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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Mab-Campath está indicado como un agente único para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL).
Campath está indicado como un agente único para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL).
Calendario de dosificación y administración
- Administrar como infusión intravenosa durante 2 horas. No administrar como empuje o bolo intravenoso.
- Régimen de dosificación recomendado
- Aumente gradualmente a la dosis única máxima recomendada de 30 mg. Se requiere escalar al inicio de la dosificación o si la dosificación se mantiene ≥ 7 días durante el tratamiento. La escalada a 30 mg normalmente se puede lograr en 3 a 7 días.
- Estrategia de escalada:
- Administre 3 mg diarios hasta que las reacciones a la perfusión sean ≤ grado 2.
- Luego administre 10 mg diarios hasta que las reacciones a la perfusión sean ≤ grado 2.
- Luego administre 30 mg / día tres veces por semana en días alternos (p. Ej., Mon-Wed-Fri). La duración total de la terapia, incluida la escalada de dosis, es de 12 semanas.
- Dosis únicas de más de 30 mg o dosis acumulativas mayores de 90 mg por semana aumentan la incidencia de pancitopenia.
Medicamentos concomitantes recomendados
- Premedicar con difenhidramina (50 mg) y acetaminofén (500-1000 mg) 30 minutos antes de la primera infusión y cada aumento de dosis. Gestión médica adecuada del instituto (p. Ej. esteroides, epinefrina, meperidina) para reacciones a la perfusión según sea necesario.
- Administre trimetoprima / sulfametoxazol DS dos veces al día (BID) tres veces por semana (o equivalente) como profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP).
- Administre famciclovir 250 mg BID o equivalente a profilaxis herpética.
Continúe con PCP y la profilaxis viral del herpes durante un mínimo de 2 meses después de completar Mab-Campath o hasta que el recuento de CD4 + sea> 200 células / ^ L, lo que ocurra más tarde.
Modificación de dosis
- Retenga Mab-Campath durante una infección grave u otras reacciones adversas graves hasta la resolución.
- Suspenda Mab-Campath por anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
- No se recomiendan modificaciones de dosis para la linfopenia.
Modificación de dosis para neutropenia o trombocitopenia
Valores hematológicos | Modificación de dosis * |
ANC <250 / μL y / o recuento de plaquetas ≤ 25,000 / μL | |
Por primera vez: | Retenga la terapia con Mab-Campath. Reanude Mab-Campath a 30 mg cuando ANC ≥ 500 / μL y recuento de plaquetas ≥ 50,000 / μL |
Por segunda ocurrencia: | Retenga la terapia con Mab-Campath. Reanude Mab-Campath a 10 mg cuando ANC ≥ 500 / μL y recuento de plaquetas ≥ 50,000 / μL |
Por tercera ocurrencia: | Suspenda la terapia con Mab-Campath. |
≥ 50% de disminución desde el inicio en pacientes que inician la terapia con un ANC basal ≤ 250 / μL y / o un recuento plaquetario basal ≤ 25,000 / μL | |
Por primera vez: | Retenga la terapia con Mab-Campath. Reanude Mab-Campath a 30 mg al volver a los valores de referencia. |
Por segunda ocurrencia: | Retenga la terapia con Mab-Campath. Reanude Mab-Campath a 10 mg al volver a los valores de referencia. |
Por tercera ocurrencia: | Suspenda la terapia con Mab-Campath. |
* Si el retraso entre la dosificación es ≥ 7 días, inicie la terapia con Mab-Campath 3 mg y aumente a 10 mg y luego a 30 mg según lo tolerado. |
Preparación y Administración
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si hay partículas o la solución está descolorida, no se debe usar el vial. NO AGITAR VIAL .
Use una técnica aséptica durante la preparación y administración de Mab-Campath. Extraiga la cantidad necesaria de Mab-Campath del vial en una jeringa.
- Para preparar la dosis de 3 mg, retire 0.1 ml en una jeringa de 1 ml calibrada en incrementos de 0.01 ml
- Para preparar la dosis de 10 mg, retire 0.33 ml en una jeringa de 1 ml calibrada en incrementos de 0.01 ml
- Para preparar la dosis de 30 mg, extraiga 1 ml en una jeringa de 1 ml o 3 ml calibrada en incrementos de 0.1 ml.
Inyecte el contenido de la jeringa en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% USP o 5% de dextrosa en agua USP Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución. Deseche la jeringa.
El vial no contiene conservantes y está destinado a un solo uso. VIAL DE DESCARGA, incluida cualquier porción no utilizada después de retirar la dosis.
Usar dentro de las 8 horas posteriores a la dilución. Almacene Mab-Campath diluido a temperatura ambiente (15-30 ° C) o refrigerado (2-8 ° C). Proteger de la luz.
Incompatibilidades
Mab-Campath es compatible con bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) y juegos de administración de PVC o polietilenelina. No agregue ni infunda simultáneamente otras sustancias farmacológicas a través de la misma línea intravenosa.
Calendario de dosificación y administración
- Administrar como infusión intravenosa durante 2 horas. No administrar como empuje o bolo intravenoso.
- Régimen de dosificación recomendado
- Aumente gradualmente a la dosis única máxima recomendada de 30 mg. Se requiere escalar al inicio de la dosificación o si la dosificación se mantiene ≥ 7 días durante el tratamiento. La escalada a 30 mg normalmente se puede lograr en 3 a 7 días.
- Estrategia de escalada:
- Administre 3 mg diarios hasta que las reacciones a la perfusión sean ≤ grado 2.
- Luego administre 10 mg diarios hasta que las reacciones a la perfusión sean ≤ grado 2.
- Luego administre 30 mg / día tres veces por semana en días alternos (p. Ej., Mon-Wed-Fri). La duración total de la terapia, incluida la escalada de dosis, es de 12 semanas.
- Dosis únicas de más de 30 mg o dosis acumulativas mayores de 90 mg por semana aumentan la incidencia de pancitopenia.
Medicamentos concomitantes recomendados
- Premedicar con difenhidramina (50 mg) y acetaminofén (500-1000 mg) 30 minutos antes de la primera infusión y cada aumento de dosis. Gestión médica adecuada del instituto (p. Ej. esteroides, epinefrina, meperidina) para reacciones a la perfusión según sea necesario.
- Administre trimetoprima / sulfametoxazol DS dos veces al día (BID) tres veces por semana (o equivalente) como profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP).
- Administre famciclovir 250 mg BID o equivalente a profilaxis herpética.
Continúe PCP y la profilaxis viral del herpes durante un mínimo de 2 meses después de completar Campath o hasta que el recuento de CD4 + sea> 200 células / ^ L, lo que ocurra más tarde.
Modificación de dosis
- Retenga Campath durante una infección grave u otras reacciones adversas graves hasta la resolución.
- Suspenda Campath por anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
- No se recomiendan modificaciones de dosis para la linfopenia.
Modificación de dosis para neutropenia o trombocitopenia
Valores hematológicos | Modificación de dosis * |
ANC <250 / μL y / o recuento de plaquetas ≤ 25,000 / μL | |
Por primera vez: | Retener la terapia Campath. Reanude Campath a 30 mg cuando ANC ≥ 500 / μL y recuento de plaquetas ≥ 50,000 / μL |
Por segunda ocurrencia: | Retener la terapia Campath. Reanude Campath a 10 mg cuando ANC ≥ 500 / μL y recuento de plaquetas ≥ 50,000 / μL |
Por tercera ocurrencia: | Suspender la terapia con Campath. |
≥ 50% de disminución desde el inicio en pacientes que inician la terapia con un ANC basal ≤ 250 / μL y / o un recuento plaquetario basal ≤ 25,000 / μL | |
Por primera vez: | Retener la terapia Campath. Reanude Campath a 30 mg al volver a los valores de referencia. |
Por segunda ocurrencia: | Retener la terapia Campath. Reanude Campath a 10 mg al volver a los valores basales. |
Por tercera ocurrencia: | Suspender la terapia con Campath. |
* Si el retraso entre la dosificación es ≥ 7 días, inicie la terapia en Campath 3 mg y aumente a 10 mg y luego a 30 mg según lo tolerado. |
Preparación y Administración
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si hay partículas o la solución está descolorida, no se debe usar el vial. NO AGITAR VIAL .
Use una técnica aséptica durante la preparación y administración de Campath. Extraiga la cantidad necesaria de Campath del vial en una jeringa.
- Para preparar la dosis de 3 mg, retire 0.1 ml en una jeringa de 1 ml calibrada en incrementos de 0.01 ml
- Para preparar la dosis de 10 mg, retire 0.33 ml en una jeringa de 1 ml calibrada en incrementos de 0.01 ml
- Para preparar la dosis de 30 mg, extraiga 1 ml en una jeringa de 1 ml o 3 ml calibrada en incrementos de 0.1 ml.
Inyecte el contenido de la jeringa en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% USP o 5% de dextrosa en agua USP Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución. Deseche la jeringa.
El vial no contiene conservantes y está destinado a un solo uso. VIAL DE DESCARGA, incluida cualquier porción no utilizada después de retirar la dosis.
Usar dentro de las 8 horas posteriores a la dilución. Almacene Campath diluido a temperatura ambiente (15-30 ° C) o refrigerado (2-8 ° C). Proteger de la luz.
Incompatibilidades
Campath es compatible con bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) y juegos de administración de PVC o polietilenelinado. No agregue ni infunda simultáneamente otras sustancias farmacológicas a través de la misma línea intravenosa.
Ninguna
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Citopenias
Se han notificado casos graves, como anemia autoinmune fatal y trombocitopenia, y mielosupresión prolongada en pacientes que reciben Mab-Campath.
Además, se han informado anemia hemolítica, aplasia pura de glóbulos rojos, aplasia de la médula ósea e hipoplasia después del tratamiento con Mab-Campath a la dosis recomendada. Dosis únicas de Mab-Campath superiores a 30 mg o dosis acumulativas superiores a 90 mg por semana aumentan la incidencia de pancitopenia.
Retenga Mab-Campath para citopenias severas (excepto linfopenia). Suspenda las citopenias autoinmunes o las citopenias graves recurrentes / persistentes (excepto la linfopenia). No existen datos sobre la seguridad de la reanudación de Mab-Campath en pacientes con citopenias autoinmunes o aplasia de médula.
Reacciones de infusión
Las reacciones adversas que ocurren durante o poco después de la infusión de Mab-Campath incluyen pirexia, escalofríos / rigores, náuseas, hipotensión, urticaria, disnea, erupción cutánea, emesis y broncoespasmo. En ensayos clínicos, la frecuencia de las reacciones a la perfusión fue mayor en la primera semana de tratamiento. Controle los signos y síntomas enumerados anteriormente y retenga la infusión para las reacciones a la perfusión de grado 3 o 4.
Se han identificado las siguientes reacciones de infusión graves, incluidas las fatales, en los informes posteriores a la comercialización: síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), paro respiratorio, arritmias cardíacas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda, paro cardíaco, angioedema y shock anafilactoide.
Inicie Mab-Campath de acuerdo con el esquema de aumento de dosis recomendado. Premedicar pacientes con antihistamínico y acetaminofén antes de la administración. Gestión médica del instituto (p. Ej., glucocorticoides, epinefrina, meperidina) para reacciones a la perfusión según sea necesario. Si la terapia se interrumpe durante 7 o más días, reinstituya Mab-Campath con un aumento gradual de la dosis.
Inmunosupresión / infecciones
El tratamiento con Mab-Campath produce linfopenia grave y prolongada con una mayor incidencia concomitante de infecciones oportunistas. Administre PCP y profilaxis viral del herpes durante la terapia con Mab-Campath y durante un mínimo de 2 meses después de completar Mab-Campath o hasta que el recuento de CD4 + sea ≥ 200 células / µL, lo que ocurra más tarde. La profilaxis no elimina estas infecciones.
Monitoree rutinariamente a los pacientes para detectar infección por CMV durante el tratamiento con Mab-Campath y durante al menos 2 meses después de completar el tratamiento. Retenga Mab-Campath para infecciones graves y durante el tratamiento antiviral para la infección por CMV o la viremia confirmada por CMV (definida como CMV positivo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en ≥ 2 muestras consecutivas obtenidas con 1 semana de diferencia). Inicie ganciclovir terapéutico (o equivalente) para la infección por CMV o la viremia confirmada por CMV.
Administre solo productos sanguíneos irradiados para evitar la transfusión asociada a la enfermedad de injerto contra huésped (TAGVHD), a menos que las circunstancias emergentes dicten la transfusión inmediata.1
En pacientes que reciben Mab-Campath como terapia inicial, La recuperación de los recuentos de CD4 + a ≥ 200 células / µL se produjo 6 meses después del tratamiento; sin embargo a los 2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células / µL. En pacientes tratados previamente que recibieron Mab-Campath, la mediana del tiempo hasta la recuperación de los recuentos de CD4 + a ≥ 200 células / µ.L fue de 2 meses; sin embargo, recuperación completa (a la línea de base) de los recuentos de CD4 + y CD8 + pueden tomar más de 12 meses.
Monitoreo de laboratorio
Obtenga recuentos sanguíneos completos (CBC) a intervalos semanales durante la terapia con Mab-Campath y con mayor frecuencia si se produce un empeoramiento de la anemia, la neutropenia o la trombocitopenia. Evalúe los recuentos de CD4 + después del tratamiento hasta la recuperación a ≥ 200 células / µL
Inmunización
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas después de la terapia con Mab-Campath. No administre vacunas virales vivas a pacientes que hayan recibido recientemente Mab-Campath. No se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta inmune a ninguna vacuna después de la terapia con Mab-Campath.
REFERENCIAS
1 Asociación Americana de Bancos de Sangre, Centros de Sangre de Estados Unidos, Cruz Roja Americana. Circular de información para el uso de sangre humana y componentes sanguíneos. Julio de 2002.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico o mutagénico de Mab-Campath, o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos o hembras.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se han realizado estudios de reproducción en animales con Mab-Campath. Los anticuerpos IgG, como Mab-Campath, pueden cruzar la barrera placentaria. No se sabe si Mab-Campath puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. Mab-Campath debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
No se ha estudiado la excreción de Mab-Campath en la leche materna humana; No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Los anticuerpos IgG, como Mab-Campath, pueden excretarse en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de Mab-Campath, Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la vida media de eliminación de Mab-Campath y la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De 147 pacientes con CLB B no tratados previamente tratados con Mab-Campath, el 35% tenían ≥ 65 años y el 4% tenían ≥ 75 años. De 149 pacientes tratados previamente con B-CLL, el 44% tenían ≥ 65 años y el 10% tenían ≥ 75 años de edad. Los estudios clínicos de Mab-Campath no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Citopenias
Se han notificado casos graves, como anemia autoinmune fatal y trombocitopenia, y mielosupresión prolongada en pacientes que reciben Campath.
Además, se han informado anemia hemolítica, aplasia pura de glóbulos rojos, aplasia de la médula ósea e hipoplasia después del tratamiento con Campath a la dosis recomendada. Dosis únicas de Campath superiores a 30 mg o dosis acumulativas superiores a 90 mg por semana aumentan la incidencia de pancitopenia.
Retenga Campath para citopenias severas (excepto linfopenia). Suspenda las citopenias autoinmunes o las citopenias graves recurrentes / persistentes (excepto la linfopenia). No existen datos sobre la seguridad de la reanudación de Campath en pacientes con citopenias autoinmunes o aplasia de médula.
Reacciones de infusión
Las reacciones adversas que ocurren durante o poco después de la infusión de Campath incluyen pirexia, escalofríos / rigores, náuseas, hipotensión, urticaria, disnea, erupción cutánea, emesis y broncoespasmo. En ensayos clínicos, la frecuencia de las reacciones a la perfusión fue mayor en la primera semana de tratamiento. Controle los signos y síntomas enumerados anteriormente y retenga la infusión para las reacciones a la perfusión de grado 3 o 4.
Se han identificado las siguientes reacciones de infusión graves, incluidas las fatales, en los informes posteriores a la comercialización: síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), paro respiratorio, arritmias cardíacas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda, paro cardíaco, angioedema y shock anafilactoide.
Inicie Campath de acuerdo con el esquema de aumento de dosis recomendado. Premedicar pacientes con antihistamínico y acetaminofén antes de la administración. Gestión médica del instituto (p. Ej., glucocorticoides, epinefrina, meperidina) para reacciones a la perfusión según sea necesario. Si la terapia se interrumpe durante 7 o más días, reinstituya Campath con un aumento gradual de la dosis.
Inmunosupresión / infecciones
El tratamiento con Campath produce linfopenia grave y prolongada con una mayor incidencia concomitante de infecciones oportunistas. Administre PCP y profilaxis viral del herpes durante la terapia con Campath y durante un mínimo de 2 meses después de completar Campath o hasta que el recuento de CD4 + sea ≥ 200 células / µL, lo que ocurra más tarde. La profilaxis no elimina estas infecciones.
Monitoree rutinariamente a los pacientes para detectar infección por CMV durante el tratamiento con Campath y durante al menos 2 meses después de completar el tratamiento. Retenga Campath para infecciones graves y durante el tratamiento antiviral para la infección por CMV o la viremia confirmada por CMV (definida como CMV positivo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en ≥ 2 muestras consecutivas obtenidas con 1 semana de diferencia). Inicie ganciclovir terapéutico (o equivalente) para la infección por CMV o la viremia confirmada por CMV.
Administre solo productos sanguíneos irradiados para evitar la transfusión asociada a la enfermedad de injerto contra huésped (TAGVHD), a menos que las circunstancias emergentes dicten la transfusión inmediata.1
En pacientes que reciben Campath como terapia inicial, La recuperación de los recuentos de CD4 + a ≥ 200 células / µL se produjo 6 meses después del tratamiento; sin embargo a los 2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células / µL. En pacientes tratados previamente que recibieron Campath, la mediana del tiempo hasta la recuperación de los recuentos de CD4 + a ≥ 200 células / µ.L fue de 2 meses; sin embargo, recuperación completa (a la línea de base) de los recuentos de CD4 + y CD8 + pueden tomar más de 12 meses.
Monitoreo de laboratorio
Obtenga recuentos sanguíneos completos (CBC) a intervalos semanales durante la terapia con Campath y con mayor frecuencia si se produce un empeoramiento de la anemia, la neutropenia o la trombocitopenia. Evalúe los recuentos de CD4 + después del tratamiento hasta la recuperación a ≥ 200 células / µL
Inmunización
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas después de la terapia con Campath. No administre vacunas virales vivas a pacientes que hayan recibido recientemente Campath. No se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta inmune a ninguna vacuna después de la terapia con Campath.
REFERENCIAS
1 Asociación Americana de Bancos de Sangre, Centros de Sangre de Estados Unidos, Cruz Roja Americana. Circular de información para el uso de sangre humana y componentes sanguíneos. Julio de 2002.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico o mutagénico de Campath, o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos o hembras.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No se han realizado estudios de reproducción animal con Campath. Los anticuerpos IgG, como Campath, pueden cruzar la barrera placentaria. No se sabe si Campath puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. Campath debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
No se ha estudiado la excreción de Campath en la leche materna humana; No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Los anticuerpos IgG, como Campath, pueden excretarse en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Campath, Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la vida media de eliminación de Campath y la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De 147 pacientes con CLB B no tratados previamente tratados con Campath, el 35% tenían ≥ 65 años y el 4% tenían ≥ 75 años. De 149 pacientes tratados previamente con B-CLL, el 44% tenían ≥ 65 años y el 10% tenían ≥ 75 años de edad. Los estudios clínicos de Campath no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:
- Cytopenias
- Infusion Reactions
- Immunosuppression/Infections
The most common adverse reactions with Mab-Campath are: infusion reactions (pyrexia, chills, hypotension, urticaria, nausea, rash, tachycardia, dyspnea), cytopenias (neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia, anemia), infections (CMV viremia, CMV infection, other infections), gastrointestinal symptoms (nausea, emesis, abdominal pain), and neurological symptoms (insomnia, anxiety). The most common serious adverse reactions are cytopenias, infusion reactions, and immunosuppression/infections.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The data below reflect exposure to Mab-Campath in 296 patients with CLL of whom 147 were previously untreated and 149 received at least 2 prior chemotherapy regimens. The median duration of exposure was 11.7 weeks for previously untreated patients and 8 weeks for previously treated patients.
Lymphopenia
Severe lymphopenia and a rapid and sustained decrease in lymphocyte subsets occurred in previously untreated and previously treated patients following administration of Mab-Campath. In previously untreated patients, the median CD4+ was 0 cells/µL at one month after treatment and 238 cells/µL [25-75% interquartile range 115 to 418 cells/µL at 6 months post-treatment.
Neutropenia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 neutropenia was 42% with a median time to onset of 31 days and a median duration of 37 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 neutropenia was 64% with a median duration of 28 days. Ten percent of previously untreated patients and 17% of previously treated patients received granulocyte colony stimulating factors.
Anemia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 anemia was 12% with a median time to onset of 31 days and a median duration of 8 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 anemia was 38%. Seventeen percent of previously untreated patients and 66% of previously treated patients received either erythropoiesis stimulating agents, transfusions or both.
Thrombocytopenia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia was 14% with a median time to onset of 9 days and a median duration of 14 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia was 52% with a median duration of 21 days. Autoimmune thrombocytopenia was reported in 2% of previously treated patients with one fatality.
Infusion reactions
Infusion reactions, which included pyrexia, chills, hypotension, urticaria, and dyspnea, were common. Grade 3 and 4 pyrexia and/or chills occurred in approximately 10% of previously untreated patients and in approximately 35% of previously treated patients. The occurrence of infusion reactions was greatest during the initial week of treatment and decreased with subsequent doses of Mab-Campath. All patients were pretreated with antipyretics and antihistamines; additionally, 43% of previously untreated patients received glucocorticoid pre-treatment.
Infections
In the study of previously untreated patients, patients were tested weekly for CMV using a PCR assay from initiation through completion of therapy, and every 2 weeks for the first 2 months following therapy. CMV infection occurred in 16% (23/147) of previously untreated patients; approximately one-third of these infections were serious or life threatening. In studies of previously treated patients in which routine CMV surveillance was not required, CMV infection was documented in 6% (9/149) of patients; nearly all of these infections were serious or life threatening.
Other infections were reported in approximately 50% of patients across all studies. Grade 3 - 5 sepsis ranged from 3% to 10% across studies and was higher in previously treated patients. Grade 3 - 4 febrile neutropenia ranged from 5 to 10% across studies and was higher in previously treated patients. Infection-related fatalities occurred in 2% of previously untreated patients and 16% of previously treated patients. There were 198 episodes of other infection in 109 previously untreated patients; 16% were bacterial, 7% were fungal, 4% were other viral, and in 73%, the organism was not identified.
Cardiac
Cardiac dysrhythmias occurred in approximately 14% of previously untreated patients. The majority were tachycardias and were temporally associated with infusion; dysrhythmias were Grade 3 or 4 in 1% of patients.
Previously Untreated Patients
Table 1 contains selected adverse reactions observed in 294 patients randomized (1:1) to receive Mab-Campath or chlorambucil as first line therapy for B-CLL. Mab-Campath was administered at a dose of 30 mg intravenously three times weekly for up to 12 weeks. The median duration of therapy was 11.7 weeks with a median weekly dose of 82 mg (25-75% interquartile range: 69 mg - 90 mg).
Table 1
Per Patient Incidence of Selected1 Adverse Reactions in Treatment Naive B-CLL Patients | |||||
Mab-Campath (n=147) | Chlorambucil (n=147) | ||||
All Grades2 % | Grades 3-4 % | All Grades % | Grades 3-4 % | ||
Blood and Lymphatic System Disorders | Lymphopenia | 97 | 97 | 9 | 1 |
Neutropenia | 77 | 42 | 51 | 26 | |
Anemia | 76 | 13 | 54 | 18 | |
Thrombocytopenia | 71 | 13 | 70 | 14 | |
General Disorders and Administration Site Conditions | Pyrexia | 69 | 10 | 11 | 1 |
Chills | 53 | 3 | 1 | 0 | |
Infections and Infestations | CMV viremia3 | 55 | 4 | 8 | 0 |
CMV infection | 16 | 5 | 0 | 0 | |
Other infections | 74 | 21 | 65 | 10 | |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | Urticaria | 16 | 2 | 1 | 0 |
Rash | 13 | 1 | 4 | 0 | |
Erythema | 4 | 0 | 1 | 0 | |
Vascular Disorders | Hypotension | 16 | 1 | 0 | 0 |
Hypertension | 14 | 5 | 2 | 1 | |
Nervous System Disorders | Headache | 14 | 1 | 8 | 0 |
Tremor | 3 | 0 | 1 | 0 | |
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders | Dyspnea | 14 | 4 | 7 | 3 |
Gastrointestinal Disorders | Diarrhea | 10 | 1 | 4 | 0 |
Psychiatric Disorders | Insomnia | 10 | 0 | 3 | 0 |
Anxiety | 8 | 0 | 1 | 0 | |
Cardiac Disorders | Tachycardia | 10 | 0 | 1 | 0 |
1Adverse reactions occurring at a higher relative frequency in the Mab-Campath arm 2NCI CTC version 2.0 for adverse reactions; NCI CTCAE version 3.0 for laboratory values 3CMV viremia (without evidence of symptoms) includes both cases of single PCR positive test results and of confirmed CMV viremia ( ≥ 2 occasions in consecutive samples 1 week apart). For the latter, ganciclovir (or equivalent) was initiated per protocol. |
Previously Treated Patients
Additional safety information was obtained from 3 single arm studies of 149 previously treated patients with CLL administered 30 mg Mab-Campath intravenously three times weekly for 4 to 12 weeks (median cumulative dose 673 mg [range 2 - 1106 mg]; median duration of therapy 8.0 weeks). Adverse reactions in these studies not listed in Table 1 that occurred at an incidence rate of > 5% were fatigue, nausea, emesis, musculoskeletal pain, anorexia, dysesthesia, mucositis, and bronchospasm.
Immunogenicity
As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. Using an ELISA assay, anti-human antibodies (HAHA) were detected in 11 of 133 (8.3%) previously untreated patients. In addition, two patients were weakly positive for neutralizing activity. Limited data suggest that the anti-Mab-Campath antibodies did not adversely affect tumor response. Four of 211 (1.9%) previously-treated patients were found to have antibodies to Mab-Campath following treatment.
The incidence of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to Mab-Campath with the incidence of antibodies to other products may be misleading.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions were identified during post-approval use of Mab-Campath. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Mab-Campath exposure. Decisions to include these reactions in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the reaction, (2) reported frequency of the reaction, or (3) strength of causal connection to Mab-Campath.
Fatal infusion reactions:.
Cardiovascular: congestive heart failure, cardiomyopathy, decreased ejection fraction (some patients had been previously treated with cardiotoxic agents).
Immune disorders: Goodpasture's syndrome, Graves' disease, aplastic anemia, Guillain Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, serum sickness, fatal transfusion associated Graft versus Host Disease.
Infections: Epstein-Barr Virus (EBV) including EBV-associated lymphoproliferative disorder, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), re-activation of latent viruses.
Metabolic: tumor lysis syndrome
Neurologic: optic neuropathy
The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:
- Cytopenias
- Infusion Reactions
- Immunosuppression/Infections
The most common adverse reactions with Campath are: infusion reactions (pyrexia, chills, hypotension, urticaria, nausea, rash, tachycardia, dyspnea), cytopenias (neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia, anemia), infections (CMV viremia, CMV infection, other infections), gastrointestinal symptoms (nausea, emesis, abdominal pain), and neurological symptoms (insomnia, anxiety). The most common serious adverse reactions are cytopenias, infusion reactions, and immunosuppression/infections.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The data below reflect exposure to Campath in 296 patients with CLL of whom 147 were previously untreated and 149 received at least 2 prior chemotherapy regimens. The median duration of exposure was 11.7 weeks for previously untreated patients and 8 weeks for previously treated patients.
Lymphopenia
Severe lymphopenia and a rapid and sustained decrease in lymphocyte subsets occurred in previously untreated and previously treated patients following administration of Campath. In previously untreated patients, the median CD4+ was 0 cells/µL at one month after treatment and 238 cells/µL [25-75% interquartile range 115 to 418 cells/µL at 6 months post-treatment.
Neutropenia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 neutropenia was 42% with a median time to onset of 31 days and a median duration of 37 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 neutropenia was 64% with a median duration of 28 days. Ten percent of previously untreated patients and 17% of previously treated patients received granulocyte colony stimulating factors.
Anemia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 anemia was 12% with a median time to onset of 31 days and a median duration of 8 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 anemia was 38%. Seventeen percent of previously untreated patients and 66% of previously treated patients received either erythropoiesis stimulating agents, transfusions or both.
Thrombocytopenia
In previously untreated patients, the incidence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia was 14% with a median time to onset of 9 days and a median duration of 14 days. In previously treated patients, the incidence of Grade 3 or 4 thrombocytopenia was 52% with a median duration of 21 days. Autoimmune thrombocytopenia was reported in 2% of previously treated patients with one fatality.
Infusion reactions
Infusion reactions, which included pyrexia, chills, hypotension, urticaria, and dyspnea, were common. Grade 3 and 4 pyrexia and/or chills occurred in approximately 10% of previously untreated patients and in approximately 35% of previously treated patients. The occurrence of infusion reactions was greatest during the initial week of treatment and decreased with subsequent doses of Campath. All patients were pretreated with antipyretics and antihistamines; additionally, 43% of previously untreated patients received glucocorticoid pre-treatment.
Infections
In the study of previously untreated patients, patients were tested weekly for CMV using a PCR assay from initiation through completion of therapy, and every 2 weeks for the first 2 months following therapy. CMV infection occurred in 16% (23/147) of previously untreated patients; approximately one-third of these infections were serious or life threatening. In studies of previously treated patients in which routine CMV surveillance was not required, CMV infection was documented in 6% (9/149) of patients; nearly all of these infections were serious or life threatening.
Other infections were reported in approximately 50% of patients across all studies. Grade 3 - 5 sepsis ranged from 3% to 10% across studies and was higher in previously treated patients. Grade 3 - 4 febrile neutropenia ranged from 5 to 10% across studies and was higher in previously treated patients. Infection-related fatalities occurred in 2% of previously untreated patients and 16% of previously treated patients. There were 198 episodes of other infection in 109 previously untreated patients; 16% were bacterial, 7% were fungal, 4% were other viral, and in 73%, the organism was not identified.
Cardiac
Cardiac dysrhythmias occurred in approximately 14% of previously untreated patients. The majority were tachycardias and were temporally associated with infusion; dysrhythmias were Grade 3 or 4 in 1% of patients.
Previously Untreated Patients
Table 1 contains selected adverse reactions observed in 294 patients randomized (1:1) to receive Campath or chlorambucil as first line therapy for B-CLL. Campath was administered at a dose of 30 mg intravenously three times weekly for up to 12 weeks. The median duration of therapy was 11.7 weeks with a median weekly dose of 82 mg (25-75% interquartile range: 69 mg - 90 mg).
Table 1
Per Patient Incidence of Selected1 Adverse Reactions in Treatment Naive B-CLL Patients | |||||
Campath (n=147) | Chlorambucil (n=147) | ||||
All Grades2 % | Grades 3-4 % | All Grades % | Grades 3-4 % | ||
Blood and Lymphatic System Disorders | Lymphopenia | 97 | 97 | 9 | 1 |
Neutropenia | 77 | 42 | 51 | 26 | |
Anemia | 76 | 13 | 54 | 18 | |
Thrombocytopenia | 71 | 13 | 70 | 14 | |
General Disorders and Administration Site Conditions | Pyrexia | 69 | 10 | 11 | 1 |
Chills | 53 | 3 | 1 | 0 | |
Infections and Infestations | CMV viremia3 | 55 | 4 | 8 | 0 |
CMV infection | 16 | 5 | 0 | 0 | |
Other infections | 74 | 21 | 65 | 10 | |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | Urticaria | 16 | 2 | 1 | 0 |
Rash | 13 | 1 | 4 | 0 | |
Erythema | 4 | 0 | 1 | 0 | |
Vascular Disorders | Hypotension | 16 | 1 | 0 | 0 |
Hypertension | 14 | 5 | 2 | 1 | |
Nervous System Disorders | Headache | 14 | 1 | 8 | 0 |
Tremor | 3 | 0 | 1 | 0 | |
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders | Dyspnea | 14 | 4 | 7 | 3 |
Gastrointestinal Disorders | Diarrhea | 10 | 1 | 4 | 0 |
Psychiatric Disorders | Insomnia | 10 | 0 | 3 | 0 |
Anxiety | 8 | 0 | 1 | 0 | |
Cardiac Disorders | Tachycardia | 10 | 0 | 1 | 0 |
1Adverse reactions occurring at a higher relative frequency in the Campath arm 2NCI CTC version 2.0 for adverse reactions; NCI CTCAE version 3.0 for laboratory values 3CMV viremia (without evidence of symptoms) includes both cases of single PCR positive test results and of confirmed CMV viremia ( ≥ 2 occasions in consecutive samples 1 week apart). For the latter, ganciclovir (or equivalent) was initiated per protocol. |
Previously Treated Patients
Additional safety information was obtained from 3 single arm studies of 149 previously treated patients with CLL administered 30 mg Campath intravenously three times weekly for 4 to 12 weeks (median cumulative dose 673 mg [range 2 - 1106 mg]; median duration of therapy 8.0 weeks). Adverse reactions in these studies not listed in Table 1 that occurred at an incidence rate of > 5% were fatigue, nausea, emesis, musculoskeletal pain, anorexia, dysesthesia, mucositis, and bronchospasm.
Immunogenicity
As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. Using an ELISA assay, anti-human antibodies (HAHA) were detected in 11 of 133 (8.3%) previously untreated patients. In addition, two patients were weakly positive for neutralizing activity. Limited data suggest that the anti-Campath antibodies did not adversely affect tumor response. Four of 211 (1.9%) previously-treated patients were found to have antibodies to Campath following treatment.
The incidence of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to Campath with the incidence of antibodies to other products may be misleading.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions were identified during post-approval use of Campath. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Campath exposure. Decisions to include these reactions in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the reaction, (2) reported frequency of the reaction, or (3) strength of causal connection to Campath.
Fatal infusion reactions:.
Cardiovascular: congestive heart failure, cardiomyopathy, decreased ejection fraction (some patients had been previously treated with cardiotoxic agents).
Immune disorders: Goodpasture's syndrome, Graves' disease, aplastic anemia, Guillain Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, serum sickness, fatal transfusion associated Graft versus Host Disease.
Infections: Epstein-Barr Virus (EBV) including EBV-associated lymphoproliferative disorder, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), re-activation of latent viruses.
Metabolic: tumor lysis syndrome
Neurologic: optic neuropathy
En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima informada recibida fue de 90 mg. Se produjeron aplasias de la médula ósea, infecciones o reacciones de infusiones graves en pacientes que recibieron una dosis más alta de lo recomendado.
Un paciente recibió una dosis de 80 mg por infusión intravenosa y experimentó broncoespasmo agudo, tos y disnea, seguido de anuria y muerte. Otro paciente recibió dos dosis de 90 mg por infusión intravenosa con un día de diferencia durante la segunda semana de tratamiento y experimentó un inicio rápido de aplasia de la médula ósea.
No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de Mab-Campath. El tratamiento consiste en la interrupción del fármaco y la terapia de apoyo.
En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima informada recibida fue de 90 mg. Se produjeron aplasias de la médula ósea, infecciones o reacciones de infusiones graves en pacientes que recibieron una dosis más alta de lo recomendado.
Un paciente recibió una dosis de 80 mg por infusión intravenosa y experimentó broncoespasmo agudo, tos y disnea, seguido de anuria y muerte. Otro paciente recibió dos dosis de 90 mg por infusión intravenosa con un día de diferencia durante la segunda semana de tratamiento y experimentó un inicio rápido de aplasia de la médula ósea.
No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de Campath. El tratamiento consiste en la interrupción del fármaco y la terapia de apoyo.
Cardiac Electrophysiology
The effect of multiple doses of alemtuzumab (12 mg/day for 5 days) on the QTc interval was evaluated in a single-arm study in 53 patients without malignancy. No large changes in the mean QTc interval (i.e., > 20 ms) were detected in the study. A mean increase in heart rate of 22 to 26 beats/min was observed for at least 2 hours following the initial infusion of alemtuzumab. This increase in heart rate was not observed with subsequent doses.
Mab-Campath pharmacokinetics were characterized in a study of 30 previously treated B-CLL patients in whom Mab-Campath was administered at the recommended dose and schedule. Mab-Campath pharmacokinetics displayed nonlinear elimination kinetics. After the last 30 mg dose, the mean volume of distribution at steady-state was 0.18 L/kg (range 0.1 to 0.4 L/kg). Systemic clearance decreased with repeated administration due to decreased receptor-mediated clearance (i.e., loss of CD52 receptors in the periphery). After 12 weeks of dosing, patients exhibited a seven-fold increase in mean AUC. Mean half-life was 11 hours (range 2 to 32 hours) after the first 30 mg dose and was 6 days (range 1 to 14 days) after the last 30 mg dose.
Comparisons of AUC in patients ≥ 65 years (n=6) versus patients < 65 years (n=15) suggested that no dose adjustments are necessary for age. Comparisons of AUC in female patients (n=4) versus male patients (n=17) suggested that no dose adjustments are necessary for gender.
The pharmacokinetics of Mab-Campath in pediatric patients have not been studied. The effects of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of Mab-Campath have not been studied.
Campath pharmacokinetics were characterized in a study of 30 previously treated B-CLL patients in whom Campath was administered at the recommended dose and schedule. Campath pharmacokinetics displayed nonlinear elimination kinetics. After the last 30 mg dose, the mean volume of distribution at steady-state was 0.18 L/kg (range 0.1 to 0.4 L/kg). Systemic clearance decreased with repeated administration due to decreased receptor-mediated clearance (i.e., loss of CD52 receptors in the periphery). After 12 weeks of dosing, patients exhibited a seven-fold increase in mean AUC. Mean half-life was 11 hours (range 2 to 32 hours) after the first 30 mg dose and was 6 days (range 1 to 14 days) after the last 30 mg dose.
Comparisons of AUC in patients ≥ 65 years (n=6) versus patients < 65 years (n=15) suggested that no dose adjustments are necessary for age. Comparisons of AUC in female patients (n=4) versus male patients (n=17) suggested that no dose adjustments are necessary for gender.
The pharmacokinetics of Campath in pediatric patients have not been studied. The effects of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of Campath have not been studied.