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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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El grelyse (auranofina) está indicado en el tratamiento de adultos con artritis reumatoide clásica o segura activa (criterios de a) que no han respondido adecuadamente a un estudio adecuado con dosis completas de uno o más medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o que no pueden tolerarlos. . Se debe agregar Grelyse a un programa básico integral, que incluya terapias no medicinales.
A diferencia de los medicamentos antiinflamatorios, Grelyse no produce una reacción inmediata. Se pueden observar efectos terapéuticos después de tres a cuatro meses de tratamiento, aunque no se observó mejoría en algunos pacientes hace seis meses.
Si ya se han producido cartílagos y daños óseos, el oro no puede revertir el daño estructural a las articulaciones causado por enfermedades anteriores. El mayor beneficio potencial ocurre en pacientes con sinovitis activa, especialmente en una etapa temprana.
En ensayos clínicos controlados que compararon a Grelyse con oro inyectable, Grelyse se asoció con menos abandonos debido a los efectos secundarios, mientras que el oro inyectable se asoció con menos abandonos debido a efectos terapéuticos insuficientes o pobres. Los médicos deben considerar estos resultados al elegir usar Grielyse en pacientes que son candidatos para la quimioterapia.
Dosis habitual para adultos
La dosis habitual para adultos de Grelyse (auranofina) es de 6 mg diarios, ya sea como 3 mg dos veces al día o 6 mg una vez al día. No se recomienda el inicio de la terapia a dosis superiores a 6 mg diarios, ya que esto se acompaña de una mayor incidencia de diarrea. Si la respuesta es insuficiente después de seis meses, se puede tolerar un aumento de 9 mg (3 mg tres veces al día). Si la respuesta es insuficiente después de un estudio de tres meses con 9 mg diarios, se debe suspender la terapia con Grelyse. No se examinó la seguridad a dosis de más de 9 mg diarios.
Transferencia de oro inyectable
En ensayos clínicos controlados, los pacientes con oro inyectable fueron transferidos a Grelyse (auranofina) al detener el inyectable y comenzar la terapia oral con Grelyse, 6 mg diarios. Al transferir pacientes a Grelyse, debe ser informado del perfil de los efectos secundarios, especialmente las reacciones gastrointestinales. (Ver INFORMACIÓN PACIENTE) Después de seis meses, el control de la actividad de la enfermedad de los pacientes que fueron transferidos a Grelyse y que se mantuvieron en el agente inyectable no fue diferente. Los datos de más de seis meses no están disponibles.
La grelisa (auranofina) está contraindicada en pacientes con una de las siguientes enfermedades inducidas por oro: reacciones anafilácticas, enterocolitis necrotizante, fibrosis pulmonar, dermatitis exfoliativa, aplasia de la médula ósea u otros trastornos hematológicos graves.
ADVERTENCIAS
Peligros Los signos de posible toxicidad del oro incluyen una caída en la hemoglobina, leucopenia por debajo de 4,000 WBC / cu mm, granulocitos por debajo de 1,500 / cu mm, disminución en las plaquetas por debajo de 150,000 / cu mm, proteinuria, picazón, erupción cutánea, estomatitis o diarrea persistente.
La trombocitopenia ha ocurrido en 1–3% de los pacientes (ver EFECTOS ADVERSOS) tratado con Grielyse (auranofina), parte del sangrado que desarrolló. La trombocitopenia generalmente parece ser de origen periférico y generalmente es reversible después de que se retira Grelyse. Su inicio no está relacionado con la duración de la terapia de Grelyse y su curso puede ser rápido. Mientras que los recuentos de plaquetas de los pacientes normalmente deben controlarse al menos mensualmente (ver PRECAUCIONES - Pruebas de laboratorio) que hay una fuerte caída en las plaquetas o un recuento de plaquetas de menos de 100,000 / cu mm o signos y síntomas (p. ej., púrpura, equimosis o petequias), que indican trombocitopenia, indica la necesidad de retirar inmediatamente a Grelyse y otras terapias con el potencial de causar trombocitopenia y recibir recuentos de plaquetas adicionales. No se debe administrar glelisis adicional a menos que la trombocitopenia se disuelva y otros estudios demuestren que no se debe a la terapia con oro.
Se ha encontrado proteinuria en 3-9% de los pacientes tratados con Grelyse (ver EFECTOS ADVERSOS) desarrollado. Si se encuentra proteinuria clínicamente significativa o hematuria microscópica (ver PRECAUCIONES - Pruebas de laboratorio), Grelyse y otras terapias que pueden causar proteinuria o hematuria microscópica deben detenerse de inmediato.
PRECAUCIONES
general
La seguridad del uso simultáneo de Grielyse (auranofina) con oro inyectable, hidroxicloroquina, penicilamina, inmunosupresores (p. Ej. no se han establecido ciclofosfamida, azatioprina o metotrexato) o dosis altas de corticosteroides.
Los problemas médicos que pueden afectar los signos o síntomas utilizados para detectar la toxicidad de la grelisis deben estar bajo control antes del inicio de la grelyse (auranofina).
Los beneficios potenciales de usar Grelyse en pacientes con enfermedad renal progresiva, enfermedad hepatocelular significativa, enfermedad inflamatoria intestinal, Se debe pesar un historial de erupción cutánea o depresión de la médula ósea contra 1) Los riesgos potenciales de toxicidad del oro en los sistemas de órganos, que anteriormente estaban deteriorados o tienen una reserva reducida, y segundo) la dificultad, Reconozca rápidamente el efecto tóxico y atribúyalo correctamente.
Se han informado los siguientes efectos secundarios utilizando preparaciones de oro y requieren un cambio en el tratamiento de Grelyse o un monitoreo adicional. Por favor refiérase EFECTOS ADVERSOS para la incidencia aproximada de estas reacciones, que se han informado específicamente con Grelyse.
Reacciones gastrointestinales
Las reacciones gastrointestinales informadas con la terapia de oro incluyen diarrea / heces sueltas, náuseas, vómitos, anorexia y calambres abdominales. La respuesta más común a Grelyse es la diarrea / heces blandas, que se informa en aproximadamente el 50% de los pacientes. Esto generalmente puede controlarse mediante una reducción de la dosis (p. Ej. de 6 mg diarios a 3 mg) y en solo el 6% de los pacientes es necesario romper permanentemente la grelyse (auranofina). La enterocolitis ulcerosa es una reacción alérgica grave rara. Por lo tanto, los pacientes con síntomas gastrointestinales deben ser monitoreados para detectar hemorragia gastrointestinal.
Reacciones cutáneas
La dermatitis es la respuesta más común a la terapia de oro inyectable y la segunda respuesta más común a Grelyse. Cualquier brote, especialmente picazón, que se desarrolle durante el tratamiento debe considerarse una reacción de golf hasta que se demuestre lo contrario. El prurito ocurre con frecuencia antes de que la dermatitis se vuelva visible y, por lo tanto, debe verse como una señal de advertencia para una reacción cutánea. La dermatitis dorada puede agravarse por la exposición al sol o puede desarrollarse una erupción actínica. La forma más grave de reacción cutánea informada con oro inyectable es la dermatitis exfoliativa generalizada.
Reacciones de la mucosa
La estomatitis, otra reacción alérgica común, puede manifestarse a través de úlceras planas en la mucosa oral, en los bordes de la lengua y en el paladar o en la faringe. La estomatitis puede ocurrir como el único efecto secundario o con dermatitis. A veces se desarrolla glositis difusa o gingivitis. Un sabor metálico puede preceder a estas reacciones de la mucosa oral y debe verse como una señal de advertencia.
Reacciones renales
El oro puede causar síndrome nefrótico o glomerulitis con proteinuria y hematuria. Estas reacciones renales generalmente son relativamente leves y desaparecen por completo si se reconocen temprano y se suspende el tratamiento. Pueden volverse severos y crónicos si el tratamiento continúa después de que comienza la reacción. Por lo tanto, es importante realizar análisis de orina regularmente y suspender el tratamiento inmediatamente si se desarrolla proteinuria o hematuria.
Reacciones hematológicas
Se han informado discrasias sanguíneas que incluyen leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia y anemia aplásica como reacciones al oro inyectable y al grelyse. Estas reacciones pueden ocurrir por separado o en combinación en cualquier momento durante el tratamiento. Debido a que tiene consecuencias potencialmente graves, debe hacerlo Las discrasias sanguíneas se observan constantemente durante todo el tratamiento mediante un monitoreo regular (al menos mensualmente) de los elementos sanguíneos formados.
Diferentes reacciones
Las reacciones raras atribuidas al oro incluyen ictericia colestática; bronquitis dorada y neumonitis intersticial y fibrosis; neuropatía periférica; pérdida de cabello parcial o completa; Fiebre.
Pruebas de laboratorio
Se deben realizar pruebas de función diferencial, recuento de plaquetas, análisis de orina, riñón e hígado antes de la terapia con Grelyse (auranofina) para establecer una línea de base e identificar las condiciones existentes.
El CBC con diferencial, recuento de plaquetas y análisis de orina debe controlarse al menos mensualmente; otros parámetros deben ser monitoreados si es necesario.
Carcinogénesis / mutagénesis
En un estudio de 24 meses en ratas, animales tratados con auranofina a 0.4, 1.0 o 2.5 mg / kg / día fueron orales (3), 8 o 21 veces la dosis humana) o tiomalato de oro y sodio a 2 o 6 mg / kg se trataron dos veces por semana (4 o 12 veces la dosis humana) en comparación con los no tratados.
Hubo un aumento significativo en la frecuencia de celaromegalia tubular renal y citomegalovia y adenoma renal en animales tratados con 1.0 o 2.5 mg / kg / día de auranofina y 2 o 6 mg / kg dos veces por semana de tiomalato de oro y sodio. Se observaron tumores epiteliales renales malignos en 1.0 mg / kg / día y 2.5 mg / kg / día de auranofina y en 6 mg / kg dos veces por semana en animales tratados con tiomalato de sodio.
En un estudio de 12 meses, las ratas tratadas con auranofina a 23 mg / kg / día (192 veces la dosis humana) desarrollaron tumores del epitelio tubular renal, mientras que las tratadas con 3.6 mg / kg / día (30 veces la dosis humana) , estos no hicieron nada.
En un estudio de 18 meses en ratones que recibieron auranofina por vía oral a dosis de 1, 3 y 9 mg / kg / día (8, 24 y 72 veces la dosis humana), no hubo un aumento estadísticamente significativo sobre los controles en los casos de tumores.
En la prueba de mutación directa de linfoma de ratón, la auranofina indujo un aumento en las frecuencias de mutación en altas concentraciones (313 a 700 ng / ml) en presencia de una preparación microsomal del hígado de rata. La auranofina no produjo ningún efecto de mutación en la prueba de Ames (salmonella), en in vitro - ensayo (ensayo de inducción de mutación hacia adelante y hacia atrás con saccharomyces), en la transformación in vitro del ensayo de ratón de células BALB / T3 o en el ensayo letal dominante.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo categoría C . No se recomienda el uso de grelyse (auranofina) en mujeres embarazadas. Además, se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos potenciales de la terapia con Grelyse durante el embarazo. (Ver abajo.)
Los conejos embarazadas reciben auranofina a dosis de 0.5, 3 o 6 mg / kg / día (4.2 a 50 veces la dosis humana) ingesta de alimentos deteriorada, peso reducido de la madre, peso reducido del feto y un aumento en la incidencia de resorciones, Abortos y anomalías congénitas, principalmente defectos abdominales como gastrosquisis y ombligo. Las ratas preñadas que recibieron auranofina a una dosis de 5 mg / kg / día (42 veces la dosis humana) tuvieron un aumento en la incidencia de resorción y una disminución en el tamaño y peso de la camada asociada con la toxicidad materna. No se encontraron tales efectos en ratas que recibieron 2.5 mg / kg / día (21 veces la dosis humana).
Los ratones embarazadas que recibieron auranofina a una dosis de 5 mg / kg / día (42 veces la dosis humana) no tuvieron efectos teratogénicos.
No existen estudios de Grelyse adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Lactancia materna
No se recomienda el cuidado durante la terapia con Grelyse.
Después de la administración de auranofina a ratas y ratones, el oro se excreta en la leche. Después de la administración de oro inyectable, el oro aparece en la leche de las mujeres que están amamantando; Los datos de auranofina humana no están disponibles.
Uso pediátrico
No se recomienda el uso de griese (auranofina) en pacientes pediátricos porque no se ha establecido su seguridad y eficacia.
Los efectos secundarios enumerados a continuación se basan en observaciones de 1) 4,784 pacientes tratados con Grelyse en ensayos clínicos (US 2,474, US 2,310), de los cuales 2,729 fueron tratados durante más de un año y 573 durante más de tres años; y 2) experiencia postmarketing. La mayor incidencia es en los primeros seis meses de tratamiento; Sin embargo, las reacciones pueden ocurrir después de muchos meses de terapia. Con raras excepciones, todos los pacientes recibieron terapia antiinflamatoria no esteroidea simultánea; algunos de ellos también tomaron dosis bajas de corticosteroides.
Reacciones en más del 1% de los pacientes tratados con Grelyse
Gastrointestinal : heces blandas o diarrea (47%); Dolor abdominal (14%); náuseas con o sin vómitos (10%); Estreñimiento; Anorexia *; Flatulencia *; Dispepsia *; Disgeusia.
Dermatológico : Sarpullido (24%); prurito (17%); Pérdida de cabello; Urticaria.
Membrana mucosa: estomatitis (13%); Conjuntivitis *; glositis.
Hematológico : Anemia; Leucopenia; Trombocitopenia; Eosinofilia.
Riñones: Proteinuria *; Hematuria.
Hígado: aumento de las enzimas hepáticas.
* En el 3-9% de los pacientes, se produjeron reacciones marcadas con un asterisco. Las otras reacciones enumeradas ocurrieron en 1-3%.
Reacciones que ocurren en menos del 1% de los pacientes tratados con Grelyse
Gastrointestinal : Disfagia; sangrado gastrointestinal y daga; melena y daga; heces positivas para sangre oculta y daga; enterocolitis ulcerosa.
Dermatológico : Angioedema.
Membrana mucosa: gingivitis y daga;.
Hematológico : anemia aplásica; Neutropenia y daga ;; Agranulocitosis; Aplasia pura de glóbulos rojos; Pancitopenia.
Hígado: Ictericia.
Respiratorio: neumonitis intersticial.
Neurológico : neuropatía periférica.
Ocular: depósitos de oro en la lente o la córnea que no están clínicamente asociados con trastornos oculares o problemas de visión.
& Daga; Las reacciones marcadas con una daga ocurrieron en 0.1-1% de los pacientes. Las otras reacciones enumeradas ocurrieron en menos del 0.1%.
Reacciones informadas con preparaciones inyectables de oro, pero no con Grelyse (auranofina) (según ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización)
Reacciones cutáneas : dermatitis exfoliativa generalizada.
Incidencia de efectos secundarios para ciertas categorías: 18 estudios comparativos
Grelyse (445 pacientes) | Oro inyectable (445 pacientes) | ||
Proteinuria | 0.9% | 5.4% | |
< | 26% | 39% | |
< | 42,5% | 13% | |
Estomatitis | 13% | 18% | |
Anemia | 3.1% | 2.7% | |
Leucopenia | 1.3% | 2.2% | |
Trombocitopenia | 0.9% | 2.2% | |
aumento de las pruebas de función hepática | 1.9% | 1.7% | |
< | 0.2% | 0.2% |
El LD50 oral agudo para auranofina es de 310 mg / kg en ratones adultos y 265 mg / kg en ratas adultas. La dosis letal mínima en ratas es de 30 mg / kg.
En el caso de sobredosis aguda, se recomienda la inducción inmediata de emesis o lavado gástrico y la terapia de apoyo adecuada.
La experiencia de sobredosis de grelyse es limitada. Una mujer de 50 años que había tomado previamente 6 mg de Grelyse diariamente tomó 27 mg (9 cápsulas) diariamente durante 10 días y desarrolló encefalopatía y neuropatía periférica. Grielyse fue contratada y finalmente se recuperó.
No había experiencia en el tratamiento de sobredosis de Grelyse con modalidades como agentes quelantes. Sin embargo, se usaron con oro inyectable y se pueden considerar para una sobredosis de Grelyse.