Levocarb-GRY

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson sensible a levodopa avanzada con fluctuaciones motoras severas e hipercinesia o discinesia cuando las combinaciones disponibles de medicamentos Parkinson no han dado resultados satisfactorios.

Agente antiparkinsoniano.

Enfermedad de Parkinson idiopática, en particular para reducir el período de espera en pacientes que previamente han sido tratados con inhibidores de levodopa / descarboxilasa, o con levodopa sola y que han experimentado fluctuaciones motoras. La experiencia está limitada con 'Levocarb-GRY' y 'Half Levocarb-GRY' en pacientes que no han sido tratados con levodopa antes.

Agente antiparkinsoniano.

Para el tratamiento de la enfermedad y el síndrome de Parkinson.

Levocarb-GRY es un gel para la administración intestinal continua. Para la administración a largo plazo, el gel debe administrarse con una bomba portátil directamente en el duodeno o el yeyuno superior mediante un tubo permanente vía gastrostomía endoscópica percutánea con un tubo transabdominal externo y un tubo intestinal interno. Alternativamente, se puede considerar una gastrojejunostomía radiológica si la gastrostomía endoscópica percutánea no es adecuada por ningún motivo. El establecimiento del puerto transabdominal y los ajustes de dosis deben realizarse en asociación con una clínica neurológica.

Se debe considerar un tubo nasoduodenal / nasojejunal temporal para determinar si el paciente responde favorablemente a este método de tratamiento antes de colocar una gastrostomía endoscópica percutánea permanente con un tubo yeyunal (PEG-J). En los casos en que el médico considere que esta evaluación no es necesaria, la fase de prueba nasojejunal puede ser eliminada e iniciada el tratamiento directamente con la colocación del PEG-J. La dosis debe ajustarse a una respuesta clínica óptima para el paciente individual, lo que significa maximizar el tiempo de encendido funcional durante el día minimizando el número y la duración de los episodios de apagado (bradiquinesia) y minimizando el tiempo de encendido con discinesia incapacitante. Ver recomendaciones bajo Dosis.

Levocarb-GRY debe administrarse inicialmente como monoterapia. Si es necesario, otros medicamentos para la enfermedad de Parkinson se pueden tomar simultáneamente. Para la administración de Levocarb-GRY solo se debe usar la bomba CADD-legacy 1400 (CE 0473). Se entrega un manual con instrucciones para usar la bomba portátil junto con la bomba.

El tratamiento con Levocarb-GRY usando un tubo permanente puede suspenderse en cualquier momento retirando el tubo y dejando que la herida sane. El tratamiento debe continuar con los medicamentos orales, incluida la levodopa / carbidopa.

Dosis:

La dosis total / día de Levocarb-GRY se compone de tres dosis ajustadas individualmente: la dosis de bolo matutino, la dosis de mantenimiento continuo y las dosis de bolo adicionales administradas durante aproximadamente 16 horas. Además del día, si está médicamente justificado, Levocarb-GRY puede administrarse durante la noche.

Los casetes de medicamentos son de un solo uso y no deben usarse durante más de 16 horas, incluso si queda algún medicamento. No reutilice un cassette abierto.

Al final del tiempo de almacenamiento, el gel podría volverse ligeramente amarillo. Esto no influye en la concentración de la medicina o el tratamiento.

Dosis de la mañana: La bomba administra la dosis de bolo de la mañana para alcanzar rápidamente el nivel de dosis terapéutica (en 10-30 minutos). La dosis debe basarse en la ingesta matutina previa de levodopa + el volumen del paciente para llenar el tubo. La dosis total de la mañana suele ser de 5-10 ml, correspondiente a 100-200 mg de levodopa. La dosis total de la mañana no debe exceder los 15 ml (300 mg de levodopa).

Dosis de mantenimiento continuo: La dosis de mantenimiento es ajustable en pasos de 2 mg / hora (0.1 ml / hora). La dosis debe calcularse de acuerdo con la ingesta diaria previa de levodopa del paciente. Cuando se suspenden los medicamentos suplementarios, se debe ajustar la dosis de Levocarb-GRY. La dosis de mantenimiento continuo se ajusta individualmente. Debe mantenerse dentro de un rango de 1-10 ml / hora (20-200 mg de levodopa / hora) y generalmente es de 2-6 ml / hora (40-120 mg de levodopa / hora). La dosis diaria máxima recomendada es de 200 ml. En casos excepcionales, puede ser necesaria una dosis más alta.

Ejemplo:

Ingesta diaria de levodopa como Levocarb-GRY: 1640 mg / día

Dosis en bolo por la mañana: 140 mg = 7 ml (excluyendo el volumen para llenar el tubo intestinal)

Dosis de mantenimiento continuo: 1500 mg / día

1500 mg / día: 20 mg / ml = 75 ml de Levocarb-GRY por día

La ingesta se calcula durante 16 horas: 75 ml / 16 horas = 4,7 ml / hora.

Dosis adicionales en bolo: Se debe administrar según sea necesario si el paciente se vuelve hipocinético durante el día. La dosis adicional debe ajustarse individualmente, normalmente 0.5-2.0 ml. En casos raros, puede ser necesaria una dosis más alta. Si la necesidad de dosis adicionales en bolo excede de 5 por día, la dosis de mantenimiento debe aumentarse.

Después de la configuración inicial de la dosis, se deben realizar ajustes finos de la dosis del bolo de la mañana, la dosis de mantenimiento y las dosis adicionales del bolo durante unas pocas semanas.

Monitoreo del tratamiento : Un deterioro repentino en la respuesta al tratamiento con fluctuaciones motoras recurrentes debería llevar a la sospecha de que la parte distal del tubo se ha desplazado del duodeno / yeyuno hacia el estómago. La ubicación del tubo debe determinarse mediante rayos X y el extremo del tubo reposicionado en el duodeno / yeyuno.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Levocarb-GRY en la población pediátrica en la indicación de enfermedad de Parkinson sensible a la levodopa avanzada con fluctuaciones motoras severas e hiper / discinesia.

Población geriátrica

Existe una experiencia considerable en el uso de levodopa / carbidopa en pacientes de edad avanzada. Las dosis para todos los pacientes, incluida la población geriátrica, se ajustan individualmente mediante valoración.

Insuficiencia renal / hepática

No hay estudios sobre la farmacocinética de carbidopa y levodopa en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La dosificación con Levocarb-GRY se individualiza mediante la titulación al efecto óptimo (que corresponde a exposiciones plasmáticas de levodopa y carbidopa optimizadas individualmente); por lo tanto, los efectos potenciales de la insuficiencia hepática o renal sobre la exposición a levodopa y carbidopa se explican indirectamente en la titulación de la dosis. La titulación de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y hepática grave.

Interrupción de la terapia

En el caso de sospechoso o diagnosticado demencia con un umbral de confusión disminuido, la bomba del paciente debe ser manejada solo por el personal de enfermería o un cuidador.

Cuando un cassette está a punto de usarse, debe estar conectado a la bomba portátil y al sistema conectado al tubo nasoduodenal o tubo duodenal / yjunal para su administración, de acuerdo con las instrucciones dadas.

Las tabletas 'Levocarb-GRY' y 'Half Levocarb-GRY' contienen una proporción de 1: 4 de carbidopa a levodopa ('Levocarb-GRY': carbidopa 50 mg / levodopa 200 mg, 'Half Levocarb-GRY' 25 mg / 100 mg por tableta). La dosis diaria de 'Levocarb-GRY' debe determinarse mediante una valoración cuidadosa. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el período de ajuste de la dosis, particularmente con respecto a la aparición o empeoramiento de las náuseas o movimientos involuntarios anormales, incluyendo discinesias, corea y distonía.

Vía de administración: oral

'Levocarb-GRY' y 'Half Levocarb-GRY' solo se pueden administrar en tabletas enteras. Para que se puedan mantener las propiedades de liberación controlada del producto, las tabletas no deben masticarse, triturarse ni reducirse a la mitad.

Los medicamentos antiparkinsonales estándar, que no sean levodopa solos, pueden continuarse mientras se administran 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY', aunque es posible que deba ajustarse su dosis. Dado que la carbidopa previene la reversión de los efectos de levodopa causados por la piridoxina, se puede administrar 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' a pacientes que reciben piridoxina suplementaria (vitamina B6).

Dosis inicial

Pacientes actualmente tratados con combinaciones convencionales de inhibidores de levodopa / descarboxilasa

La dosis con 'Levocarb-GRY' debe sustituirse inicialmente por una cantidad que no proporcione más de aproximadamente un 10% más de levodopa por día cuando se administran dosis más altas (más de 900 mg por día). El intervalo de dosificación entre dosis debe prolongarse entre un 30 y un 50% a intervalos que oscilan entre 4 y 12 horas. Se recomienda administrar la dosis más pequeña, si las dosis divididas no son iguales, al final del día. La dosis debe ajustarse aún más dependiendo de la respuesta clínica, como se indica a continuación en 'Titración'. Pueden ser necesarias dosis que proporcionen hasta un 30% más de levodopa por día.

En la tabla a continuación se muestra una guía para la sustitución del tratamiento 'Levocarb-GRY' por combinaciones convencionales de inhibidores de levodopa / descarboxilasa :

Pauta para la conversión de 'Sinemet' a 'Levocarb-GRY'

'Half Levocarb-GRY' está disponible para facilitar la valoración cuando se requieren pasos de 100 mg.

Pacientes actualmente tratados con levodopa sola

La levodopa debe suspenderse al menos ocho horas antes de comenzar la terapia con 'Levocarb-GRY'. En pacientes con enfermedad leve a moderada, la dosis inicial recomendada es una tableta de 'Levocarb-GRY' dos veces al día.

Pacientes que no reciben levodopa

En pacientes con enfermedad leve a moderada, la dosis inicial recomendada es una tableta de 'Levocarb-GRY' dos veces al día. Las dosis iniciales no deben exceder los 600 mg por día de levodopa, ni administrarse a intervalos de menos de seis horas.

Titulación

Después del inicio de la terapia, las dosis y los intervalos de dosificación pueden aumentar o disminuir, dependiendo de la respuesta terapéutica. La mayoría de los pacientes han sido tratados adecuadamente con dos a ocho tabletas por día de 'Levocarb-GRY' administradas como dosis divididas a intervalos que varían de cuatro a doce horas durante el día de vigilia. Se han utilizado dosis más altas (hasta 12 tabletas) e intervalos más cortos (menos de cuatro horas), pero generalmente no se recomiendan.

Cuando se administran dosis de 'Levocarb-GRY' a intervalos de menos de cuatro horas, o si las dosis divididas no son iguales, se recomienda administrar las dosis más pequeñas al final del día. En algunos pacientes, el inicio del efecto de la primera dosis de la mañana puede retrasarse hasta una hora en comparación con la respuesta generalmente obtenida de la primera dosis de la mañana de 'Sinemet'.

Se recomienda un intervalo de al menos tres días entre los ajustes de dosis.

Mantenimiento

Debido a que la enfermedad de Parkinson es progresiva, se recomiendan evaluaciones clínicas periódicas y puede ser necesario ajustar el régimen de dosificación de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'.

Adición de otros medicamentos antiparkinsonales

Los agentes anticolinérgicos, los agonistas de dopamina y la amantadina se pueden administrar con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. Puede ser necesario ajustar la dosis de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' cuando estos agentes se agregan a un régimen de tratamiento existente para 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'.

Interrupción de la terapia

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes si se requiere una reducción abrupta o la interrupción de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY', especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos (ver 4.4 'Advertencias y precauciones especiales de uso').

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' en bebés y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Para ser tomado por vía oral.

La dosis diaria óptima de 'Levocarb-GRY' debe determinarse mediante una valoración cuidadosa en cada paciente.

Las tabletas 'Levocarb-GRY' están disponibles en una proporción de 1: 4 o 1:10 de carbidopa a levodopa para proporcionar una titulación de dosis fina para cada paciente.

Consideraciones generales

Los estudios muestran que la dopa-decarboxilasa periférica está completamente inhibida (saturada) por la carbidopa a dosis entre 70 y 100 mg al día. Los pacientes que reciben menos de esta cantidad de carbidopa tienen más probabilidades de experimentar náuseas y vómitos.

Los medicamentos antiparkinsonianos estándar, que no sean levodopa solos, pueden continuarse mientras se administra 'Levocarb-GRY', aunque es posible que deba ajustarse su dosis.

Debido a que los efectos terapéuticos y adversos se observan más rápidamente con 'Levocarb-GRY' que con levodopa, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante el período de ajuste de la dosis. Los movimientos involuntarios, particularmente el blefaroespasmo, son un signo temprano útil de exceso de dosis en algunos pacientes.

Pacientes que no reciben levodopa

La dosis puede iniciarse mejor con una tableta de 'Levocarb-GRY Plus 25 mg / 100 mg' tres veces al día. Este programa de dosificación proporciona 75 mg de carbidopa por día. La dosis puede aumentarse en una tableta de 'Levocarb-GRY 12.5 mg / 50 mg' o 'Levocarb-GRY Plus 25 mg / 100 mg' todos los días o cada dos días, según sea necesario, hasta una dosis equivalente a ocho tabletas de 'Levocarb- GRY Plus 25 mg / 100 mg 'al día se alcanza.

Si se usan 'Levocarb-GRY 10 mg / 100 mg tabletas' o 'Levocarb-GRY 12.5 mg / 50 mg tabletas', la dosis puede iniciarse con una tableta tres o cuatro veces al día. Se puede requerir una titulación hacia arriba en algunos pacientes para lograr una dosis óptima de carbidopa. La dosis puede aumentarse en una tableta todos los días o cada dos días hasta un total de ocho tabletas (dos tabletas q.d.s.) se alcanza.

La respuesta se ha observado en un día y, a veces, después de una dosis. Las dosis completamente efectivas generalmente se alcanzan dentro de los siete días en comparación con semanas o meses con levodopa sola.

Se pueden usar 'Levocarb-GRY 12.5 mg / 50 mg tabletas' o 'Levocarb-GRY 10 mg / 100 mg tabletas' para facilitar la titulación de la dosis de acuerdo con las necesidades del paciente individual.

Pacientes que reciben levodopa

Suspenda la levodopa al menos 12 horas (24 horas para preparaciones de liberación lenta) antes de comenzar la terapia con 'Levocarb-GRY'. La forma más fácil de hacer esto es dar 'Levocarb-GRY' como la primera dosis de la mañana después de una noche sin levodopa. La dosis de 'Levocarb-GRY' debe ser aproximadamente el 20% de la dosis diaria previa de levodopa.

Los pacientes que toman menos de 1,500 mg de levodopa al día deben comenzar con una tableta de 'Levocarb-GRY Plus 25 mg / 100 mg' tres o cuatro veces al día dependiendo de la necesidad del paciente. La dosis inicial sugerida para la mayoría de los pacientes que toman más de 1,500 mg de levodopa al día es una tableta de 'Levocarb-GRY 25 mg / 250 mg' tres o cuatro veces al día.

Mantenimiento

La terapia con 'Levocarb-GRY' debe individualizarse y ajustarse gradualmente de acuerdo con la respuesta. Cuando se requiere una mayor proporción de carbidopa, cada tableta de 'Levocarb-GRY 10 mg / 100 mg' puede reemplazarse con una tableta de 'Levocarb-GRY Plus 25 mg / 100 mg' o 'Levocarb-GRY 12.5 mg / 50 mg' .

Cuando se requiere más levodopa, las 'tabletas de 25 mg / 250 mg GRITES de levodarb' deben sustituirse en una dosis de una tableta tres o cuatro veces al día. Si es necesario, la dosis de 'Levocarb-GRY 25 mg / 250 mg comprimidos' puede aumentarse en una tableta todos los días o cada dos días hasta un máximo de ocho tabletas al día. La experiencia con una dosis diaria total superior a 200 mg de carbidopa es limitada.

Pacientes que reciben levodopa con otro inhibidor de la descarboxilasa

Cuando transfiere a un paciente a 'Levocarb-GRY' de levodopa combinado con otro inhibidor de la descarboxilasa, suspenda la dosis al menos 12 horas antes de que comience 'Levocarb-GRY'. Comience con una dosis de 'Levocarb-GRY' que proporcionará la misma cantidad de levodopa que figura en la otra combinación de inhibidores de levodopa / descarboxilasa.

Pacientes que reciben otros agentes antiparkinsonianos

La evidencia actual indica que otros agentes antiparkinsonianos pueden continuar cuando se introduce 'Levocarb-GRY', aunque es posible que la dosis deba ajustarse de acuerdo con las recomendaciones de los fabricantes.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad de 'Levocarb-GRY' en pacientes menores de 18 años y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Uso en ancianos

Existe una amplia experiencia en el uso de este producto en pacientes de edad avanzada. Las recomendaciones expuestas anteriormente reflejan los datos clínicos derivados de esta experiencia.

Levocarb-GRY is contraindicated in patients with:

- hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients listed in section 6.1.

- narrow-angle glaucoma

- severe heart failure

- severe cardiac arrhythmia

- acute stroke

- non-selective MAO inhibitors and selective MAO type A inhibitors are contraindicated for use with Levocarb-GRY. These inhibitors must be discontinued at least two weeks prior to initiating therapy with Levocarb-GRY. Levocarb-GRY may be administered concomitantly with the manufacturer's recommended dose of an MAO inhibitor with selectivity for MAO type B (e.g., selegiline HCl).

- conditions in which adrenergics are contraindicated, e.g. pheochromocytoma, hyperthyroidism and Cushing's syndrome.

Because levodopa may activate malignant melanoma, Levocarb-GRY should not be used in patients with suspicious undiagnosed skin lesions or a history of melanoma.

'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY' should not be given when administration of a sympathomimetic amine is contraindicated.

Non-selective monoamine oxidase (MAO) inhibitors are contraindicated for use with 'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY'. These inhibitors must be discontinued at least two weeks prior to initiating therapy with 'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY'. 'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY' may be administered concomitantly with the manufacturer's recommended dose of an MAO inhibitor with selectivity for MAO type B (e.g. selegiline hydrochloride) (See 4.5 'Interactions with other medicinal products and other forms of interaction').

'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY' is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of this medication, and in patients with narrow-angle glaucoma.

Because levodopa may activate a malignant melanoma, 'Levocarb-GRY' or 'Half Levocarb-GRY' should not be used in patients with suspicious undiagnosed skin lesions or a history of melanoma.

Use in patients with severe psychoses.

Non-selective monoamine oxidase (MAO) inhibitors are contraindicated for use with 'Levocarb-GRY'. These inhibitors must be discontinued at least two weeks before starting 'Levocarb-GRY'. 'Levocarb-GRY' may be administered concomitantly with the manufacturer's recommended dose of an MAO inhibitor with selectivity for MAO type B (e.g. selegiline hydrochloride). (See 4.5 'Interaction with other medicinal products and other forms of interaction'.)

'Levocarb-GRY' is contraindicated in patients with narrow-angle glaucoma and in patients with known hypersensitivity to any component of this medication.

Since levodopa may activate a malignant melanoma, it should not be used in patients with suspicious undiagnosed skin lesions or a history of melanoma.

Use in patients with severe psychoses.

See also 4.6 'Pregnancy and lactation'.

Varias advertencias y precauciones a continuación son genéricas para levodopa y, por lo tanto, también para Levocarb-GRY

- Levocarb-GRY no se recomienda para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

- La terapia con Levocarb-GRY debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o antecedentes de úlcera péptica o convulsiones.

- En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tienen arritmias nodales o ventriculares auriculares residuales, la función cardíaca debe controlarse con especial cuidado durante el período de ajustes de dosis iniciales.

- Todos los pacientes tratados con Levocarb-GRY deben ser monitoreados cuidadosamente para el desarrollo de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otros cambios mentales graves. Los pacientes con psicosis pasada o actual deben ser tratados con precaución.

- Administración concomitante de antipsicóticos con propiedades de bloqueo del receptor de dopamina, particularmente D₂ los antagonistas de los receptores deben realizarse con precaución, y el paciente debe observarse cuidadosamente para detectar pérdida del efecto antiparkinsoniano o empeoramiento de los síntomas parkinsonianos, ver sección 4.5.

- Los pacientes con glaucoma crónico de gran angular pueden ser tratados con Levocarb-GRY con precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y el paciente sea monitoreado cuidadosamente para detectar cambios en la presión intraocular.

- Levocarb-GRY puede inducir hipotensión ortostática.

- Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson y, por lo tanto, se debe tener precaución al conducir y operar máquinas.

- Un complejo de síntomas que se asemeja al Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que incluye rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales (p. Ej. Se ha informado agitación, confusión, coma) y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica, cuando los medicamentos antiparkinsonianos se retiraron abruptamente. Raramente se han observado rabdomiólisis secundaria al síndrome neuroléptico maligno o discinesias graves en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, los pacientes deben observarse cuidadosamente cuando la dosis de las combinaciones de levodopa / carbidopa se reduce o suspende abruptamente, especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos. No se ha informado de NMS ni rabdomiólisis en asociación con Levocarb-GRY

- Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para el desarrollo de trastornos de control de impulsos. Los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de los síntomas conductuales de los trastornos del control de impulsos, incluido el juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad, gasto compulsivo o compra, El consumo excesivo de alcohol y la alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de dopamina y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluido Levocarb-GRY. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan dichos síntomas.

- Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma que la población general. No está claro si el mayor riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes y proveedores que controlen los melanomas de forma regular cuando usen Levocarb-GRY para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas debidamente calificadas (p. Ej. dermatólogos).

- Si se requiere anestesia general, el tratamiento con Levocarb-GRY puede continuar mientras el paciente pueda tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si la terapia tiene que suspenderse temporalmente, Levocarb-GRY a la misma dosis que antes puede reiniciarse tan pronto como se permita la ingesta oral de líquido.

- Es posible que sea necesario ajustar la dosis de Levocarb-GRY hacia abajo para evitar las discinesias inducidas por levodopa.

- Se recomienda una evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante la terapia prolongada con Levocarb-GRY

- Levocarb-GRY contiene hidrazina, un producto de degradación de carbidopa que puede ser genotóxico y posiblemente cancerígeno. La dosis diaria promedio recomendada de Levocarb-GRY es de 100 ml, que contiene 2 g de levodopa y 0,5 g de carbidopa. La dosis diaria máxima recomendada es de 200 ml. Esto incluye hidrazina a una exposición promedio de hasta 4 mg / día, con un máximo de 8 mg / día. Se desconoce la importancia clínica de esta exposición a la hidrazina.

- La cirugía previa en la parte superior del abdomen puede provocar dificultades para realizar gastrostomía o yeyunostomía.

- Las complicaciones reportadas en los estudios clínicos, y observadas después de la comercialización, incluyen bezoar, ileus, erosión / úlcera en el lugar del implante, hemorragia intestinal, isquemia intestinal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, intususcepción, pancreatitis, peritonitis, neumoperitoneo e infección de la herida postoperatoria. Los bezoares son concreciones retenidas de material indigesta (como fibras no digeribles vegetales o frutales) en el tracto intestinal. La mayoría de los bezoares residen en el estómago, pero los bezoares se pueden encontrar en otras partes del tracto intestinal. Un bezoar alrededor de la punta del tubo yeyunal puede funcionar como un punto de plomo para la obstrucción intestinal o la formación de la invaginación intestinal. El dolor abdominal puede ser un síntoma de las complicaciones mencionadas anteriormente. Algunos eventos pueden dar lugar a resultados graves, como cirugía y / o muerte. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si experimentan alguno de los síntomas asociados con los eventos anteriores.

- La reducción de la capacidad para manejar el sistema (bomba, conexiones de tubo) puede provocar complicaciones. En tales pacientes un cuidador (p. Ej. enfermera, asistente de enfermería o pariente cercano) debe ayudar al paciente.

- Un empeoramiento repentino o gradual de la bradiquinesia puede indicar una obstrucción en el dispositivo por cualquier razón y necesita ser explorado.

- El síndrome de disregulación de dopamina (SDD) es un trastorno adictivo que resulta en un uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con levodopa / carbidopa.).

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' en bebés y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' no deben administrarse cuando la administración de una amina simpaticomimética está contraindicada.

Los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) están contraindicados para su uso con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. Estos inhibidores deben suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar la terapia con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' pueden administrarse concomitantemente con la dosis recomendada por el fabricante de un inhibidor de la MAO con selectividad para la MAO tipo B (p. Ej. clorhidrato de selegilina) (Ver 4.5 'Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción').

'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este medicamento y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Debido a que la levodopa puede activar un melanoma maligno, 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' no deben usarse en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas o antecedentes de melanoma.

Uso en pacientes con psicosis severa.

Cuando los pacientes reciben monoterapia con levodopa, la levodopa debe suspenderse al menos ocho horas antes de comenzar la terapia con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' (al menos 12 horas si se ha administrado levodopa de liberación lenta).

Las discinesias pueden ocurrir en pacientes previamente tratados con levodopa sola porque la carbidopa permite que más levodopa llegue al cerebro y, por lo tanto, se forme más dopamina. La aparición de discinesias puede requerir una reducción de la dosis.

No se recomiendan 'Levocarb-GRY' y 'Half Levocarb-GRY' para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos o para el tratamiento de la corea de Huntingdon.

Según el perfil farmacocinético de 'Levocarb-GRY', el inicio del efecto en pacientes con discinesias temprano en la mañana puede ser más lento que con el 'Sinemet' convencional. La incidencia de discinesias es ligeramente mayor durante el tratamiento con 'Levocarb-GRY' que con el 'Sinemet' convencional (16.5% vs 12.2%) en pacientes avanzados con fluctuaciones motoras.

'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o con antecedentes de úlcera péptica o convulsiones.

Se debe tener cuidado al administrar 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente que tienen arritmia auricular, nodal o ventricular residual. En tales pacientes, la función cardíaca debe controlarse con especial cuidado durante el período de administración y valoración de la dosis inicial.

Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño. Raramente se ha informado un inicio repentino del sueño durante las actividades diarias, en algunos casos sin señales de conciencia o advertencia. Se debe informar a los pacientes sobre esto y se les debe aconsejar que tengan precaución mientras conducen u operan máquinas durante el tratamiento con levodopa. Los pacientes que han experimentado somnolencia y / o un episodio de inicio repentino del sueño deben abstenerse de conducir u operar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la finalización de la terapia.

Al igual que con levodopa, 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' pueden causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes con antecedentes de movimientos involuntarios severos o episodios psicóticos cuando se tratan con levodopa sola o combinación de inhibidor de levodopa / descarboxilasa deben observarse cuidadosamente cuando se sustituye 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. Se cree que estas reacciones se deben al aumento de la dopamina cerebral después de la administración de levodopa y el uso de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' puede causar recurrencia. Se puede requerir una reducción de la dosis. Todos los pacientes deben ser observados cuidadosamente para el desarrollo de depresión con tendencias suicidas concomitantes. Los pacientes con psicosis pasadas o actuales deben ser tratados con precaución.

Se ha informado un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno que incluye rigidez muscular, temperatura corporal elevada, cambios mentales y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica cuando los agentes antiparkinsonianos se retiraron abruptamente. Por lo tanto, los pacientes deben observarse cuidadosamente cuando la dosis de las combinaciones de carbidopa-levodopa se reduce abruptamente o se suspende, especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos.

Los pacientes con glaucoma crónico de gran angular pueden ser tratados con precaución con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY', siempre que la presión intraocular esté bien controlada y el paciente controle cuidadosamente los cambios en la presión intraocular durante la terapia.

Se recomiendan evaluaciones periódicas de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante la terapia prolongada.

Si se requiere anestesia general, 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' pueden continuar siempre que se permita al paciente tomar medicamentos orales. Si la terapia se interrumpe temporalmente, la dosis habitual debe administrarse tan pronto como el paciente pueda tomar un medicamento oral.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma que la población general (aproximadamente 2-6 veces mayor). No está claro si el mayor riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes y proveedores que controlen los melanomas de forma regular cuando usen 'Levocarb-GRY' para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas debidamente calificadas (p. Ej.dermatólogos).

Pruebas de laboratorio

Se han producido anormalidades en varias pruebas de laboratorio con preparaciones de carbidopa-levodopa y pueden ocurrir con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. Estos incluyen elevaciones de las pruebas de función hepática, como fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), LDH, bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, ácido úrico y prueba positiva de Coombs.

Las preparaciones de carbidopa-levodopa pueden causar una reacción falsa positiva para los cuerpos de cetona urinaria cuando se usa una cinta de prueba para determinar la cetonuria. Esta reacción no se alterará al hervir la muestra de orina. Pueden producirse pruebas falsas negativas con el uso de métodos de prueba de glucosa-oxidasa para la glucosuria.

Se ha informado una disminución de la hemoglobina y el hematocrito, la glucosa sérica elevada y los glóbulos blancos, las bacterias y la sangre en la orina con el 'Sinemet' estándar.

El síndrome de disregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo que resulta en un uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con carbidopa / levodopa.).

Trastornos del control de impulsos

Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para el desarrollo de trastornos de control de impulsos. Los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que los síntomas conductuales de los trastornos del control de impulsos, incluido el juego patológico, el aumento de la libido, la hipersexualidad, el gasto compulsivo o la compra, el consumo excesivo de alcohol y la alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de dopamina y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluido Sinemet. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan dichos síntomas.

No se recomienda 'Levocarb-GRY' para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

'Levocarb-GRY' debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o antecedentes de enfermedad de úlcera péptica (debido a la posibilidad de hemorragia gastrointestinal superior).

Se debe tener cuidado cuando se administra 'Levocarb-GRY' a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tienen nodal auricular residual o arritmias ventriculares. La función cardíaca debe controlarse con especial cuidado en dichos pacientes durante el período de ajuste inicial de la dosis.

Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño. Raramente se ha informado un inicio repentino del sueño durante las actividades diarias, en algunos casos sin señales de conciencia o advertencia. Se debe informar a los pacientes sobre esto y se les debe aconsejar que tengan precaución mientras conducen u operan máquinas durante el tratamiento con levodopa. Los pacientes que han experimentado somnolencia y / o un episodio de inicio repentino del sueño deben abstenerse de conducir u operar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la finalización de la terapia.

Todos los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para el desarrollo de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otros comportamientos antisociales graves. Los pacientes con psicosis actuales deben ser tratados con precaución.

Las discinesias pueden ocurrir en pacientes previamente tratados con levodopa sola porque la carbidopa permite que más levodopa llegue al cerebro y, por lo tanto, se forme más dopamina. La aparición de discinesias puede requerir una reducción de la dosis.

Al igual que con la levodopa, 'Levocarb-GRY' puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes con antecedentes de movimientos involuntarios severos o episodios psicóticos cuando reciben tratamiento con levodopa sola deben observarse cuidadosamente cuando se sustituye 'Levocarb-GRY'. Se cree que estas reacciones se deben al aumento de la dopamina cerebral después de la administración de levodopa, y el uso de 'Levocarb-GRY' puede causar una recurrencia. Se ha informado un síndrome que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno que incluye rigidez muscular, temperatura corporal elevada, cambios mentales y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica con la abstinencia abrupta de agentes antiparkinsonianos. Por lo tanto, cualquier reducción abrupta de la dosis o retirada de 'Levocarb-GRY' debe observarse cuidadosamente, particularmente en pacientes que también reciben neurolépticos.

La administración concomitante de medicamentos psicoactivos como las fenotiazinas o las butirofenonas debe realizarse con precaución, y el paciente debe observarse cuidadosamente para detectar la pérdida del efecto antiparkinsoniano. Los pacientes con antecedentes de convulsiones deben ser tratados con precaución.

Al igual que con la levodopa, se recomienda una evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante la terapia prolongada.

Los pacientes con glaucoma crónico de gran angular pueden ser tratados con precaución con 'Levocarb-GRY', siempre que la presión intraocular esté bien controlada y el paciente controle cuidadosamente los cambios en la presión intraocular durante la terapia.

Si se requiere anestesia general, la terapia con 'Levocarb-GRY' puede continuar mientras el paciente pueda tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si la terapia tiene que suspenderse temporalmente, 'Levocarb-GRY' puede reiniciarse tan pronto como se pueda tomar un medicamento oral en la misma dosis diaria que antes.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma que la población general (aproximadamente 2-6 veces mayor). No está claro si el mayor riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes y proveedores que controlen los melanomas de forma regular cuando usen 'Levocarb-GRY' para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas debidamente calificadas (p. Ej.dermatólogos).

Pruebas de laboratorio

Comúnmente, los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de 'Levocarb-GRY' que con levodopa. Las anormalidades transitorias incluyen niveles elevados de urea en sangre, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha informado una disminución de la hemoglobina, el hematocrito, la glucosa sérica elevada y los glóbulos blancos, las bacterias y la sangre en la orina.

Se han informado pruebas positivas de Coombs, tanto con 'Levocarb-GRY' como con levodopa sola.

'Levocarb-GRY' puede causar un resultado falso positivo cuando se usa una tira reactiva para analizar la cetona urinaria; y esta reacción no se altera al hervir la orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

El síndrome de disregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo que resulta en un uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con carbidopa / levodopa.).

Trastornos del control de impulsos

Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para el desarrollo de trastornos de control de impulsos. Los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de los síntomas conductuales de los trastornos del control de impulsos, incluido el juego patológico, aumento de la libido, hipersexualidad, gasto compulsivo o compra, El consumo excesivo de alcohol y la alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de dopamina y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluido Levocarb-GRY. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan dichos síntomas.

Levocarb-GRY puede tener una gran influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Las respuestas individuales a la medicación pueden variar.'Advertencias y precauciones especiales de uso').

Las respuestas individuales a los medicamentos pueden variar y ciertos efectos secundarios que se han informado con 'Levocarb-GRY' pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir u operar maquinaria.'Advertencias y precauciones especiales de uso').

Los efectos no deseados relacionados con las drogas que ocurren con frecuencia con el sistema Levocarb-GRY incluyen náuseas y discinesia.

Los efectos no deseados relacionados con el dispositivo y el procedimiento que ocurren con frecuencia con el sistema Levocarb-GRY incluyen dolor abdominal, complicaciones de la inserción del dispositivo, tejido de granulación excesivo, eritema en el lugar de la incisión, infección de la herida postoperatoria, secreción posprocedimiento, dolor procesal y reacción en el sitio procesal.

La mayoría de estas reacciones adversas se informaron al principio de los estudios, después del procedimiento de gastrostomía endoscópica percutánea y ocurrieron durante los primeros 28 días.

Efectos indeseables informados con Levocarb-GRY

La seguridad de Levocarb-GRY se comparó con la formulación oral estándar de levodopa / carbidopa (100 mg / 25 mg) en un total de 71 pacientes avanzados con enfermedad de Parkinson que participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulado, controlado activo de 12 semanas de duración. Se recopiló información de seguridad adicional en un estudio abierto de 12 meses en 354 pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y estudios de extensión abiertos.

Se realizó un análisis para pacientes que recibieron Levocarb-GRY en todos los estudios, independientemente del diseño del estudio (doble ciego o abierto) para permitir un resumen de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco. Se realizó otro análisis para pacientes que recibieron Levocarb-GRY o gel placebo a través de un PEG-J para permitir un resumen de las reacciones adversas relacionadas con el procedimiento y el dispositivo en todos los estudios, independientemente del diseño del estudio (doble ciego o abierto- etiqueta).

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas relacionadas con medicamentos, procedimientos y dispositivos basadas en frecuencias emergentes del tratamiento, independientemente de la causalidad asignada, además de las reacciones adversas identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Levocarb-GRY.

Tabla 1. Datos de reacción adversa derivados de ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización

^a RAM observadas en ensayos clínicos. Las frecuencias asignadas reflejan las frecuencias de eventos adversos e independientemente de la causalidad asignada por el investigador

^b RAM observadas con Levocarb-GRY para las cuales no se disponía de estimaciones de frecuencias. Las frecuencias asignadas se basan en datos históricos de levodopa / carbidopa oral.

^c Trastornos del control de impulsos: el juego patológico, el aumento de la libido y la hipersexualidad, el gasto o la compra compulsivos, la alimentación compulsiva y la alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de dopamina y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluidas las "Advertencias y precauciones especiales de uso".

^d El síndrome de disregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con levodopa / carbidopa.).

^e La complicación de la inserción del dispositivo fue una reacción adversa comúnmente reportada tanto para el tubo nasojejunal como para el PEG-J. Esta reacción adversa se informó conjuntamente con 1 o más de las siguientes reacciones adversas para el tubo nasojejunal: dolor orofaríngeo, distensión abdominal, dolor abdominal, molestias abdominales, dolor, irritación de garganta, lesión gastrointestinal, hemorragia esofágica, ansiedad, disfagia, y vómitos. Para el PEG-J, esta reacción adversa se informó conjuntamente con 1 o más de las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, molestias abdominales, distensión abdominal, flatulencia o neumoperitoneo. Otras reacciones adversas no graves que se informaron conjuntamente con la complicación de la inserción del dispositivo incluyeron molestias abdominales, dolor abdominal superior, úlcera duodenal, hemorragia de la úlcera duodenal, duodenitis erosiva, gastritis erosiva, hemorragia gastrointestinal, peritonitis, neumoperitoneo, úlcera intestinal pequeña.

La dislocación del tubo intestinal hacia atrás en el estómago o una obstrucción en el dispositivo conduce a la reaparición de las fluctuaciones motoras.

Se han observado las siguientes reacciones adversas adicionales (enumeradas en términos preferidos de MedDRA) con levodopa / carbidopa oral y podrían ocurrir con Levocarb-GRY :

Tabla 2. Reacción adversa observada con levodopa oral / carbidopa

Valores de laboratorio: Se han informado las siguientes anormalidades de laboratorio con el tratamiento con levodopa / carbidopa y, por lo tanto, deben reconocerse al tratar pacientes con Levocarb-GRY: nitrógeno ureico elevado, fosfatasas alcalinas, S-AST, S-ALT, LDH, bilirrubina, azúcar en la sangre, creatinina, ácido úrico y prueba positiva de Coomb, y valores bajos de hemoglobina y hematocrito. Se han reportado leucocitos, bacterias y sangre en la orina. Levodopa / carbidopa, y por lo tanto Levocarb-GRY, puede causar un resultado falso positivo cuando se usa una tira reactiva para analizar la cetona urinaria; Esta reacción no se altera al hervir la muestra de orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

En ensayos clínicos controlados en pacientes con fluctuaciones motoras moderadas a severas, 'Levocarb-GRY' no produjo efectos secundarios que fueran exclusivos de la formulación de liberación modificada.

El efecto secundario reportado con mayor frecuencia fue la discinesia (una forma de movimientos involuntarios anormales). Se observó una mayor incidencia de discinesias con 'Levocarb-GRY' que con 'Sinemet'.

Otros efectos secundarios que también se informaron con frecuencia (más del 2%) fueron: náuseas, alucinaciones, confusión, mareos, corea y boca seca.

Los efectos secundarios que ocurrieron con menos frecuencia (1-2%) fueron: anomalías en los sueños, distonía, somnolencia, insomnio, depresión, astenia, vómitos y anorexia.

Otros efectos secundarios informados en ensayos clínicos o en la experiencia posterior a la comercialización incluyen:

Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho, síncope.

Cardiovascular: palpitaciones, efectos ortostáticos, incluidos episodios hipotensores.

Gastrointestinal: estreñimiento, diarrea, dispepsia, dolor gastrointestinal, saliva oscura.

Hipersensibilidad: angioedema, urticaria, prurito.

Metabólico: pérdida de peso.

Sistema nervioso / psiquiátrico: síndrome neuroléptico maligno (ver 4.3 'Contraindicaciones'), agitación, ansiedad, disminución de la agudeza mental, parestesia, desorientación, fatiga, dolor de cabeza, trastornos extrapiramidales y del movimiento, caída, anomalías de la marcha, calambres musculares, fenómeno de encendido, aumento de la libido, episodios psicóticos incluyendo delirios e ideación paranoide. La levodopa se asocia con somnolencia y se ha asociado muy raramente con somnolencia diurna excesiva y episodios repentinos de inicio del sueño.

Respiratorio: disnea

Piel: rubor, alopecia, erupción cutánea, sudor oscuro.

Sentidos especiales: visión borrosa.

Urogenital: orina oscura.

A continuación se enumeran otros efectos secundarios que se han informado con combinaciones de levodopa o levodopa / carbidopa y pueden ser efectos secundarios potenciales con 'Levocarb-GRY':

Cardiovascular: irregularidades cardíacas, hipertensión, flebitis.

Gastrointestinal: sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, sangrado gastrointestinal, flatulencia, sensación de ardor en la lengua, desarrollo de úlcera duodenal.

Hematológico: leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

Sistema nervioso / psiquiátrico: ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, espasmos musculares, blefaroespasmo, trismus, activación del síndrome de Horner latente, euforia y demencia, depresión con tendencias suicidas y síndrome de disregulación de dopamina.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El síndrome de disregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con carbidopa / levodopa.).

Trastornos del control de impulsos

El juego patológico, el aumento de la libido, la hipersexualidad, el gasto o la compra compulsivos, la alimentación compulsiva y la alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de dopamina y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluidas las "Advertencias y precauciones especiales de uso")

Piel: aumento de la sudoración.

Sentidos especiales: diplopía, pupilas dilatadas, crisis oculogíricas.

Urogenital: retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo.

Varios: aumento de peso, edema, debilidad, desmayo, ronquera, malestar general, sofocos, sensación de estimulación, patrones de respiración extraños, melanoma maligno (ver 4.3 Contraindicaciones), púrpura de Henoch-Schonlein.

Se han producido convulsiones; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con las combinaciones de levodopa o levodopa / carbidopa.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

Los efectos secundarios que ocurren con frecuencia con 'Levocarb-GRY' son los que se deben a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. Estas reacciones generalmente pueden verse disminuidas por la reducción de la dosis. Las más comunes son las discinesias, incluidos los movimientos coreoiformes, distónicos y otros movimientos involuntarios y las náuseas. La contracción muscular y el blefaroespasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la reducción de la dosis.

Otros efectos secundarios informados en ensayos clínicos o en la experiencia posterior a la comercialización incluyen:

Cuerpo en su conjunto: síncope, dolor en el pecho, anorexia.

Cardiovascular: irregularidades cardíacas y / o palpitaciones, efectos ortostáticos que incluyen episodios hipotensores, hipertensión, flebitis.

Gastrointestinal: vómitos, sangrado gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, saliva oscura.

Hemotológico: leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

Hipersensibilidad : angioedema, urticaria, prurito, púrpura de Henoch-Schonlein.

Sistema nervioso / psiquiátrico : síndrome neuroléptico maligno (ver 4.3 'Contraindicaciones'), episodios bradiquinéticos (el fenómeno de "no"), mareos, parestesia, episodios psicóticos que incluyen delirios, alucinaciones e ideación paranoica, depresión con o sin desarrollo de tendencias suicidas, demencia, anomalías soñadas, agitación, confusión, aumento de la libido. La levodopa se asocia con somnolencia y se ha asociado muy raramente con somnolencia diurna excesiva y episodios repentinos de inicio del sueño.

Respiratorio: disnea.

Piel: alopecia, erupción cutánea, sudor oscuro.

Urogenital: orina oscura.

Raramente se han producido convulsiones; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con 'Levocarb-GRY'.

Otros efectos secundarios que se han informado con combinaciones de levodopa o levodopa / carbidopa y pueden ser efectos secundarios potenciales con 'Levocarb-GRY' incluyen:

Gastrointestinal: dispepsia, boca seca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor abdominal y angustia, estreñimiento, flatulencia, sensación de ardor en la lengua.

Metabólico: aumento o pérdida de peso, edema.

Sistema nervioso / psiquiátrico : astenia, disminución de la agudeza mental, desorientación, ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, calambres musculares, trismus, activación del síndrome de Horner latente, insomnio, ansiedad, euforia, caída, anomalías de la marcha y síndrome de disregulación de dopamina.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El síndrome de disregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con carbidopa / levodopa.).

Trastornos del control de impulsos

Piel: rubor, aumento de la sudoración.

Sentidos especiales: diplopía, visión borrosa, pupilas dilatadas, crisis oculogíricas.

Urogenital: retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo.

Varios: debilidad, desmayo, fatiga, dolor de cabeza, ronquera, malestar general, sofocos, sensación de estimulación, patrones de respiración extraños, melanoma maligno (ver 4.3 'Contraindicaciones').

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en el sitio web www.mhra.gov.uk/yellowcard o que busquen la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

Los síntomas clínicos más prominentes de una sobredosis con levodopa / carbidopa son distonía y discinesia. Los blefaroespasmos pueden ser un signo temprano de sobredosis.

El tratamiento de una sobredosis aguda de Levocarb-GRY es en general el mismo que el de una sobredosis aguda de levodopa: sin embargo, la piridoxina no tiene efecto sobre la inversión de la acción de Levocarb-GRY. Se debe usar monitoreo electrocardiográfico y observar cuidadosamente al paciente para el desarrollo de arritmias cardíacas; si es necesario, se debe administrar una terapia antiarrítmica adecuada. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente tome otros medicamentos junto con Levocarb-GRY. Hasta la fecha, no se han informado experiencias con diálisis, por lo tanto, se desconoce su valor en el tratamiento de la sobredosis.

El manejo de la sobredosis aguda con 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY' es básicamente el mismo que el manejo de la sobredosis aguda con levodopa; sin embargo, la piridoxina no es efectiva para revertir las acciones de 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'.

Se debe instituir un monitoreo electrocardiográfico y observar cuidadosamente al paciente para el desarrollo de arritmias; si es necesario, se debe administrar una terapia antiarrítmica adecuada. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos, así como 'Levocarb-GRY' o 'Half Levocarb-GRY'. Hasta la fecha, no se ha informado experiencia con diálisis; por lo tanto, se desconoce su valor en sobredosis.

Tratamiento

El manejo de la sobredosis aguda con 'Levocarb-GRY' es básicamente el mismo que el manejo de la sobredosis aguda con levodopa; sin embargo, la piridoxina no es efectiva para revertir las acciones de 'Levocarb-GRY'. Se debe instituir un monitoreo de ECG y observar cuidadosamente al paciente para el posible desarrollo de arritmias; si es necesario, se debe administrar una terapia antiarrítmica adecuada. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos, así como 'Levocarb-GRY'. Hasta la fecha, no se ha informado experiencia con diálisis y, por lo tanto, se desconoce su valor en el tratamiento de la sobredosis.

La vida media terminal de levodopa es de aproximadamente dos horas en presencia de carbidopa.

Pharmacotherapeutic group: Anti-Parkinson drugs, levodopa and decarboxylase inhibitor

ATC code: N04BA02.

Mechanism of Action:

Levocarb-GRY is a combination of levodopa and carbidopa (ratio 4:1) in a gel for continuous intestinal infusion in advanced Parkinson's disease with severe motor fluctuations and hyper-/dyskinesia. Levodopa is a metabolic precursor of dopamine that relieves symptoms of Parkinson's disease following decarboxylation to dopamine in the brain. Carbidopa, which does not cross the blood-brain barrier, inhibits the extracerebral decarboxylation of levodopa, which means that a larger amount of levodopa becomes available for transportation to the brain and transformation into dopamine. Without the simultaneous administration of carbidopa much larger amounts of levodopa would be required to achieve the desired effect. Intestinal infusion of individualized doses of Levocarb-GRY maintains plasma concentrations of levodopa at steady levels within the individual therapeutic windows.

Pharmacodynamic Effects:

Intestinal therapy with Levocarb-GRY reduces the motor fluctuations and decreases the “Off” time for patients with advanced Parkinson's disease who have received tablet treatment with levodopa/decarboxylase inhibitor for many years. The motor fluctuations and hyper-/dyskinesias are reduced due to less variable plasma concentrations than oral carbidopa/levodopa which allows treatment in a narrow therapeutic window. Therapeutic effects on motor fluctuations and hyper-/dyskinesias are often achieved during the first treatment day.

Clinical Efficacy and Safety:

The efficacy of Levocarb-GRY was confirmed in two identically-designed Phase 3, 12-week, randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled, parallel group, multicenter studies to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of Levocarb-GRY against levodopa/carbidopa 100/25 mg tablets. The studies were conducted with patients with advanced Parkinson's disease who were levodopa-responsive and had persistent motor fluctuations despite optimized treatment with oral levodopa carbidopa and other available anti-Parkinson's disease medications and enrolled a total of 71 patients. The results of the two studies were combined and a single analysis was conducted.

The primary efficacy endpoint, change in normalized "Off" time (baseline to endpoint) based on Parkinson's Disease Diary^© data using last observation carried forward demonstrated a statistically significant least square (LS) mean difference in favor of the Levocarb-GRY treatment group (Table 3).

The primary end point results were supported by a Mixed Model Repeated Measures (MMRM) analysis which examined the change from baseline to each post-baseline study visit. This analysis of “Off” time demonstrated a statistically significant greater improvement of the Levocarb-GRY group over the LC-oral group at Week 4, and that improvement was shown to be statistically significant at Weeks 8, 10, and 12.

This change in “Off” time was associated with a statistically significant LS mean difference from baseline in the average daily normalized "On" time without troublesome dyskinesia between the Levocarb-GRY treatment group and the active control group based on Parkinson's Disease Diary^© data. The baseline values were collected three days prior to randomization and after 28 days of oral therapy standardization.

Table 3 Change from Baseline to Endpoint in "Off" Time and in "On" Time Without Troublesome Dyskinesia

SD = standard deviation; SE = standard error

^a. Active control, oral levodopa/carbidopa 100/25 mg tablets

Analyses of other secondary efficacy endpoints, in order of the hierarchical testing procedure, demonstrated statistically significant results for Levocarb-GRY compared to oral levodopa/-carbidopa for the Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index (an index Parkinson's disease-related quality of life), Clinical Global Impression (CGI-I) score, and Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part II score (Activities of Daily Living (ADL)). The PDQ-39 Summary Index showed a decrease from baseline of 10.9 points at week 12. Other secondary endpoints, UPDRS Part III score, EQ-5D Summary Index, and ZBI total score, did not meet statistical significance based on the hierarchical testing procedure.

A Phase 3, open-label, single-arm, multicenter study was conducted to assess the long-term safety and tolerability of Levocarb-GRY over 12 months in 354 patients. The target population was levodopa-responsive patients with advanced Parkinson's disease and motor fluctuations despite optimized treatment with available Parkinson's disease medications. The average daily normalized "Off" time changed by - 4.44 hours from Baseline to Endpoint (6.77 hours at Baseline and 2.32 hours at Endpoint) with a corresponding 4.8 hour increase in “On” time without dyskinesia.

Pediatric population

The safety of Levocarb-GRY in patients under 18 years of age has not been established and its use in patients below the age of 18 is not recommended.

'Levocarb-GRY' and 'Half Levocarb-GRY' are a combination of carbidopa, an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor, and levodopa, the metabolic precursor of dopamine, in a polymer-based controlled-release tablet formulation, for use in the treatment of Parkinson's disease. 'Levocarb-GRY' and 'Half Levocarb-GRY' are particularly useful to reduce 'off' time in patients treated previously with a conventional levodopa/decarboxylase inhibitor combination who have had dyskinesias and motor fluctuations.

Patients with Parkinson's disease treated with preparations containing levodopa may develop motor fluctuations characterised by end-of-dose failure, peak dose dyskinesia, and akinesia. The advanced form of motor fluctuations ('on-off' phenomenon) is characterised by unpredictable swings from mobility to immobility. Although the causes of the motor fluctuations are not completely understood, it has been demonstrated that they can be attenuated by treatment regimens that produce steady plasma levels of levodopa.

Levodopa relieves the symptoms of Parkinson's disease by being decarboxylated to dopamine in the brain. Carbidopa, which does not cross the blood-brain barrier, inhibits only the extracerebral decarboxylation of levodopa, making more levodopa available for transport to the brain and subsequent conversion to dopamine. This normally obviates the necessity for large doses of levodopa at frequent intervals. The lower dosage reduces or may help eliminate gastro-intestinal and cardiovascular side-effects, especially those which are attributed to dopamine being formed in extracerebral tissues.

'Levocarb-GRY' and 'Half Levocarb-GRY' are designed to release their active ingredients over a four-six hour period. With this formulation there is less variation in plasma levodopa levels and the peak plasma level is 60% lower than with conventional 'Sinemet', as established in healthy volunteers.

In clinical trials, patients with motor fluctuations experienced reduced 'off'-time with 'Levocarb-GRY' when compared with 'Sinemet'. The reduction of the 'off'-time is rather small (about 10%) and the incidence of dyskinesias increases slightly after administration of 'Levocarb-GRY' compared to standard 'Sinemet'. Global ratings of improvement and activities of daily living in the 'on' and 'off' state, as assessed by both patient and physician, were better during therapy with 'Levocarb-GRY' than with 'Sinemet'. Patients considered 'Levocarb-GRY' to be more helpful for their clinical fluctuations, and preferred it over 'Sinemet'. In patients without motor fluctuations, 'Levocarb-GRY' under controlled conditions, provided the same therapeutic benefit with less frequent dosing than with 'Sinemet'. Generally, there was no further improvement of other symptoms of Parkinson's disease.

Levodopa is a precursor of dopamine, and is given as replacement therapy in Parkinson's disease.

Carbidopa is a peripheral dopa decarboxylase inhibitor. It prevents metabolism of levodopa to dopamine in the peripheral circulation, ensuring that a higher proportion of the dose reaches the brain, where dopamine acts. A lower dose of levodopa can be used, reducing the incidence and severity of side effects.

'Levocarb-GRY' is useful in relieving many of the symptoms of parkinsonism, particularly rigidity and bradykinesia. It is frequently helpful in the management of tremor, dysphagia, sialorrhoea, and postural instability associated with Parkinson's disease and syndrome.

When response to levodopa alone is irregular, and signs and symptoms of Parkinson's disease are not controlled evenly throughout the day, substitution of 'Levocarb-GRY' usually reduces fluctuations in response. By reducing some of the adverse reactions produced by levodopa alone, 'Levocarb-GRY' permits more patients to obtain adequate relief from the symptoms of Parkinson's disease.

Absorción

Levocarb-GRY se administra vía un tubo insertado directamente en el duodeno o jejunum. La levodopa se absorbe rápida y efectivamente desde el intestino a través de un sistema de transporte de alta capacidad para aminoácidos. Se informa que la biodisponibilidad absoluta de levodopa de las tabletas orales de liberación inmediata de levodopa / carbidopa es del 84-99%. Un análisis farmacocinético de la población de estudios cruzados sugirió que Levocarb-GRY tiene una biodisponibilidad de levodopa comparable a las tabletas orales de levodopa / carbidopa (100/25 mg).

En un estudio de Fase 1, la administración intrajejunal de Levocarb-GRY alcanzó rápidamente los niveles plasmáticos terapéuticos de levodopa y mantuvo niveles consistentes de levodopa durante el curso de la infusión. Después de la finalización de la infusión, los niveles de levodopa disminuyeron rápidamente (Figura 1). La variabilidad intra-sujeto en las concentraciones plasmáticas de levodopa a partir de la hora 2 a la hora 16 después del inicio de la infusión fue baja (13%).

Figura 1. Concentraciones de plasma (desviación media ± estándar) versus perfil de tiempo de Levodopa con infusión de 16 horas de Levocarb-GRY

En un estudio de fase 3 doble ciego, controlado activo con levocarb-GRY, la variabilidad intra-sujeto en las concentraciones plasmáticas de levodopa fue menor para los pacientes tratados con Levocarb-GRY (21%) que en los pacientes tratados con levodopa / carbidopa oral 100/25 mg comprimidos sobreencapsulados (67%).

Distribución

Levodopa se administra conjuntamente con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumenta la biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y el volumen de distribución de levodopa es de 0.3 l / hora / kg y de 0.9-1.6 l / kg, respectivamente, cuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La relación de partición para levodopa entre eritrocitos y plasma es aproximadamente 1. La unión a proteínas de levodopa en plasma es insignificante (alrededor del 10% -30%). Levodopa es transportado al cerebro por el mecanismo portador de grandes aminoácidos neutros.

La carbidopa se une aproximadamente en un 36% a la proteína plasmática. Carbidopa no cruza la barrera hematoencefálica.

Biotransformación y eliminación

Cuando se administra con carbidopa, la vida media de eliminación de levodopa es de aproximadamente 1,5 horas. La levodopa se elimina por completo a través del metabolismo y los metabolitos formados se excretan principalmente en la orina. Se conocen cuatro vías metabólicas, pero la levodopa se elimina principalmente a través del metabolismo por las enzimas aminoácidos aromáticos descarboxilasa (AAAD) y catecol-O-metil-transferasa (COMT). Otras rutas del metabolismo son la transaminación y la oxidación. La descarboxilación de levodopa a dopamina por AAAD es la vía enzimática principal cuando no se administra conjuntamente ningún inhibidor enzimático. Cuando la levodopa se administra conjuntamente con carbidopa, se inhibe la enzima descarboxilasa, de modo que el metabolismo a través de la catecol-O-metil-transferasa (COMT) se convierte en la vía metabólica dominante. La O-metilación de levodopa por COMT forma 3-O-metildopa.

La carbidopa se metaboliza a dos metabolitos principales (ácido Î ± -metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico y ácido Î ± -metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico). Estos 2 metabolitos se eliminan principalmente en la orina sin cambios o como conjugados de glucurónido. La carbidopa sin cambios representa el 30% de la excreción urinaria total. La vida media de eliminación de carbidopa es de aproximadamente 2 horas.

Relación farmacocinética-farmacodinámica

Las fluctuaciones reducidas en la concentración plasmática de levodopa reducen las fluctuaciones en la respuesta al tratamiento. La dosis de levodopa necesaria varía considerablemente en la enfermedad de Parkinson avanzada y es importante que la dosis se ajuste individualmente en función de la respuesta clínica. El desarrollo de la tolerancia a lo largo del tiempo no se ha observado con Levocarb-GRY

La farmacocinética de levodopa después de la administración de 'Levocarb-GRY' se estudió en voluntarios sanos jóvenes y ancianos. El tiempo medio para alcanzar el nivel máximo de levodopa en plasma después de 'Levocarb-GRY' fue de aproximadamente dos horas en comparación con 0,75 horas con 'Sinemet'. Los niveles máximos medios de levodopa en plasma fueron un 60% más bajos con 'Levocarb-GRY' que con 'Sinemet'. Los in vivo La absorción de levodopa después de la administración de 'Levocarb-GRY' fue continua durante 4 a 6 horas. En estos estudios, al igual que con los pacientes, las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron en un rango más estrecho que con 'Sinemet'. Debido a que la biodisponibilidad de levodopa de 'Levocarb-GRY' en relación con 'Sinemet' es aproximadamente del 70%, la dosis diaria de levodopa en la formulación de liberación controlada generalmente será mayor que con las formulaciones convencionales. No hubo evidencia de que 'Levocarb-GRY' publicara sus ingredientes de manera rápida o incontrolada.

Se estudió la farmacocinética de levodopa después de la administración de 'Half Levocarb-GRY' en pacientes con enfermedad de Parkinson. La dosificación crónica de tres meses, abierta, dos veces al día con 'Medio levocarb-GRY' (rango: 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa hasta 150 mg de carbidopa, 600 mg de levodopa por día) no resultó en la acumulación de levodopa plasmática. La biodisponibilidad ajustada a la dosis para una tableta 'Half Levocarb-GRY' fue equivalente a la de una tableta 'Levocarb-GRY'. La concentración máxima media de levodopa después de la administración de una tableta 'Half Levocarb-GRY' fue mayor al 50% de la que siguió a una tableta 'Levocarb-GRY'. Los niveles plasmáticos medios de tiempo de pico pueden ser ligeramente menores para 'Medio levocarb-GRY' que para 'Levocarb-GRY'.

No se sabe si la absorción está influenciada o no por una dieta rica en proteínas. La biodisponibilidad puede estar influenciada por medicamentos que afectan la propulsión gastrointestinal.

Después de la administración oral de levodopa, en ausencia de inhibidor de la descarboxilasa, se absorbe rápida pero variablemente del tracto gastrointestinal. t tiene una vida media plasmática de aproximadamente 1 hora y se convierte principalmente por descarboxilación en dopamina, una proporción de la cual se convierte en noradrenalina. Hasta el 30% se convierte en 3-O-metildopa, que tiene una vida media de 9 a 22 horas. Alrededor del 80% de la levodopa se excreta en la orina en 24 horas principalmente como ácido homovanílico y ácido dihidroxifeniláctico. Menos del 1% se excreta sin cambios.

Una vez en circulación, compite con otros aminoácidos neutros para el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Una vez que ha ingresado a las neuronas estriatales, se descarboxila a dopamina, se almacena y libera a partir de neuronas presinápticas. Debido a que la levodopa se descarboxila tan rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado, hay muy poco fármaco inalterado disponible para su transporte al cerebro. La descarboxilación periférica reduce la efectividad terapéutica de la levodopa, pero es responsable de muchos de sus efectos secundarios. Por esta razón, la levodopa generalmente se administra junto con un inhibidor periférico de la descarboxilasa, como la carbidopa, de modo que se pueden administrar dosis más bajas para lograr el mismo efecto terapéutico.

La carbidopa en ausencia de levodopa se absorbe rápida pero incompletamente del tracto gastrointestinal después de la administración oral. Después de una dosis oral, aproximadamente el 50% se registra en la orina, con aproximadamente el 3% de este medicamento sin cambios. No cruza la barrera hematoencefálica, sino que cruza la placenta y se excreta en la leche materna. La rotación del medicamento es rápida y prácticamente todo el fármaco inalterado aparece en la orina dentro de las 7 horas.

La carbidopa inhibe la descarboxilación periférica de levodopa a dopamina, pero como no cruza la barrera hematoencefálica, los niveles cerebrales efectivos de dopamina se producen con niveles más bajos de terapia con levodopa que reducen los efectos secundarios periféricos, notablemente náuseas y vómitos y arritmias cardíacas.

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad reproductiva, tanto la levodopa como la combinación de carbidopa / levodopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos.

La hidrazina es un producto de degradación de la carbidopa.).

El medicamento ha aparecido dañino en ensayos con animales (malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos).'Embarazo y lactancia'.