Kepivance

Formas de dosificación y fortalezas

Para inyección: 6,25 mg de polvo liofilizado en viales de dosis única.

Almacenamiento y manejo

Kepivance se suministra como un polvo liofilizado en viales de dosis única que contienen 6,25 mg de palifermina.

Kepivance los viales se suministran en:

• un paquete dispensador que contiene 3 viales (NDC 66658-112-03)
• un paquete dispensador que contiene 6 viales (NDC 66658-112-06)

Almacene los viales de Kepivance en el paquete dispensador en su caja refrigerada a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta tiempo de uso. Proteger de la luz.

Fabricado por: sueco Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Estocolmo, Suecia, EE. UU. Revisado: julio de 2016

Kepivance es un factor de crecimiento humano epitelial mucocutáneo indicado para disminuir la incidencia y duración de la mucositis oral grave en pacientes con neoplasias hematológicas que reciben mielotóxicos terapia en el contexto del soporte autólogo de células madre hematopoyéticas. Kepivance se indica como atención de apoyo para regímenes preparatorios que se pronostica que dará como resultado mucositis ≥ 3 de grado de la OMS en el mayoría de pacientes.

Limitaciones de uso

La seguridad y eficacia de Kepivance no se han establecido en pacientes con enfermedades no hematológicas neoplasias malignas.

Kepivance no fue eficaz para disminuir la incidencia de mucositis severa en pacientes con neoplasias hematológicas que reciben terapia mielotóxica en el contexto del tallo hematopoyético alogénico soporte celular.

Kepivance no está recomendado para uso con melphalan 200 mg / m² como régimen de acondicionamiento.

Régimen de dosificación recomendado

La dosis recomendada de Kepivance es de 60 mcg / kg / día, administrada como una inyección intravenosa en bolo durante 3 días consecutivos antes y 3 días consecutivos después de la terapia mielotóxica, para un total de 6 dosis.

Administre las primeras 3 dosis antes de la terapia mielotóxica. Administre la tercera dosis 24 a 48 horas antes para comenzar la terapia mielotóxica.

Administre las últimas 3 dosis después de completar la terapia mielotóxica; Administre la primera de estas dosis el día de la infusión de células madre hematopoyéticas después de completar la infusión, y al menos 7 días después de la La administración más reciente de Kepivance.

Preparación y Administración

Preparación

Prepare la solución para perfusión, utilizando una técnica aséptica, de la siguiente manera:

• Reconstituya el polvo liofilizado Kepivance con agua estéril para inyección, USP (no suministrado) por inyectando lentamente 1.2 ml de agua estéril para inyección, USP para producir una concentración final de 5 mg / ml .
• Agite suavemente el contenido durante la disolución. No agite ni agite vigorosamente el vial. Disolución de Kepivance puede tomar hasta 3 minutos.
• Inspeccione visualmente la solución para decoloración y partículas antes de la administración. Los La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. No administre Kepivance si decoloración o se observan partículas. No filtre la solución reconstituida durante la preparación o administración. No congele la solución reconstituida. Proteger de la luz.

Administración

• Administre Kepivance mediante inyección intravenosa en bolo. Si la heparina se usa para mantener una intravenosa línea, enjuague la línea con solución salina antes y después de la administración de Kepivance.
• La solución reconstituida no contiene conservantes y está destinada a un solo uso. Desechar cualquiera porción no utilizada.
• Después de la reconstitución, se recomienda que el producto se use inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, la solución reconstituida de Kepivance puede almacenarse refrigerada en su caja de cartón a 2 ° 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por hasta 24 horas.
• Antes de la inyección, permita que Kepivance alcance la temperatura ambiente durante un máximo de 1 hora protegida de la luz. Deseche Kepivance dejado a temperatura ambiente durante más de 1 hora.

Ninguna

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Potencial de estimulación del crecimiento tumoral

La seguridad y eficacia de Kepivance no se han establecido en pacientes con enfermedades no hematológicas neoplasias malignas. Los efectos de Kepivance sobre la estimulación de la expresión del receptor KGF, no hematopoyética Se desconocen los tumores en pacientes. Se ha demostrado que Kepivance mejora el crecimiento del epitelio humano líneas celulares tumorales in vitro y para aumentar la tasa de crecimiento de la línea celular tumoral en un modelo de xenoinjerto de carcinoma humano.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogenicidad

No se produjo un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de lesiones neoplásicas ratones rasH2 transgénicos tratados con 9 dosis intravenosas semanales de palifermina, a 167 veces más que la dosis humana recomendada (en mcg / kg).

Mutagenicidad

No se observaron efectos clastogénicos o mutagénicos de palifermina en mamíferos aberración cromosómica o ensayos de genotoxicidad de Ames.

Deterioro de la fertilidad

Los parámetros de evaluación del rendimiento reproductivo, la fertilidad y los espermatozoides fueron no se vio afectado cuando palifermina se administró por vía intravenosa a ratas macho y hembra antes y durante apareamiento a dosis de hasta 100 mcg / kg / día. Disminución del recuento de espermatozoides epididimales y aumento de la postimplantación se observaron pérdidas a dosis ≥ 300 mcg / kg / día (5 veces más altas que las recomendadas dosis humana, sobre una base de mcg / kg). Aumento de la pérdida previa a la implantación y una disminución del índice de fertilidad fueron observado a una dosis de palifermina de 1000 mcg / kg / día.

Uso en poblaciones específicas

No se observaron diferencias relacionadas con el género en la farmacocinética de Kepivance a dosis ≤ 60 mcg / kg.

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de Kepivance en embarazadas mujer. La palifermina es embriotóxica en conejos y ratas. En estudios de toxicología reproductiva, aumentó Se observó pérdida posterior a la implantación y disminución del peso corporal fetal en ambos conejos (2.5 veces el dosis humana máxima recomendada [MRHD], ajustada para el peso corporal) y rata (8 veces el MRHD, en adelante una base de mcg / kg). Kepivance debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

No se sabe si Kepivance está secretada en la leche humana. Porque muchas drogas se excretan en humanos leche, y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de Kepivance, a Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico

La información sobre la dosificación y la seguridad de Kepivance en la población pediátrica es limitada. Sin embargo, usar de Kepivance en pacientes pediátricos de 1 a 16 años está respaldado por evidencia de adecuada y bien controlada estudios de Kepivance en adultos y un estudio de fase 1 que incluyó a 27 pacientes pediátricos con leucemia aguda sometida a trasplante de células madre hematopoyéticas. Se estudiaron tres grupos de edad: 1 años a 2 (n = 9), edades de 3 a 11 (n = 9) y edades de 12 a 16 (n = 9); 56% eran hombres, 26% eran caucásicos, 63% Hispano; 81% ALL, 19% AML. Los pacientes recibieron terapia citotóxica de dosis altas que consistía en irradiación corporal total fraccionada (TBI) (dosis total de 12 Gy), etoposide en dosis altas (1500 mg / m²), y alto dosis de ciclofosfamida (120 mg / kg) seguida de soporte de células madre hematopoyéticas alogénicas. Los La intensidad de la dosis de este régimen preparatorio es comparable a la intensidad de la dosis del estudio 1 preparativo régimen. Ver Estudios clínicos Kepivance se administró como una inyección intravenosa diaria durante 3 años. días consecutivos antes del inicio de la terapia citotóxica y durante 3 días consecutivos después de la infusión de células madre hematopoyéticas. Se evaluaron tres niveles de dosis, 40, 60 y 80 mcg / kg / dosis. Allí no se identificó toxicidad limitante de la dosis a ningún nivel de dosis. Los eventos adversos fueron similares a los de ellos reportado en estudios de adultos. La incidencia de eventos adversos relacionados con la palifermina fue mayor en los 80 μg / kg de cohorte. La incidencia general de mucositis oral de grado 3 y 4 de la OMS fue de 10/27 (37%).

La farmacocinética de Kepivance se evaluó en el estudio de fase 1. La edad (de 1 a 16 años) no lo hizo afectar la farmacocinética de palifermina en el rango de dosis (40 a 80 mcg / kg). Palifermina las concentraciones disminuyeron en los primeros 30 minutos después de la dosificación. Un aumento en las concentraciones de palifermina ocurrió alrededor de 2 a 4 horas después de la dosis para algunos sujetos, seguido de un segundo, lento fase de disminución. Se ha observado una tendencia similar en pacientes adultos. El rango medio de vida media fue de 2.6 a 5.6 horas en pacientes pediátricos después de la primera dosis de 60 mcg / kg de Kepivance. No hubo acumulación observado después de 3 dosis consecutivas de Kepivance. La exposición a palifermina no aumentó linealmente con dosis crecientes. La primera dosis de AUC0-inf (media) de Kepivance 60 mcg / kg / día en pacientes adultos (18 a 63 años) fue de 38.2 ng * h / ml en comparación con 46.1 ng * hr / ml (rango de medios: 22.8 a 81.6) para pediátricos pacientes (1 a 16 años). El aclaramiento medio fue de 1730 ml / h / kg para adultos y 2481 ml / h / kg (rango de significa: 1700 a 3460) en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Kepivance no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más determinar si respondieron de manera diferente a los sujetos más jóvenes..

Coadministración con heparina

La posible interacción farmacocinética entre palifermina y heparina se evaluó en una dosis única estudiar en 27 sujetos sanos que reciben palifermina (60 mcg / kg) coadministrada con y sin niveles terapéuticos de heparina no fraccionada. Esta administración conjunta resultó en un aumento de 5 veces AUC de palifermina y una disminución del 80% en la CL media. No hubo un efecto significativo de palifermina en actividad de heparina con respecto al tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Un segundo estudio fue realizado en 31 sujetos sanos evaluables que reciben palifermina (40 mcg / kg / día durante 3 días) coadministrados con y sin niveles terapéuticos de heparina no fraccionada. En este estudio, la administración conjunta de heparina y palifermina resultó en un aumento del 425% en el AUC de palifermina y un 76.5 73.1 y 38.8% de disminución en palifermina CL, volumen de distribución y vida media, respectivamente. Estas los cambios en la palifermina PK no tuvieron un efecto notable en la expresión de Ki67 en las biopsias bucales, utilizadas como marcador de proliferación celular epitelial.

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de Kepivance en embarazadas mujer. La palifermina es embriotóxica en conejos y ratas. En estudios de toxicología reproductiva, aumentó Se observó pérdida posterior a la implantación y disminución del peso corporal fetal en ambos conejos (2.5 veces el dosis humana máxima recomendada [MRHD], ajustada para el peso corporal) y rata (8 veces el MRHD, en adelante una base de mcg / kg). Kepivance debe usarse durante el embarazo solo si El beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos en la Tabla 1 y la discusión a continuación reflejan la exposición a Kepivance en 409 pacientes con neoplasias hematológicas que se inscribieron en 3 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo y un estudio farmacocinético. Los pacientes recibieron Kepivance antes, o antes y después, regímenes de quimioterapia mielotóxica, con o sin irradiación corporal total (TBI), seguida de hematopoyética soporte de células madre. Kepivance se administró en dosis diarias que varían de 5 a 80 mcg / kg / día. Los la dosis total de Kepivance varió de 15 a 480 mcg / kg con una mediana de 360 mcg / kg. La población tenía una edad media de 48 años (rango: 41 a 60 años), 62% eran hombres y 83% eran blancos con 7.4% Negro y 6.2% hispano. El linfoma no Hodgkin (NHL) fue la malignidad más común seguida por la enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia.

Las reacciones adversas más comunes atribuidas a Kepivance fueron toxicidades de la piel (erupción cutánea, eritema) edema, prurito), toxicidades orales (disestesia, decoloración de la lengua, engrosamiento de la lengua, alteración de sabor), dolor, artralgias y disestesia. La mediana del tiempo hasta el inicio de la toxicidad cutánea fue de 6 días después de la primera de 3 dosis diarias consecutivas de Kepivance, con una duración media de 5 días. En pacientes que recibieron Kepivance, disestesia (incluyendo hiperestesia, hipoestesia y parestesia) fue generalmente localizado en la región perioral, mientras que en pacientes que recibieron disestesias placebo fueron más Es probable que ocurra en extremidades.

La reacción adversa grave más común atribuida a Kepivance fue la erupción cutánea, informada en menos de 1% (3/409) de pacientes tratados. Se produjeron erupciones cutáneas de grado 3 en el 3% de los pacientes (9/409) que recibieron Kepivance y 2% (5/241) recibiendo placebo.

Tabla 1. Incidencia de reacciones adversas que ocurren con una diferencia entre grupos de ≥ 5%

Cataratas

En un estudio de seguridad posterior a la comercialización, la incidencia de cataratas fue numéricamente mayor entre ellas pacientes que reciben Kepivance que en la población de control. (Ver Estudios clínicos).

Infecciones

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, posterior a la aprobación diseñado para determinar la eficacia de Kepivance con un régimen preparativo de melfalan en dosis altas, la incidencia de Las infecciones emergentes del tratamiento fueron significativamente mayores en pacientes tratados con Kepivance en comparación con placebo. Un total de 281 pacientes fueron asignados al azar a 3 brazos: Kepivance antes de melphalan en los días -6, -5, -4 y después de melfalan en los días 0, 1 y 2 (pre-post) (n = 115); Kepivance antes de melphalan en los días -6, -5 -4 (pre) (n = 109); o placebo (n = 57). La incidencia de infecciones reportadas fue pre-post - 50%; pre - 47%; y placebo - 25%.

Resultados de pruebas de laboratorio

Elevaciones reversibles en la lipasa sérica y la amilasa, que no requirieron tratamiento, se informaron en el 28% y el 62% de los pacientes que recibieron Kepivance y el 23% y el 54% de los pacientes recibiendo placebo. En general, se observaron aumentos máximos durante el período de terapia citotóxica y volvió a la línea de base el día de la infusión de células madre hematopoyéticas. La amilasa fue principalmente salival origen.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La importancia clínica de se desconocen los anticuerpos contra Kepivance, pero pueden incluir una disminución de la actividad y / o reactividad cruzada con otros miembros de la familia de factores de crecimiento FGF.

En ensayos clínicos, se analizaron muestras de suero de pacientes tratados con Kepivance para detectar anticuerpos contra ellos Kepivance utilizando un ensayo de unión basado en electroquímiluminiscencia. Doce de 645 pacientes (2%) evaluados positivo; ninguno tenía evidencia de actividad neutralizante en un ensayo basado en células.

La incidencia de positividad de anticuerpos depende en gran medida del ensayo específico y su sensibilidad. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores que incluyen el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y los subyacentes enfermedad. Por estas razones, comparación de la incidencia de anticuerpos contra Kepivance con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañoso.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Kepivance en el tallo ajuste de trasplante celular. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de incertidumbre tamaño, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con exposición a drogas.

• Edema vaginal y eritema;
• Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (también conocido como "síndrome mano-pie")

No hay datos disponibles sobre sobredosis con Kepivance.

La proliferación de células epiteliales se evaluó mediante tinción inmunohistoquímica Ki67 en sujetos sanos. UNA Se observó un aumento de 3 veces o más en la tinción de Ki67 en biopsias bucales de 3 de 6 sanos sujetos que recibieron Kepivance a 40 mcg / kg / día por vía intravenosa durante 3 días, cuando se midió 24 horas después del tercera dosis. Se observó proliferación de células epiteliales dependientes de la dosis en sujetos sanos que recibieron una sola dosis intravenosas de 120 a 250 mcg / kg 48 horas después de la dosificación.

La farmacocinética de Kepivance se estudió en sujetos sanos y pacientes con hematológica neoplasias malignas. Después de dosis intravenosas únicas de 20 a 250 mcg / kg en sujetos sanos y 60 mcg / kg en pacientes con cáncer, las concentraciones de Kepivance disminuyeron más del 95% en los primeros 30 minutos después de la dosis. Un ligero El aumento o la meseta en la concentración ocurrieron aproximadamente de 1 a 4 horas, seguido de un terminal fase de disminución. Kepivance exhibió farmacocinética lineal con distribución extravascular. En cáncer pacientes en comparación con sujetos sanos, después de una dosis única de 60 mcg / kg de Kepivance, el total promedio el aclaramiento corporal (CL) fue de 2 a 4 veces mayor, y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 2 veces más alto. La vida media de eliminación fue similar entre sujetos sanos y pacientes con cáncer (promedio 4.5 horas con un rango de 3.3 a 5.7 horas). No se produjo acumulación de Kepivance después de 3 consecutivos dosis diarias de 20 y 40 mcg / kg en sujetos sanos o 60 mcg / kg en pacientes con cáncer. La edad (de 1 a 16 años) no afectó la farmacocinética de palifermina sobre el rango de dosis de 40 a 80 mcg / kg.