar la profilaxis primaria y secundaria con G-CSF en todos los pacientes que se considere que tienen un mayor riesgo de complicaciones por neutropenia. Los nadirs de la reducción en el recuento de leucocitos y trombocitos se alcanzan generalmente en las semanas 1 y 2 de tratamiento. Se espera que los recuentos de células de sangre periférica se normalicen después de aproximadamente 20 días. Se ha notificado fallo de la médula ósea. Se puede esperar mielosupresión grave, especialmente en pacientes pretratados y/o que reciben quimioterapia y / o radioterapia concomitantes

Toxicidad urinaria y Renal

Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Se puede requerir tratamiento médico y / o quirúrgico de apoyo para tratar casos prolongados de cistitis hemorrágica grave. Suspender el tratamiento con ciclofosfamida en caso de cistitis hemorrágica grave. La urotoxicidad (ulceración de la vejiga, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) puede requerir la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida o la cistectomía. La urotoxicidad puede ser mortal. La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto o largo plazo de ciclofosfamida.

Antes de comenzar el tratamiento, excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario. Los sedimentos urinarios deben ser controlados regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de urotoxicidad y / o nefrotoxicidad. La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución, si es que se utiliza, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario. La hidratación agresiva con diuresis forzada y el vaciado frecuente de la vejiga puede reducir la frecuencia y gravedad de la toxicidad vesical. Mesna se ha utilizado para prevenir la toxicidad severa de la vejiga.

Cardiotoxicidad

Se han notificado casos de miocarditis, miopericarditis, derrame pericárdico incluyendo taponamiento cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva, que puede ser mortal, con el tratamiento con ciclofosfamida

Se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación auricular y aleteo) y arritmias ventriculares (incluyendo prolongación grave del intervalo QT asociada a taquiarritmia ventricular) después del tratamiento con regímenes que incluyeron ciclofosfamida.

El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar con dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes con tratamiento previo de radiación en la región cardíaca y/o tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos.

Se debe tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.

Monitorizar a los pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y con enfermedad cardíaca preexistente.

Toxicidad Pulmonar

Se han notificado neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar que conducen a insuficiencia respiratoria durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. La neumonitis de inicio tardío (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada con un aumento de la mortalidad. La neumonitis se puede presentar años después del tratamiento con ciclofosfamida.

Vigilar a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad pulmonar.

Neoplasias Secundarias

La ciclofosfamida es genotóxica. Se han notificado neoplasias secundarias (cáncer del tracto urinario, mielodisplasia, leucemias agudas, linfomas, cáncer de tiroides y sarcomas) en pacientes tratados con regímenes que contienen ciclofosfamida. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse mediante la prevención de la cistitis hemorrágica.

Enfermedad hepática Veno-oclusiva

Se ha notificado enfermedad hepática Veno-oclusiva (EVO) incluyendo desenlace mortal en pacientes que reciben regímenes que contienen ciclofosfamida. Un régimen citorreductivo en preparación para el trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación de todo el cuerpo, busulfano u otros agentes se ha identificado como un factor de riesgo importante. También se ha notificado que la EVO se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras bajas a largo plazo de ciclofosfamida. Otros factores de riesgo que predisponen al desarrollo de EVO incluyen alteraciones preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y un estado funcional bajo

Toxicidad Embriofetal

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos.

Aconseje a las pacientes de sexo femenino en edad reproductiva que eviten quedarse embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 1 año después de finalizar el tratamiento.

Infertilidad

La función reproductiva y la fertilidad en hombres y mujeres pueden estar alteradas en pacientes tratados con ciclofosfamida. La ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Aconseje a los pacientes sobre los riesgos potenciales de infertilidad.

Deterioro de la cicatrización de heridas

La ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de heridas.

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia asociada con aumento del agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar al SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), que puede ser mortal.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

La ciclofosfamida administrada por diferentes vías, incluyendo inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal, o en agua potable, causó tumores tanto en ratones como en ratas. Además de la leucemia y el linfoma, se encontraron tumores benignos y malignos en varios sitios de tejido, como la vejiga urinaria, la glándula mamaria, el pulmón, el hígado y el sitio de la inyección.

La ciclofosfamida fue mutagénica y clastogénica en múltiples in vitro y estudios de toxicología genética in vivo.

La ciclofosfamida es genotóxica en las células germinales masculinas y femeninas. Los datos en animales indican que la exposición de los ovocitos a la ciclofosfamida durante el desarrollo folicular puede dar lugar a una disminución de la tasa de implantes y embarazos viables, y a un aumento del riesgo de malformaciones. Los ratones y ratas macho tratados con ciclofosfamida muestran alteraciones en los órganos reproductores masculinos (p. ej., disminución del peso, atrofia, cambios en la espermatogénesis), y disminuciones en el potencial reproductivo (p. ej., disminución de los implantes y aumento de la pérdida después de la implantación) y aumentos en las malformaciones fetales cuando se aparean con hembras no tratadas.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D-Resumen De Riesgos

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada según su mecanismo de acción y los informes publicados de efectos en pacientes embarazadas o animales. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar malformaciones fetales, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos tóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es teratogénica y tóxica embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe al paciente del riesgo potencial para un feto.

Datos Humanos

Se han notificado malformaciones del esqueleto, el paladar, las extremidades y los ojos, así como abortos espontáneos después de la exposición a la ciclofosfamida en el primer trimestre. Después de la exposición a la ciclofosfamida, se ha notificado retraso en el crecimiento Fetal y efectos tóxicos que se manifiestan en el recién nacido, incluyendo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea y gastroenteritis.

Datos Animales

La administración de ciclofosfamida a ratones, ratas, conejos y monos preñados durante el período de organogénesis a dosis iguales o inferiores a la dosis en pacientes basadas en el área de superficie corporal dio lugar a varias malformaciones, que incluyeron defectos del tubo neural, defectos de extremidades y dedos y otras anomalías esqueléticas, labio y paladar hendido, y reducción de la osificación esquelética.

Madres Lactantes

La ciclofosfamida está presente en la leche materna. Se han notificado casos de Neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes alimentados por mujeres tratadas con ciclofosfamida. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves a la ciclofosfamida en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

Las niñas prepubescentes tratadas con ciclofosfamida generalmente desarrollan características sexuales secundarias normalmente y tienen una menstruación regular. Se ha notificado fibrosis ovárica con pérdida aparentemente completa de células germinales después del tratamiento prolongado con ciclofosfamida en la pre-pubescencia tardía. Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han conservado la función ovárica después de completar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.

Los niños prepubescentes tratados con ciclofosfamida desarrollan características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia y aumento de la secreción de gonadotropina. Puede ocurrir algún grado de atrofia testicular. La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción del tratamiento.

Uso Geriátrico

No hay datos suficientes de estudios clínicos de ciclofosfamida disponibles para pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución del funcionamiento hepático, renal o cardíaco, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Anticoncepción

Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con ciclofosfamida debido al riesgo de daño fetal.

Las pacientes femeninas con capacidad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante y hasta 1 año después de finalizar el tratamiento.

Los pacientes varones que son sexualmente activos con parejas femeninas que están o pueden quedar embarazadas deben usar un condón durante y por lo menos 4 meses después del tratamiento.

Infertilidad

Femenino

La amenorrea, transitoria o permanente, asociada con la disminución del estrógeno y el aumento de la secreción de gonadotropina se desarrolla en una proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida. Los pacientes afectados generalmente reanudan la menstruación regular dentro de unos pocos meses después del cese de la terapia. El riesgo de menopausia prematura con ciclofosfamida aumenta con la edad. La oligomenorrea también se ha reportado en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.

Los datos en animales sugieren un mayor riesgo de embarazo fallido y malformaciones pueden persistir tras la interrupción de la ciclofosfamida mientras existan ovocitos/folículos que hayan sido expuestos a la ciclofosfamida durante cualquiera de sus fases de maduración. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en humanos, pero puede ser superior a 12 meses.

Hombre

Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia que normalmente se asocian con un aumento de la gonadotropina, pero la secreción normal de testosterona.

Uso en pacientes con insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede dar lugar a un aumento de la toxicidad. Monitorizar a los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl =10 mL/min a 24 mL/min) para detectar signos y síntomas de toxicidad.

La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque probablemente haya diferencias cuantitativas dependiendo del sistema de diálisis que se utilice. En pacientes que requieran diálisis, se debe considerar el uso de un intervalo constante entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave tienen una conversión reducida de ciclofosfamida al metabolito activo 4hidroxilo, lo que puede reducir la eficacia.

Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otras secciones de la etiqueta.

• Hipersensibilidad
• Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de la médula ósea e infecciones
• Toxicidad urinaria y Renal
• Cardiotoxicidad
• Toxicidad Pulmonar
• Cáncer De Mama
• Enfermedad hepática venosa-oclusiva
• Toxicidad Embriofetal
• Toxicidad Del Sistema Reproductor
• Deterioro De La Cicatrización De Heridas
• Hiponatremia

Reacciones Adversas Frecuentes

Sistema hematopoyético

La Neutropenia se produce en pacientes tratados con Alquiloxano (ciclofosfamida). El grado de neutropenia es particularmente importante porque se correlaciona con una reducción de la resistencia a las infecciones. Se ha notificado fiebre sin infección documentada en pacientes neutropénicos.

Sistema Gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos ocurren con la terapia con ciclofosfamida. Anorexia y, con menos frecuencia, malestar abdominal o dolor y diarrea pueden ocurrir. Hay informes aislados de colitis hemorrágica, ulceración de la mucosa oral e ictericia que ocurren durante el tratamiento.

La piel y sus estructuras

La Alopecia se presenta en pacientes tratados con ciclofosfamida. La erupción cutánea ocurre ocasionalmente en pacientes que reciben el medicamento. La pigmentación de la piel y los cambios en las uñas pueden ocurrir.

Experiencia Postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado en ensayos clínicos o en la vigilancia postcomercialización. Debido a que se reportan de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones precisas de la frecuencia.

Cardiaco: parada cardíaca, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, shock cardiogénico, derrame pericárdico (que progresa a taponamiento cardíaco), hemorragia miocárdica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (incluyendo desenlaces mortales), miocardiopatía, miocarditis, pericarditis, carditis, fibrilación auricular, arritmia supraventricular, arritmia ventricular, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, prolongación del intervalo QT.

Congénita, familiar y genética: muerte intrauterina, malformación fetal, retraso del crecimiento fetal, toxicidad fetal (incluyendo mielosupresión, gastroenteritis).

Oído y Laberinto: sordera, problemas de audición, tinnitus.

Endocrino: intoxicación por agua.

Ojo: trastornos visuales, conjuntivitis, lagrimeo.

Digestivo: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis, enteritis, cecitis, estomatitis, estreñimiento, inflamación de la glándula parótida.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fallo multiorgánico, deterioro físico general, enfermedad pseudogripal, reacciones en el lugar de inyección/perfusión (trombosis, necrosis, flebitis, inflamación, dolor, hinchazón, eritema), pirexia, edema, dolor torácico, inflamación de las mucosas, Astenia, dolor, escalofríos, fatiga, malestar general, dolor de cabeza.

Hematológico: mielosupresión, insuficiencia medular ósea, coagulación intravascular diseminada y síndrome urémico hemolítico (con microangiopatía trombótica).

Hepático: enfermedad hepática veno-oclusiva, hepatitis colestásica, hepatitis citolítica, hepatitis, colestasis, hepatotoxicidad con insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis, hepatomegalia, aumento de la bilirrubina en sangre, función hepática anormal, aumento de las enzimas hepáticas.

Inmune: inmunosupresión, shock anafiláctico y reacción de hipersensibilidad.

Infección: Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causadas por ciclofosfamida: aumento del riesgo y la gravedad de neumonías (incluyendo desenlaces mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias, reactivación de infecciones latentes (incluyendo hepatitis viral, tuberculosis), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongiloides, sepsis y shock séptico.

Investigaciones: lactato deshidrogenasa en sangre aumentada, proteína C reactiva aumentada.

Metabolismo y Nutrición: hiponatremia, retención de líquidos, aumento de la glucosa en sangre, disminución de la glucosa en sangre.

Tejido musculoesquelético y conjuntivo: rabdomiolisis, esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia.

Neoplasias: leucemia aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renales, cáncer de pelvis renal, cáncer de vejiga, cáncer ureterico, cáncer de tiroides.

Sistema Nervioso: se han notificado encefalopatía, convulsiones, mareos, neurotoxicidad que se manifiestan como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, mielopatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, temblor, disgeusia, hipogeusia, parosmia.

Embarazo: parto prematuro.

Psiquiatría: estado de confusión.

Urinaria y Renal: insuficiencia renal, trastorno tubular renal, insuficiencia renal, nefropatía tóxica, cistitis hemorrágica, necrosis vesical, cistitis ulcerosa, contractura vesical, hematuria, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliales atípicas de la vejiga urinaria.

Sistema De Reproducción: infertilidad, insuficiencia ovárica, trastorno ovárico, amenorrea, oligomenorrea, atrofia testicular, azoospermia, oligospermia.

No se encontró la página: enfermedad veno-oclusiva pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar intersticial manifestada por insuficiencia respiratoria (incluyendo desenlaces mortales), bronquiolitis obliterativa, neumonía organizada, alveolitis alérgica, neumonitis, hemorragia pulmonar, distrés respiratorio, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos, congestión nasal, molestias nasales, dolor orofaríngeo, rinorrea.

Piel y tejido subcutáneo: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, dermatitis por recuerdo de radiación, erupción cutánea tóxica, urticaria, dermatitis, ampollas, Prurito, eritema, trastorno de las uñas, hinchazón facial, hiperhidrosis.

Síndrome de lisis tumoral: al igual que otros fármacos citotóxicos, la ciclofosfamida puede inducir el síndrome de lisis tumoral e hiperuricemia en pacientes con tumores de crecimiento rápido.

Vascular: embolia pulmonar, trombosis venosa, vasculitis, isquemia periférica, hipertensión, hipotensión, rubor, sofocos.

No se conoce ningún antídoto específico para la ciclofosfamida.

La sobredosis se debe controlar con medidas de apoyo, incluido el tratamiento adecuado para cualquier infección concurrente, mielosupresión o toxicidad cardíaca si se produce.

Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluyendo insuficiencia cardíaca), enfermedad hepática veno-oclusiva y estomatitis.

Los pacientes que hayan recibido una sobredosis deben ser estrechamente monitorizados para detectar la aparición de toxicidades y, en particular, toxicidad hematológica.

Alkyloxan (ciclofosfamida) y sus metabolitos son dializable. Por lo tanto, la hemodiálisis rápida está indicada cuando se trata cualquier sobredosis o intoxicación suicida o accidental.

La profilaxis de cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos con sobredosis de ciclofosfamida.

El alquiloxano (ciclofosfamida) se biotransforma principalmente en el hígado a metabolitos alquilantes activos mediante un sistema microsomal oxidasa de función mixta. Estos metabolitos interfieren con el crecimiento de células malignas susceptibles de rápida proliferación.

Después de la administración IV, La semivida de eliminación (t½) varía de 3 a 12 horas con valores de aclaramiento corporal total (CL) de 4 a 5,6 L/h. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis utilizado clínicamente. Cuando se administró ciclofosfamida a 4,0 g/m2 durante una perfusión de 90 minutos, la eliminación saturable en paralelo con la eliminación renal de primer orden describe la cinética del fármaco.

Absorción

Después de la administración oral, las concentraciones máximas de ciclofosfamida se produjeron a la hora. El cociente del área bajo la curva para el fármaco después de la administración oral e IV (Aucpo : Auciv) varió de 0,87 a 0,96.

Distribución

Aproximadamente el 20% de la ciclofosfamida se une a las proteínas, sin cambios dependientes de la dosis. Algunos metabolitos se unen a proteínas en un grado superior al 60%. El volumen de distribución se aproxima al agua corporal total (30 a 50 L).

Metabolismo

El hígado es el principal sitio de activación de la ciclofosfamida. Aproximadamente el 75% de la dosis administrada de ciclofosfamida es activada por el citocromo P450 microsomal hepático incluyendo CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2c18 y 2C19, con 2B6 mostrando la actividad más alta de 4-hidroxilasa. La ciclofosfamida se activa para formar 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su aldofosfamida tautómero anillo-abierto. La 4-hidroxiciclofosfamida y la aldofosfamida pueden sufrir oxidación por aldehído deshidrogenasas para formar los metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida y carboxifosfamida, respectivamente. La aldofosfamida puede someterse a una eliminación β para formar metabolitos activos fosforamida mostaza y acroleína. Esta conversión espontánea puede ser catalizada por la albúmina y otras proteínas. Menos del 5% de la ciclofosfamida puede desintoxicarse directamente por oxidación en cadena lateral, lo que conduce a la formación de metabolitos inactivos 2-decloroetilciclofosfamida. En dosis altas, la fracción del compuesto original aclarada por 4-hidroxilación se reduce dando por resultado la eliminación no lineal de ciclofosfamida en pacientes. La ciclofosfamida parece inducir su propio metabolismo. La autoinducción produce un aumento del aclaramiento total, un aumento de la formación de metabolitos de 4-hidroxilo y una reducción de los valores de t1/2 tras la administración repetida en un intervalo de 12 a 24 horas

Erradicación

La ciclofosfamida se excreta principalmente en forma de metabolitos. Del 10 al 20% se excreta inalterado en la orina y el 4% se excreta en la bilis tras la administración IV.

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