Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
- HYZAAR 50 / 12.5 son tabletas amarillas, ovales, recubiertas con película con el código 717 en un lado.
- HYZAAR 100 / 12.5 son tabletas blancas, ovales, recubiertas con película con el código 745 en un lado.
- HYZAAR 100/25 son de color amarillo claro, ovalado, recubierto con película tabletas, con el código 747 en un lado.
Almacenamiento y manejo
HYZAAR se suministra como una tableta recubierta con película.
Losartán / Hidroclorotiazida | Color | Forma | Grabado | NDC 0006-xxxx-xx | ||
Botella / 30 | Botella / 90 | Botella / 1000 | ||||
50 / 12.5 mg | amarillo | ovalado | 717 | 0717-31 | 0717-54 | 0717-82 |
100 / 12.5 mg | blanco | ovalado | 745 | 0745-31 | 0745-54 | 0745-82 |
100/25 mg | amarillo claro | ovalado | 747 | 0747-31 | 0747-54 | n / a |
Almacenar a 25 ° C (77 ° F) ; excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F). Mantenga el contenedor bien cerrado. Proteger de la luz.
Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, EE. UU Revisado: diciembre de 2015
Hipertensión
HYZAAR® está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para bajar la presión arterial. Bajando la sangre la presión reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) fatales y no fatales principalmente accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas que incluyen losartán e hidroclorotiazida.
Control de la presión arterial alta debe ser parte de una gestión integral del riesgo cardiovascular, que incluye, como apropiado, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, hacer ejercicio y consumo limitado de sodio. Muchos pacientes lo harán requieren más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para consejos específicos sobre objetivos y gestión, ver directrices publicadas, como las de Comité Nacional Conjunto del Programa Nacional de Educación para la Presión de la Sangre Prevención, detección, evaluación y tratamiento de la presión arterial alta (JNC).
Numerosos antihipertensivos medicamentos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que sí reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de la drogas, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El más grande y el más El beneficio de resultado cardiovascular consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero reducciones en el infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular También se han visto regularmente.
Elevado sistólico o diastólico la presión provoca un mayor riesgo cardiovascular y un aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, de modo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa puede proporcionar un beneficio sustancial. Reducción de riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con variables riesgo absoluto, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor rendimiento riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se espera que dichos pacientes se beneficien de más tratamiento agresivo para un objetivo de presión arterial más baja.
Algunas drogas antihipertensivas tiene efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y Muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas Las consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.
Esta combinación de dosis fija es no está indicado para la terapia inicial de hipertensión, excepto cuando la hipertensión es lo suficientemente grave como para lograr el control rápido de la presión arterial excede el riesgo de iniciar la terapia combinada en estos pacientes.
HYZAAR puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.
Pacientes hipertensivos con izquierda Hipertrofia ventricular
HYZAAR está indicado para reducir El riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión y ventricular izquierdo hipertrofia, pero hay evidencia de que este beneficio no se aplica a las negras pacientes.
Hipertensión
La dosis inicial habitual de HYZAAR es 50 / 12.5 (losartán 50 mg / hidroclorotiazida 12,5 mg) una vez al día. La dosis se puede aumentar después de 3 semanas de terapia hasta un máximo de 100/25 (losartán 100 mg / hidroclorotiazida 25 mg) una vez al día según sea necesario para controlar la presión arterial.
Inicie un paciente cuya presión arterial no sea adecuada controlado con losartán 50 mg en monoterapia con HYZAAR 50 / 12.5 una vez al día. Si la presión arterial permanece incontrolada después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a dos tabletas de HYZAAR 50 / 12.5 una vez al día o una tableta de HYZAAR 100/25 una vez al día.
Inicie un paciente cuya presión arterial no sea adecuada controlado con losartán 100 mg en monoterapia con HYZAAR 100 / 12.5 (losartán 100 mg / hidroclorotiazida 12,5 mg) una vez al día. Si la presión arterial permanece sin control después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento, aumente la dosis a dos tabletas de HYZAAR 50 / 12.5 una vez al día o una tableta de HYZAAR 100/25 una vez al día.
Inicie un paciente cuya presión arterial no sea adecuada controlado con hidroclorotiazida 25 mg una vez al día, o controlado pero quién experimenta hipocalemia con este régimen, en HYZAAR 50 / 12.5 una vez al día reduciendo la dosis de hidroclorotiazida sin reducir el total esperado respuesta antihipertensiva. Evaluar la respuesta clínica a HYZAAR 50 / 12.5 y, si la presión arterial permanece incontrolada después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento, aumente la dosis a dos tabletas de HYZAAR 50 / 12.5 una vez al día o una tableta de HYZAAR 100/25 una vez al día.
Pacientes hipertensivos con hipertrofia ventricular izquierda
En pacientes cuya presión arterial no es adecuada controlado con 50 mg de losartán de potasio, iniciar el tratamiento con HYZAAR 50 / 12.5. Si se necesita una reducción adicional de la presión arterial, aumente la dosis a HYZAAR 100 / 12.5, seguido de HYZAAR 100/25. Para una mayor reducción de la presión arterial, agregue otros antihipertensivos.
HYZAAR está contraindicado :
- En pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.
- En pacientes con anuria
- Para la administración conjunta con aliskiren en pacientes con diabetes
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Fetal Toxicity
Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue HYZAAR as soon as possible.
Thiazides cross the placental barrier and appear in cord blood. Adverse reactions include fetal or neonatal jaundice, thrombocytopenia.
Hypotension In Volume-or Salt-Depleted Patients
In patients with an activated renin-angiotensin system, such as volume-or salt-depleted patients (e.g., those being treated with high doses of diuretics), symptomatic hypotension may occur after initiation of treatment with HYZAAR. Correct volume or salt depletion prior to administration of HYZAAR. Do not use HYZAAR as initial therapy in patients with intravascular volume depletion.
Impaired Renal Function
Changes in renal function including acute renal failure can be caused by drugs that inhibit the reninangiotensin system and by diuretics. Patients whose renal function may depend in part on the activity of the renin-angiotensin system (e.g., patients with renal artery stenosis, chronic kidney disease, severe congestive heart failure, or volume depletion) may be at particular risk of developing acute renal failure on HYZAAR. Monitor renal function periodically in these patients. Consider withholding or discontinuing therapy in patients who develop a clinically significant decrease in renal function on HYZAAR.
Hypersensitivity
Hypersensitivity reactions to hydrochlorothiazide may occur in patients with or without a history of allergy or bronchial asthma, but are more likely in patients with such a history.
Electrolyte And Metabolic Effects
In double-blind clinical trials of various doses of losartan potassium and hydrochlorothiazide, the incidence of hypertensive patients who developed hypokalemia (serum potassium < 3.5 mEq/L) was 6.7% versus 3.5% for placebo; the incidence of hyperkalemia (serum potassium > 5.7 mEq/L) was 0.4% versus 0% for placebo.
HYZAAR contains hydrochlorothiazide which can cause hypokalemia, hyponatremia and hypomagnesemia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which may be difficult to treat despite potassium repletion. HYZAAR also contains losartan which can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.
Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol and triglycerides.
Hyperuricemia may occur or frank gout may be precipitated in patients receiving thiazide therapy. Because losartan decreases uric acid, losartan in combination with hydrochlorothiazide attenuates the diuretic-induced hyperuricemia.
Hydrochlorothiazide decreases urinary calcium excretion and may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.
Acute Myopia And Secondary Angle-Closure Glaucoma
Hydrochlorothiazide, a sulfonamide, can cause an idiosyncratic reaction, resulting in acute transient myopia and acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.
Systemic Lupus Erythematosus
Thiazide diuretics have been reported to cause exacerbation or activation of systemic lupus erythematosus.
Postsympathectomy Patients
The antihypertensive effects of the drug may be enhanced in the postsympathectomy patient.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).
Pregnancy
Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to HYZAAR during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible.
Symptomatic Hypotension
Advise patients that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and to report this symptom to a healthcare provider. Inform patients that dehydration from inadequate fluid intake, excessive perspiration, vomiting, or diarrhea may lead to an excessive fall in blood pressure. If syncope occurs advise patients to contact their healthcare provider.
Potassium Supplements
Advise patients not to use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without consulting their healthcare provider.
Acute Myopia And Secondary Angle-Closure Glaucoma
Advise patients to discontinue HYZAAR and seek immediate medical attention if they experience symptoms of Acute Myopia or Secondary Angle-Closure Glaucoma.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Losartan Potassium-Hydrochlorothiazide
No carcinogenicity studies have been conducted with the losartan potassium-hydrochlorothiazide combination.
Losartan potassium-hydrochlorothiazide when tested at a weight ratio of 4:1, was negative in the Ames microbial mutagenesis assay and the V-79 Chinese hamster lung cell mutagenesis assay. In addition, there was no evidence of direct genotoxicity in the in vitro alkaline elution assay in rat hepatocytes and in vitro chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells at noncytotoxic concentrations.
Losartan potassium, coadministered with hydrochlorothiazide, had no effect on the fertility or mating behavior of male rats at dosages up to 135 mg/kg/day of losartan and 33.75 mg/kg/day of hydrochlorothiazide. These dosages have been shown to provide respective systemic exposures (AUCs) for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide that are approximately 60, 60 and 30 times greater than those achieved in humans with 100 mg of losartan potassium in combination with 25 mg of hydrochlorothiazide. In female rats, however, the coadministration of doses as low as 10 mg/kg/day of losartan and 2.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide was associated with slight but statistically significant decreases in fecundity and fertility indices. AUC values for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide, extrapolated from data obtained with losartan administered to rats at a dose of 50 mg/kg/day in combination with 12.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide, were approximately 6, 2, and 2 times greater than those achieved in humans with 100 mg of losartan in combination with 25 mg of hydrochlorothiazide.
Losartan Potassium
Losartan potassium was not carcinogenic when administered at maximally tolerated dosages to rats and mice for 105 and 92 weeks, respectively. Female rats given the highest dose (270 mg/kg/day) had a slightly higher incidence of pancreatic acinar adenoma. The maximally tolerated dosages (270 mg/kg/day in rats, 200 mg/kg/day in mice) provided systemic exposures for losartan and its pharmacologically active metabolite that were approximately 160 and 90 times (rats) and 30 and 15 times (mice) the exposure of a 50 kg human given 100 mg per day.
Losartan potassium was negative in the microbial mutagenesis and V-79 mammalian cell mutagenesis assays and in the in vitro alkaline elution and in vitro and in vivo chromosomal aberration assays. In addition, the active metabolite showed no evidence of genotoxicity in the microbial mutagenesis, in vitro alkaline elution, and in vitro chromosomal aberration assays.
Fertility and reproductive performance were not affected in studies with male rats given oral doses of losartan potassium up to approximately 150 mg/kg/day. The administration of toxic dosage levels in females (300/200 mg/kg/day) was associated with a significant (p < 0.05) decrease in the number of corpora lutea/female, implants/female, and live fetuses/female at C-section. At 100 mg/kg/day only a decrease in the number of corpora lutea/female was observed. The relationship of these findings to drug-treatment is uncertain since there was no effect at these dosage levels on implants/pregnant female, percent post-implantation loss, or live animals/litter at parturition. In nonpregnant rats dosed at 135 mg/kg/day for 7 days, systemic exposure (AUCs) for losartan and its active metabolite were approximately 66 and 26 times the exposure achieved in man at the maximum recommended human daily dosage (100 mg).
Hydrochlorothiazide
Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.
Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 mcg/mL, and in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay at an unspecified concentration.
Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D
Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia and skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia, anuria, hypotension, renal failure, and death. When pregnancy is detected, discontinue losartan as soon as possible. These adverse outcomes are usually associated with use of these drugs in the second and third trimester of pregnancy. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Appropriate management of maternal hypertension during pregnancy is important to optimize outcomes for both mother and fetus.
In the unusual case that there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the reninangiotensin system for a particular patient, apprise the mother of the potential risk to the fetus. Perform serial ultrasound examinations to assess the intra-amniotic environment. If oligohydramnios is observed, discontinue HYZAAR, unless it is considered lifesaving for the mother. Fetal testing may be appropriate, based on the week of pregnancy. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to HYZAAR for hypotension, oliguria, and hyperkalemia.
There was no evidence of teratogenicity in rats or rabbits treated with a maximum losartan potassium dose of 10 mg/kg/day in combination with 2.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide. At these dosages, respective exposures (AUCs) of losartan, its active metabolite, and hydrochlorothiazide in rabbits were approximately 5, 1.5, and 1.0 times those achieved in humans with 100 mg losartan in combination with 25 mg hydrochlorothiazide. AUC values for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide, extrapolated from data obtained with losartan administered to rats at a dose of 50 mg/kg/day in combination with 12.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide, were approximately 6, 2, and 2 times greater than those achieved in humans with 100 mg of losartan in combination with 25 mg of hydrochlorothiazide. Fetal toxicity in rats, as evidenced by a slight increase in supernumerary ribs, was observed when females were treated prior to and throughout gestation with 10 mg/kg/day losartan in combination with 2.5 mg/kg/day hydrochlorothiazide. As also observed in studies with losartan alone, adverse fetal and neonatal effects, including decreased body weight, renal toxicity, and mortality, occurred when pregnant rats were treated during late gestation and/or lactation with 50 mg/kg/day losartan in combination with 12.5 mg/kg/day hydrochlorothiazide. Respective AUCs for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide at these dosages in rats were approximately 35, 10 and 10 times greater than those achieved in humans with the administration of 100 mg of losartan in combination with 25 mg hydrochlorothiazide. When hydrochlorothiazide was administered without losartan to pregnant mice and rats during their respective periods of major organogenesis, at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day, respectively, there was no evidence of harm to the fetus.
Thiazides cross the placental barrier and appear in cord blood. There is a risk of fetal or neonatal jaundice, thrombocytopenia, and possibly other adverse reactions that have occurred in adults.
Nursing Mothers
It is not known whether losartan is excreted in human milk, but significant levels of losartan and its active metabolite were shown to be present in rat milk. Thiazides appear in human milk. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Safety and effectiveness of HYZAAR in pediatric patients have not been established.
Neonates with a history of in utero exposure to HYZAAR: If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusion or dialysis may be required as means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function.
Geriatric Use
In a controlled clinical study for the reduction in the combined risk of cardiovascular death, stroke and myocardial infarction in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy, 2857 patients (62%) were 65 years and over, while 808 patients (18%) were 75 years and over. In an effort to control blood pressure in this study, patients were coadministered losartan and hydrochlorothiazide 74% of the total time they were on study drug. No overall differences in effectiveness were observed between these patients and younger patients. Adverse events were somewhat more frequent in the elderly compared to non-elderly patients for both the losartan-hydrochlorothiazide and the control groups.
Race
In the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study, Black patients with hypertension and left ventricular hypertrophy treated with atenolol had a lower risk of stroke, the primary composite endpoint, as compared with Black patients treated with losartan (both cotreated with hydrochlorothiazide in the majority of patients). In the subgroup of Black patients (n=533, 6% of the LIFE study patients), there were 29 primary endpoints among 263 patients on atenolol (11%, 26 per 1000 patient-years) and 46 primary endpoints among 270 patients (17%, 42 per 1000 patient-years) on losartan. This finding could not be explained on the basis of differences in the populations other than race or on any imbalances between treatment groups. In addition, blood pressure reductions in both treatment groups were consistent between Black and non-Black patients. Given the difficulty in interpreting subset differences in large trials, it cannot be known whether the observed difference is the result of chance. However, the LIFE study provides no evidence that the benefits of losartan on reducing the risk of cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy apply to Black patients.
Hepatic Impairment
Initiation of HYZAAR is not recommended for patients with hepatic impairment because the appropriate starting dose of losartan, 25 mg, is not available.
Renal Impairment
Changes in renal function have been reported in susceptible individuals. Safety and effectiveness of HYZAAR in patients with severe renal impairment (creatine clearance < 30 mL/min) have not been established.
Hidroclorotiazida
Alcohol, barbitúricos o narcóticos potenciación de hipotensión ortostática puede ocurrir.
Otras drogas antihipertensivas - efecto aditivo o potenciación.
Relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (p. Ej., tubocurarina) - posible mayor capacidad de respuesta al relajante muscular.
Corticosteroides, ACTH o glicirricina (que se encuentra en regaliz) - agotamiento intensivo de electrolitos, particularmente hipocalemia.
Aminas presoras (p. Ej., noradrenalina) - posible disminución de la respuesta a las aminas presoras pero no suficiente para impedir su uso.
Embarazo Categoría D
Uso de drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la insuficiencia renal fetal funcionar y aumentar la morbilidad fetal y neonatal y la muerte. Resultante los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformaciones. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, descontinuar losartán lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente están asociados con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Más estudios epidemiológicos que examinan anomalías fetales después de la exposición a El uso antihipertensivo en el primer trimestre no ha distinguido las drogas afectando el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo apropiado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.
En el caso inusual de que no hay apropiado alternativa a la terapia con medicamentos que afectan el sistema reninangiotensina para a paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el intraamniótico medio ambiente. Si se observan oligohidramnios, suspenda HYZAAR, a menos que lo sea considerado salvavidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, basadas en la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben estar al tanto que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sostenido lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición en el útero a HYZAAR para hipotensión, oliguria e hipercalemia.
No hubo evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos tratados con una dosis máxima de losartán potásico de 10 mg / kg / día en combinación con 2.5 mg / kg / día de hidroclorotiazida. En estas dosis, exposiciones respectivas (AUC) de losartán, su metabolito activo y la hidroclorotiazida en conejos fueron aproximadamente 5, 1.5 y 1.0 veces los logrados en humanos con 100 mg de losartán en combinación con 25 mg de hidroclorotiazida. Valores de AUC para losartán, su metabolito activo e hidroclorotiazida, extrapolados de datos obtenidos con losartán administrado a ratas a una dosis de 50 mg / kg / día en combinación con 12,5 mg / kg / día de hidroclorotiazida, fueron aproximadamente 6 2, y 2 veces mayor que los alcanzados en humanos con 100 mg de losartán combinación con 25 mg de hidroclorotiazida. Toxicidad fetal en ratas, como evidenciado por un ligero aumento en las costillas supernumerarias, se observó cuando las hembras fueron tratados antes y durante la gestación con 10 mg / kg / día de losartán combinación con 2,5 mg / kg / día de hidroclorotiazida. Como también se observó en los estudios con losartán solo, efectos adversos fetales y neonatales, incluida la disminución peso corporal, toxicidad renal y mortalidad, ocurrieron cuando las ratas preñadas estaban tratado durante la gestación tardía y / o lactancia con 50 mg / kg / día de losartán combinación con 12,5 mg / kg / día de hidroclorotiazida. AUC respectivas para losartán, su metabolito activo e hidroclorotiazida en estas dosis en las ratas fueron aproximadamente 35, 10 y 10 veces mayores que las logradas humanos con la administración de 100 mg de losartán en combinación con 25 mg hidroclorotiazida. Cuando se administró hidroclorotiazida sin losartán a ratones y ratas preñadas durante sus respectivos períodos de especialización organogénesis, a dosis de hasta 3000 y 1000 mg / kg / día, respectivamente, hubo No hay evidencia de daño al feto.
Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en el cordón sangre. Existe el riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que hayan ocurrido en adultos.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Se ha evaluado la losartán potasio-hidroclorotiazida por seguridad en 858 pacientes tratados por hipertensión esencial y 3889 pacientes tratado por hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda. Más adverso Las reacciones han sido de naturaleza leve y transitoria y no han sido necesarias interrupción de la terapia. En ensayos clínicos controlados, interrupción de Se requirió terapia debido a eventos adversos clínicos en solo 2.8% y 2.3% de pacientes tratados con la combinación y placebo, respectivamente.
En estos ensayos clínicos controlados doble ciego, adversos reacciones que ocurren en más del 2% de los sujetos tratados losartán-hidroclorotiazida y a una tasa mayor que el placebo fueron: dolor de espalda (2.1% vs 0.6%), mareos (5.7% vs 2.9%) e infección de las vías respiratorias superiores (6.1% vs 4.6%). Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales ensayos clínicos con HYZAAR y / o los componentes individuales:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, agranulocitosis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico, incluida hiponatremia y hipocalemia.
Trastornos psiquiátricos : Insomnio, inquietud.
Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, dolor de cabeza migraña, parestesias.
Trastornos oculares: Xantopsia, borrosa transitoria visión.
Trastornos cardíacos : Palpitaciones, taquicardia.
Trastornos vasculares: Ortostático relacionado con la dosis efectos, angiitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Nasal congestión, faringitis, trastorno sinusal, dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).
Trastornos gastrointestinales : Dispepsia, abdominal dolor, irritación gástrica, calambres, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos pancreatitis, sialoadenitis.
Trastornos hepatobiliares : Ictericia (intrahepática ictericia colestática).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sarpullido, prurito, púrpura, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, fotosensibilidad lupus eritematoso cutáneo.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Músculo calambres, espasmo muscular, mialgia, artralgia.
Trastornos renales y urinarios: Glucosuria, renal disfunción, nefritis intersticial, insuficiencia renal.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Erectil disfunción / impotencia.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor en el pecho, edema / hinchazón, malestar general, fiebre, debilidad.
Investigaciones : Anomalías en la función hepática.
Tos
Se ha asociado con la tos seca persistente El uso de inhibidores de la ECA y en la práctica puede ser una causa de interrupción Terapia con inhibidores de la ECA. Dos prospectivos, de grupo paralelo, doble ciego Se realizaron ensayos aleatorios y controlados para evaluar los efectos de losartán sobre la incidencia de tos en pacientes hipertensos que habían sufrido tos mientras recibe terapia con inhibidores de la ECA. Pacientes que tenían inhibidor típico de la ECA tos cuando se desafió con lisinopril, cuya tos desapareció con placebo, fueron aleatorizado a losartán 50 mg, lisinopril 20 mg o placebo (un estudio, n = 97) o 25 mg de hidroclorotiazida (n = 135). El período de tratamiento doble ciego duró hasta 8 semanas. La incidencia de tos se muestra en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Estudio 1 * | HCTZ | Losartan | Lisinopril |
Tos | 25% | 17% | 69% |
Estudio 2 † | Placebo | Losartan | Lisinopril |
Tos | 35% | 29% | 62% |
* Demografía = (89%
Caucásico, 64% femenino) † Demografía = (90% caucásico, 51% femenino) |
Estos estudios demuestran eso la incidencia de tos asociada con la terapia con losartán, en una población que todos tenían tos asociada con la terapia con inhibidores de la ECA, es similar a eso asociado con hidroclorotiazida o terapia con placebo.
Casos de tos, incluidos Se han informado desafíos positivos con el uso de losartán en experiencia postcomercialización.
Experiencia de postmarketing
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de HYZAAR. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Digestivo: La hepatitis ha sido reportado raramente en pacientes tratados con losartán.
Hematológico: Trombocitopenia.
Hipersensibilidad : Angioedema, incluido hinchazón de la laringe y la glotis, causando obstrucción de las vías respiratorias y / o hinchazón de la cara, labios, faringe y / o lengua se ha informado raramente en pacientes tratado con losartán; Algunos de estos pacientes experimentaron angioedema previamente con otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA. Vasculitis, incluido Henoch-Schönlein púrpura, se ha informado con losartán. Las reacciones anafilácticas han sido reportado.
Musculoesquelético : rabdomiólisis
Piel: Eritroderma
Losartán Potasio
Se observó una letalidad significativa en ratones y ratas después administración oral de 1000 mg / kg y 2000 mg / kg, respectivamente, alrededor de 44 y 170 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m².
Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosis humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia; La bradicardia puede ocurrir por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, se debe tratar con apoyo instituido.
Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.
Hidroclorotiazida
La DL oral 50) de hidroclorotiazida es mayor de 10 g / kg en ratones y ratas. Los signos y síntomas más comunes observados son los causados por el agotamiento de electrolitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación resultante de diuresis excesiva. Si digital es también se ha administrado, la hipocalemia puede acentuar las arritmias cardíacas. Los grado en que la hemodiálisis elimina la hidroclorotiazida no lo ha sido establecido.
Losartán Potasio
Losartán inhibe el efecto de presión de la angiotensina II (así como las infusiones de angiotensina I). Una dosis de 100 mg inhibe el prensador efecto de aproximadamente el 85% en el pico con una inhibición del 25-40% que persiste durante 24 horas. La eliminación de la retroalimentación negativa de angiotensina II hace que se duplique triplicando la actividad de la renina plasmática y el consiguiente aumento del plasma de angiotensina II concentración en pacientes hipertensos. Losartán no afecta la respuesta a bradiquinina, mientras que los inhibidores de la ECA aumentan la respuesta a la bradiquinina. Aldosterona las concentraciones plasmáticas caen después de la administración de losartán. A pesar de la efecto de losartán sobre la secreción de aldosterona, muy poco efecto sobre el suero Se observó potasio.
El efecto de losartán está sustancialmente presente en su interior una semana pero en algunos estudios el efecto máximo ocurrió en 3-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo (sin control con placebo) del efecto de losartán parecía mantenerse hasta por un año. No hay efecto de rebote aparente después de la abrupta retirada de losartán. Básicamente no hubo cambios en el promedio frecuencia cardíaca en pacientes tratados con losartán en ensayos controlados.
Hidroclorotiazida
Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis comienza en 2 horas, alcanza su punto máximo en aproximadamente 4 horas y dura aproximadamente de 6 a 12 horas.
Interacciones farmacológicas
Hidroclorotiazida
Alcohol, barbitúricos o narcóticos potenciación de hipotensión ortostática puede ocurrir.
Otras drogas antihipertensivas - efecto aditivo o potenciación.
Relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (p. Ej., tubocurarina) - posible mayor capacidad de respuesta al relajante muscular.
Corticosteroides, ACTH o glicirricina (que se encuentra en regaliz) - agotamiento intensivo de electrolitos, particularmente hipocalemia.
Aminas presoras (p. Ej., noradrenalina) - posible disminución de la respuesta a las aminas presoras pero no suficiente para impedir su uso.
Losartán Potasio
Absorción
Después de la administración oral, losartán está bien absorbido y sufre un metabolismo sustancial de primer paso. La biodisponibilidad sistémica de losartán es aproximadamente el 33%. Concentraciones máximas medias de losartán y sus El metabolito activo se alcanza en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente. Mientras Las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y su metabolito activo son aproximadamente igual, el AUC (área bajo la curva) del metabolito es aproximadamente 4 veces mayor genial como el de losartán. Una comida ralentiza la absorción de losartán y disminuye su C max pero solo tiene efectos menores en losartán AUC o en el AUC de la metabolito (~ 10% de disminución). La farmacocinética de losartán y su actividad los metabolitos son lineales con dosis orales de losartán de hasta 200 mg y no cambian con el tiempo.
Distribución
El volumen de distribución de losartán y el activo el metabolito es de aproximadamente 34 litros y 12 litros, respectivamente. Tanto losartán como su metabolito activo está altamente unido a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina con fracciones libres de plasma de 1.3% y 0.2%, respectivamente. Proteína plasmática la unión es constante en el rango de concentración alcanzado con lo recomendado dosis. Los estudios en ratas indican que losartán cruza la barrera hematoencefálica mal, si es que lo hace.
Metabolismo
Losartán es un agente oralmente activo que sufre metabolismo sustancial de primer paso por enzimas del citocromo P450. Se convierte en parte, a un metabolito activo del ácido carboxílico que es el más responsable del antagonismo del receptor de angiotensina II que sigue al tratamiento con losartán. Alrededor del 14% de una dosis administrada por vía oral de losartán se convierte en activa metabolito. Además del metabolito activo del ácido carboxílico, varios Se forman metabolitos inactivos. In vitro los estudios indican que el citocromo P450 2C9 y 3A4 están involucrados en la biotransformación de losartán a su metabolitos.
Eliminación
Depósito plasmático total de losartán y el activo el metabolito es de aproximadamente 600 ml / min y 50 ml / min, respectivamente, con renal aclaramiento de aproximadamente 75 ml / min y 25 ml / min, respectivamente. La terminal la vida media de losartán es de aproximadamente 2 horas y del metabolito es de aproximadamente 6-9 horas. Después de dosis únicas de losartán administradas por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6% se excreta en la orina como activa metabolito. La excreción biliar contribuye a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después oral 14Losartán con etiqueta C, alrededor del 35% de La radiactividad se recupera en la orina y alrededor del 60% en las heces. Siguiendo una dosis intravenosa de 14Losartán con etiqueta C, alrededor del 45% de La radiactividad se recupera en la orina y el 50% en las heces. Ni losartán ni su metabolito se acumula en el plasma tras la administración repetida una vez al día.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Cuando se han seguido niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se ha observado que la vida media plasmática varía entre 5.6 y 14.8 horas. Al menos el 61 por ciento de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de 24 horas. La hidroclorotiazida cruza el placentario pero no el cerebro sanguíneo barrera y se excreta en la leche materna.
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