Li Xin Tong

Las tabletas de Li Xin Tong están indicadas para la prevención de la angina de pecho debido a la enfermedad de la arteria coronaria. El inicio de la acción del mononitrato isosorbide oral no es lo suficientemente rápido como para que este producto sea útil para abortar un episodio anginal agudo.

La dosis inicial recomendada de tabletas de Li Xin Tong es de 30 mg (administrada como una sola tableta de 30 mg o como 1/2 de una tableta de 60 mg) o 60 mg (administrada como una sola tableta) una vez al día. Después de varios días, la dosis puede aumentarse a 120 mg (administrada como una sola tableta de 120 mg o como dos tabletas de 60 mg) una vez al día. Raramente, se pueden requerir 240 mg. La dosis diaria de las tabletas de tong Li Xin debe tomarse por la mañana al surgir. Las tabletas de liberación extendida de Li Xin Tong no deben masticarse ni triturarse y deben tragarse junto con un medio vaso de líquido. No rompa la tableta de 30 mg.

Las tabletas de Li Xin Tong están contraindicadas en pacientes que han mostrado hipersensibilidad o reacciones idiosincrásicas a otros nitratos o nitritos.

ADVERTENCIAS

La amplificación de los efectos vasodilatadores de Li Xin Tong por sildenafil puede provocar hipotensión severa. El curso del tiempo y la dependencia de la dosis de esta interacción no se han estudiado. No se ha estudiado la atención de apoyo adecuada, pero parece razonable tratar esto como una sobredosis de nitrato, con elevación de las extremidades y con expansión del volumen central.

No se han establecido los beneficios de ISMN en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva; Debido a que los efectos del mononitrato de isosorbida son difíciles de terminar rápidamente, este medicamento no se recomienda en estos entornos.

Si se usa mononitrato de isosorbida en estas condiciones, se debe usar un cuidadoso monitoreo clínico o hemodinámico para evitar los peligros de hipotensión y taquicardia.

PRECAUCIONES

General

La hipotensión severa, particularmente con postura erguida, puede ocurrir incluso con pequeñas dosis de mononitrato de isosorbida. Por lo tanto, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes que pueden estar agotados por volumen o que, por cualquier motivo, ya son hipotensores. La hipotensión inducida por mononitrato de isosorbida puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.

La terapia con nitrato puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica.

En los trabajadores industriales que han tenido exposición a largo plazo a dosis desconocidas (presumiblemente altas) de nitratos orgánicos, la tolerancia ocurre claramente. El dolor en el pecho, el infarto agudo de miocardio e incluso la muerte súbita ocurrieron durante la retirada temporal de nitratos de estos trabajadores, lo que demuestra la existencia de una verdadera dependencia física. Se desconoce la importancia de estas observaciones para el uso clínico rutinario del mononitrato de isosorbida oral.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas expuestas a mononitrato de isosorbida en sus dietas a dosis de hasta 900 mg / kg / día durante los primeros 6 meses y 500 mg / kg / día durante la duración restante de un estudio en el que se dosificaron los machos hasta 121 semanas y las hembras lo fueron dosificado hasta por 137 semanas. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones expuestos a mononitrato de isosorbida en sus dietas durante hasta 104 semanas a dosis de hasta 900 mg / kg / día.

El mononitrato de isosorbida no produjo mutaciones genéticas (prueba de Ames, prueba de linfoma de ratón) ni aberraciones cromosómicas (pruebas de linfocitos humanos y micronúcleos de ratón) a concentraciones biológicamente relevantes.

No se observaron efectos sobre la fertilidad en un estudio en el que a las ratas macho y hembra se les administraron dosis de hasta 750 mg / kg / día al comienzo, en machos, 9 semanas antes del apareamiento y en hembras, 2 semanas antes del apareamiento.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría B

En estudios diseñados para detectar los efectos del mononitrato de isosorbida en el desarrollo embriofetal, las dosis de hasta 240 o 248 mg / kg / día, administradas a ratas y conejos preñados, no se asociaron con la evidencia de tales efectos. Estas dosis animales son aproximadamente 100 veces la dosis humana máxima recomendada (120 mg en una mujer de 50 kg) cuando la comparación se basa en el peso corporal; cuando la comparación se basa en el área de superficie corporal, la dosis de rata es aproximadamente 17 veces la dosis humana y la dosis de conejo es aproximadamente 38 veces la dosis humana. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, las tabletas de Li Xin Tong deben usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Efectos no teratogénicos

La supervivencia y el desarrollo neonatal y la incidencia de mortinatos se vieron afectados negativamente cuando a las ratas preñadas se les administraron dosis orales de 750 (pero no 300) mg de mononitrato de isosorbida / kg / día durante la gestación tardía y la lactancia. Esta dosis (aproximadamente 312 veces la dosis humana cuando la comparación se basa en el peso corporal y 54 veces la dosis humana cuando la comparación se basa en el área de la superficie corporal) se asoció con disminuciones en el aumento de peso materno y la actividad motora y evidencia de lactancia deteriorada.

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ISMN a una madre lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ISMN en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de las tabletas Li Xin Tong no incluyeron información suficiente sobre pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada para Li Xin Tong no ha identificado diferencias en la respuesta entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. La experiencia clínica para nitratos orgánicos reportada en la literatura identificó un potencial de hipotensión severa y una mayor sensibilidad a los nitratos en los ancianos. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Los pacientes de edad avanzada pueden tener una función barorreceptora reducida y pueden desarrollar hipotensión ortostática severa cuando se usan vasodilatadores. Por lo tanto, Li Xin Tong debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada que pueden estar agotados por volumen, con múltiples medicamentos o que, por cualquier motivo, ya son hipotensores. La hipotensión inducida por mononitrato de isosorbida puede ir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a la hipotensión y pueden tener un mayor riesgo de caer a dosis terapéuticas de nitroglicerina.

La terapia con nitrato puede agravar la angina causada por la miocardiopatía hipertrófica, particularmente en los ancianos.

La siguiente tabla muestra las frecuencias de los eventos adversos que ocurrieron en> 5% de los sujetos en tres estudios norteamericanos controlados con placebo en los que los pacientes en el brazo de tratamiento activo recibieron 30 mg, 60 mg, 120 mg, o 240 mg de mononitrato de isosorbida como tabletas de Li Xin Tong una vez al día. Entre paréntesis, la misma tabla muestra las frecuencias con las que estos eventos adversos se asociaron con la interrupción del tratamiento. En general, el 8% de los pacientes que recibieron 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg de mononitrato de isosorbida en los tres estudios norteamericanos controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. La mayoría de estos se suspendieron debido al dolor de cabeza. Los mareos rara vez se asociaron con la retirada de estos estudios. Dado que el dolor de cabeza parece ser un efecto adverso relacionado con la dosis y tiende a desaparecer con el tratamiento continuo, se recomienda que el tratamiento con Li Xin Tong se inicie a dosis bajas durante varios días antes de aumentar a los niveles deseados.

FRECUENCIA Y EVENTOS ADVERSOS (DISCONTINUADOS)*

Además, los tres ensayos de América del Norte se agruparon con 11 ensayos controlados realizados en Europa. Entre los 14 ensayos controlados, un total de 711 pacientes fueron asignados al azar a las tabletas Li Xin Tong. Cuando se revisaron los datos agrupados, el dolor de cabeza y los mareos fueron los únicos eventos adversos que informaron> 5% de los pacientes. Otros eventos adversos, cada uno informado por ≤5% de los pacientes expuestos, y en muchos casos de relación incierta con el tratamiento farmacológico, fueron:

Trastornos del sistema nervioso autónomo: Boca seca, sofocos.

El cuerpo como un todo: Astenia, dolor de espalda, dolor en el pecho, edema, fatiga, fiebre, síntomas parecidos a la gripe, malestar general, rigores.

Trastornos cardiovasculares, general: Insuficiencia cardíaca, hipertensión, hipotensión.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: Mareos, dolor de cabeza, hipoestesia, migraña, neuritis, paresia, parestesia, ptosis, temblor, vértigo.

Trastornos del sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, úlcera gástrica, gastritis, glositis, úlcera gástrica hemorrágica, hemorroides, heces sueltas, melena, náuseas, vómitos.

Trastornos auditivos y vestibulares: Dolor de oído, tinnitus, perforación de membrana timpánica.

Trastornos de la frecuencia cardíaca y del ritmo: Arritmia, arritmia auricular, fibrilación auricular, bradicardia, bloqueo de rama, extrasístole, palpitación, taquicardia, taquicardia ventricular.

Trastornos del hígado y del sistema biliar: Aumento de SGOT, aumento de SGPT.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperuricemia, hipocalemia.

Trastornos del sistema musculoesquelético: Artralgia, hombro congelado, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, miositis, trastorno del tendón, tortícolis.

Trastornos de Myo, Endo, Pericardial y Válvula: Angina de pecho agravada, soplo cardíaco, sonido cardíaco anormal, infarto de miocardio, anormalidad de la onda Q.

Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación: Púrpura, trombocitopenia.

Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, concentración deteriorada, confusión, disminución de la libido, depresión, impotencia, insomnio, nerviosismo, paroniria, somnolencia.

Trastorno de glóbulos rojos: Anemia hipocrómica.

Trastornos reproductivos, mujeres: Vaginitis atrófica, dolor en los senos.

Trastornos del mecanismo de resistencia: Infección bacteriana, moniliasis, infección viral.

Trastornos del sistema respiratorio: Bronquitis, broncoespasmo, tos, disnea, aumento del esputo, congestión nasal, faringitis, neumonía, infiltración pulmonar, carneros, rinitis, sinusitis.

Trastornos de la piel y los apéndices: Acné, textura del cabello anormal, aumento de la sudoración, prurito, erupción cutánea, nódulo de la piel.

Trastornos del sistema urinario: Poliuria, cálculo renal, infección del tracto urinario.

Trastornos vasculares (extracardiacos): Enrojecimiento, claudicación intermitente, úlcera en las piernas, vena varicosa.

Trastornos de la visión: Conjuntivitis, fotofobia, visión anormal.

Además, se ha informado el siguiente evento adverso espontáneo durante la comercialización de mononitrato de isosorbida: síncope.

Efectos hemodinámicos

Los efectos nocivos de la sobredosis de mononitrato de isosorbida son generalmente el resultado de la capacidad del mononitrato de isosorbida para inducir vasodilatación, agrupación venosa, producción cardíaca reducida e hipotensión. Estos cambios hemodinámicos pueden tener manifestaciones proteicas, incluido el aumento de la presión intracraneal, con cualquiera o todos los dolores de cabeza persistentes, confusión, y fiebre moderada; vértigo, palpitaciones; perturbaciones visuales; náuseas y vómitos (posiblemente con diarrea cólico e incluso con sangre) síncope (especialmente en la postura erguida) hambre de aire y disnea, luego seguido de un esfuerzo ventilatorio reducido; diaforesis, con la piel enrojecida o fría y húmeda; bloqueo cardíaco y bradicardia; parálisis; coma; convulsiones y muerte.

Las determinaciones de laboratorio de los niveles séricos de mononitrato de isosorbida y sus metabolitos no están ampliamente disponibles, y tales determinaciones no tienen, en ningún caso, un papel establecido en el tratamiento de la sobredosis de mononitrato de isosorbida.

No hay datos que sugieran qué dosis de mononitrato de isosorbida es probable que amenace la vida en humanos. En ratas y ratones, existe una letalidad significativa a dosis de 2000 mg / kg y 3000 mg / kg, respectivamente.

No hay datos disponibles que sugieran maniobras fisiológicas (p. Ej., Maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación del mononitrato de isosorbida. En particular, se sabe que la diálisis es ineficaz para eliminar el mononitrato isosorbide del cuerpo.

No se conoce ningún antagonista específico de los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida, y no hay intervención. No se conoce ningún antagonista específico de los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida, y ninguna intervención ha sido sometida a un estudio controlado como terapia de sobredosis de mononitrato de isosorbida. Debido a que la hipotensión asociada con la sobredosis de mononitrato de isosorbida es el resultado de la venodilatación y la hipovolemia arterial, la terapia prudente en esta situación debe dirigirse hacia un aumento en el volumen central de fluidos. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero también puede ser necesaria la infusión intravenosa de solución salina normal o líquido similar.

Es probable que el uso de epinefrina u otros vasoconstrictores arteriales en este entorno haga más daño que bien.

En pacientes con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca congestiva, la terapia que resulta en la expansión del volumen central no está exenta de riesgos. El tratamiento de la sobredosis de mononitrato isosorbida en estos pacientes puede ser sutil y difícil, y puede ser necesario un monitoreo invasivo.

Methemoglobinemia

Se ha informado de metahemoglobinemia en pacientes que reciben otros nitratos orgánicos, y probablemente también podría ocurrir como un efecto secundario del mononitrato de isosorbida. Ciertamente, los iones nitrato liberados durante el metabolismo del mononitrato de isosorbida pueden oxidar la hemoglobina en la metemoglobina. Sin embargo, incluso en pacientes totalmente sin actividad de citocromo b reductasa, e incluso suponiendo que el resto nitrato de mononitrato de isosorbida se aplica cuantitativamente a la oxidación de hemoglobina, se deben requerir aproximadamente 2 mg / kg de mononitrato de isosorbida antes de que alguno de estos pacientes se manifieste clínicamente significativo (≥10% ) metemoglobinemia. En pacientes con función normal de reductasa, la producción significativa de metahemoglobina debería requerir dosis aún mayores de mononitrato de isosorbida. En un estudio en el que 36 pacientes recibieron 2-4 semanas de terapia continua con nitroglicerina a 3.1 a 4.4 mg / h (equivalente, en dosis total administrada de iones nitrato, a 7.8-11.1 mg de mononitrato de isosorbida por hora) El nivel promedio de methemoglobina medido fue de 0.2%; esto fue comparable al observado en pacientes paralelos que recibieron placebo.

A pesar de estas observaciones, hay informes de casos de metahemoglobinemia significativa en asociación con sobredosis moderadas de nitratos orgánicos. Se pensaba que ninguno de los pacientes afectados era inusualmente susceptible.

Los niveles de methemoglobina están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos. El diagnóstico debe sospecharse en pacientes que exhiben signos de deterioro del suministro de oxígeno a pesar del gasto cardíaco adecuado y la dosis arterial adecuada₂ Clásicamente, la sangre metemoglobinemica se describe como marrón chocolate sin cambio de color en la exposición al aire. Cuando se diagnostica la metahemoglobinemia, el tratamiento de elección es azul de metileno, 1-2 mg / kg por vía intravenosa.