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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 17.03.2022
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La Гликамби es una combinación de empagliflozina y linagliptina indicada como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con empagliflozina y linagliptina es apropiado.
Empagliflozin está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Sin embargo, no se ha establecido la efectividad de Гликамби para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.
Limitaciones de uso
No se recomienda Гликамби para pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Гликамби no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Гликамби.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de Гликамби es de 10 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina una vez al día por la mañana, tomada con o sin alimentos. En pacientes que toleran Гликамби, la dosis puede aumentarse a 25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina una vez al día.
En pacientes con agotamiento del volumen, se recomienda corregir esta afección antes del inicio de Гликамби.
No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de Гликамби en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a Гликамби. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control glucémico.
Pacientes con insuficiencia renal
Se recomienda evaluar la función renal antes del inicio de Гликамби y periódicamente a partir de entonces.
Гликамби no debe iniciarse en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / min / 1,73 m2
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un eGFR mayor o igual a 45 ml / min / 1,73 m2
Гликамби debe suspenderse si eGFR es persistentemente inferior a 45 ml / min / 1,73 m2.
Gликамби está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal o diálisis.
- Una historia de reacción de hipersensibilidad grave a empagliflozina, linagliptina o cualquiera de los excipientes en Гликамби, como anafilaxia, angioedema, afecciones cutáneas exfoliativas, urticaria o hiperreactividad bronquial.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Pancreatitis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes que toman linagliptina. Tenga en cuenta los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, suspenda rápidamente Гликамби e inicie el manejo adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Гликамби.
Insuficiencia cardíaca
Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de DPP-4 y la insuficiencia cardíaca en ensayos de resultados cardiovasculares para otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4. Estos ensayos evaluaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Considere los riesgos y beneficios de Гликамби antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante la terapia. Informe a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y informe inmediatamente de dichos síntomas. Si la insuficiencia cardíaca se desarrolla, evalúe y gestione de acuerdo con los estándares actuales de atención y considere la interrupción de Гликамби.
Hipotensión
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar empagliflozina, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, ancianos, pacientes con presión arterial sistólica baja y en pacientes con diuréticos. Antes de iniciar Гликамби, evalúe la contracción del volumen y el estado correcto del volumen si está indicado. Controle los signos y síntomas de la hipotensión después de iniciar la terapia y aumente la monitorización en situaciones clínicas donde se espera contracción de volumen.
Ketoacidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que reciben inhibidores de la glucosa de sodio co-transportador-2 (SGLT2), incluida la empagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que toman empagliflozina. Гликамби no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
Los pacientes tratados con Гликамби que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser evaluados para detectar cetoacidosis independientemente de presentar niveles de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con Гликамби puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, Glikамби debe suspenderse, El paciente debe ser evaluado, y se debe instituir un tratamiento rápido. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y la institución del tratamiento se retrasó porque los niveles de glucosa en sangre estaban por debajo de los típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y falta de aliento. En algunos, pero no en todos los casos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida debido a una enfermedad o cirugía, los trastornos pancreáticos sugieren deficiencia de insulina (p. Ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol fueron identificados.
Antes de iniciar Гликамби, considere los factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol. En pacientes tratados con Гликамби, considere la monitorización de la cetoacidosis y la interrupción temporal de Гликамби en situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej., ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).
Lesión renal aguda y deterioro en la función renal
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede causar insuficiencia renal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, algunos que requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina; Algunos informes involucraron pacientes menores de 65 años.
Antes de iniciar Гликамби, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a una lesión renal aguda, incluida la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente Гликамби en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdidas de líquidos (como enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si se produce una lesión renal aguda, suspenda Гликамби rápidamente e instituya el tratamiento.
La empagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye la EGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Las anormalidades de la renovación pueden ocurrir después de iniciar Гликамби. La función renal debe evaluarse antes del inicio de Гликамби y monitorearse periódicamente a partir de entonces. Se recomienda un control más frecuente de la función renal en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 No se recomienda el uso de Гликамби cuando eGFR es persistentemente inferior a 45 ml / min / 1,73 m2 y está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m2.
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelo con prontitud, si está indicado.
Hipoglucemia con uso concomitante con secretagogos de insulina e insulina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. El uso de empagliflozina o linagliptina en combinación con un secretagogo de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con placebo en un ensayo clínico. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Гликамби.
Infecciones micóticas genitales
La empagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micoticas genitales crónicas o recurrentes tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micoticas genitales. Monitoree y trate según corresponda.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de Гликамби). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, y algunos informes ocurrieron después de la primera dosis.
También se ha informado angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema a otro inhibidor de DPP-4 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con Гликамби.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (p. Ej., angioedema) en pacientes tratados con empaglifozina (uno de los componentes de Гликамби).
Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda Гликамби, treatpromptly por estándar de atención y controle hasta que se resuelvan los signos y síntomas. Гликамби está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave previa a la linagliptina o empagliflozina.
Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
Los aumentos en LDL-C pueden ocurrir con empagliflozina. Monitoree y trate según corresponda.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor diferente de DPP-4. Considera una posible causa de dolor articular intenso y suspender el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Se han notificado casos de pemfigoide pembulous postcomercialización que requieren hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Dígales a los pacientes que informen el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben Гликамби. Si se sospecha un pénfigoide ampolloso, se debe suspender Гликамби y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Гликамби.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Instrucciones
Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con Гликамби y que la vuelvan a leer cada vez que se renueve la receta. Indique a los pacientes que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan algún síntoma inusual o si algún síntoma conocido persiste o empeora.
Informe a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de Гликамби y sobre los modos alternativos de terapia. Además, informe a los pacientes sobre la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, la actividad física regular, el monitoreo periódico de la glucosa en sangre y las pruebas de HbA1c, el reconocimiento y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, ya que los requisitos de medicamentos pueden cambiar.
Indique a los pacientes que tomen Гликамби solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis.
Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto con tratamiento con Гликамби. Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Informe a las mujeres que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Гликамби.
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina. Informe a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda, que puede o no estar acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que suspendan Гликамби rápidamente y comuníquese con su médico si se produce dolor abdominal intenso persistente.
Insuficiencia cardíaca
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Antes de iniciar Гликамби, se debe preguntar a los pacientes sobre un historial de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal moderada a grave. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca, incluida la falta de aliento creciente, el aumento rápido de peso o la hinchazón de los pies.
Hipoglucemia
Informe a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se agrega empagliflozina, linagliptina o Гликамби a una sulfonilurea o insulina y que se puede requerir una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Hipotensión
Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión con Гликамби y aconseje que se comuniquen con su proveedor de atención médica si experimentan tales síntomas. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que tienen una ingesta adecuada de líquidos.
Ketoacidosis
Informe a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida. Se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de empagliflozina. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (cuando sea posible) si se presentan síntomas consistentes con cetoacidosis, incluso si la glucosa en sangre no está elevada. Si se presentan síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y respiración dificultosa), indique a los pacientes que suspendan Гликамби y busquen consejo médico de inmediato.
Lesión renal aguda
Informe a los pacientes que se ha informado lesión renal aguda durante el uso de empagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si han reducido la ingesta oral (como debido a una enfermedad aguda o ayuno) o aumentado las pérdidas de líquidos (como vómitos, diarrea o exposición excesiva al calor), ya que puede ser apropiado suspender temporalmente Гликамби usar en esos entornos.
Graves infecciones del tracto urinario
Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcione información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busquen consejo médico si se presentan tales síntomas.
Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej., Vulvovaginitis)
Informe a las pacientes femeninas que pueden ocurrir infecciones vaginales por hongos y proporcione información sobre los signos y síntomas de las infecciones vaginales por hongos. Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej., Balanitis o Balanopostitis)
Informe a los pacientes varones que la infección por levaduras del pene (p. Ej., balanitis o balanopostitis) puede ocurrir, especialmente en hombres y pacientes no circuncidados con infecciones crónicas y recurrentes. Proporcione información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico.
Reacciones de hipersensibilidad
Informe a los pacientes que se han informado reacciones alérgicas graves, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina o empagliflozina, componentes de Гликамби. Si se presentan síntomas de reacciones alérgicas (como erupción cutánea, descamación o descamación de la piel, urticaria, hinchazón de la piel o hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben dejar de tomar Гликамби y buscar consejo médico de inmediato.
Artralgia severa e incapacitante
Informe a los pacientes que puede ocurrir dolor articular severo e incapacitante con esta clase de medicamentos. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se produce dolor articular intenso.
Pemfigoide torpe
Informe a los pacientes que puede ocurrir una pefigoide ampollosa con esta clase de medicamentos. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se producen ampollas o erosiones.
Pruebas de laboratorio
Informe a los pacientes que la función renal debe evaluarse antes del inicio de Гликамби y controlarse periódicamente a partir de entonces.
Informe a los pacientes que se espera glucosa elevada en el análisis de orina al tomar Гликамби.
Informe a los pacientes que la respuesta a todas las terapias diabéticas debe controlarse mediante mediciones periódicas de los niveles de glucosa en sangre y HbA1c, con el objetivo de disminuir estos niveles hacia el rango normal. La hemoglobina A1c es especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Glikambut
No se han realizado estudios en animales con la combinación de empagliflozina y linagliptina para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Se realizaron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas con los componentes combinados. Estos estudios indicaron que no hay toxicidad aditiva causada por la combinación de empagliflozina y linagliptina.
Empagliflozina
La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratas hembras a las que se les administró 100, 300 o 700 mg / kg / día (hasta 72 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho, los hemangiomas del ganglio linfático mesentérico aumentaron significativamente a 700 mg / kg / día o aproximadamente 42 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembras dosificados a 100, 300 o 1000 mg / kg / día (hasta 62 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas de los túbulos renales en ratones machos a 1000 mg / kg / día, que es aproximadamente 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores pueden estar asociados con una vía metabólica predominantemente presente en el riñón masculino del ratón.
Empagliflozin no fue mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica en el in vitro Ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, el in vitro L5178Y tk+/- ensayo de células de linfoma de ratón, y an in vivo ensayo de micronúcleos en ratas.
La empagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas hasta la dosis alta de 700 mg / kg / día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en machos y hembras, respectivamente).
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. La dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día según la exposición al AUC. La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica según el AUC exposición. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembras (80 mg / kg) aumentaron la incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica según la exposición al AUC.
La linagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y una in vivo ensayo de micronúcleos.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o el porte de crías vivas hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica según la exposición al AUC).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran efectos renales adversos, de empagliflozina, no se recomienda Гликамби durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos disponibles limitados con Гликамби, linagliptina o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos congénitos importantes y aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo (ver Consideraciones clínicas).
En estudios con animales, se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal correspondiente al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Dosis aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima causó dilataciones renales de la pelvis y el túbulo que fueron reversibles. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró la combinación de linagliptina y empagliflozina a ratas preñadas durante el período de organogénesis a exposiciones aproximadamente 253 y 353 veces la exposición clínica (ver Datos).
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a la enfermedad: La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos animales
Los componentes combinados administrados durante el período de organogénesis no fueron teratogénicos en ratas hasta e incluyendo una dosis combinada de 700 mg / kg / día de empagliflozina y 140 mg / kg / día de linagliptina, que es 253 y 353 veces la exposición clínica. No se realizó un estudio de desarrollo prenatal y postnatal con los componentes combinados de Гликамби.
Empagliflozina : Empagliflozina dosificada directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 10), 30 y 100 mg / kg / día causaron un aumento en el peso renal y dilatación tubular y pélvica renal a 100 mg / kg / día, que se aproxima 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, basado en AUC. Estos hallazgos no se observaron después de un período de recuperación libre de drogas de 13 semanas. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró empagliflozina para intervalos que coincidían con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. Las dosis de hasta 300 mg / kg / día, que se aproximan a 48 veces (ratas) y 128 veces (conejos), la dosis clínica máxima de 25 mg (según el AUC), no tuvieron efectos adversos en el desarrollo. En ratas, a dosis más altas de empagliflozina que causan toxicidad materna, las malformaciones de los huesos de las extremidades aumentaron en los fetos a 700 mg / kg / día o 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y alcanza los tejidos fetales en ratas. En el conejo, dosis más altas de empagliflozina resultaron en toxicidad materna y fetal a 700 mg / kg / día, o 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.
En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas preñadas, se administró empagliflozina desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 20 (destete) hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin toxicidad materna. Se observó una reducción del peso corporal en la descendencia mayor o igual a 30 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina : No se observó ningún resultado adverso cuando se administró linagliptina a ratas Wistar Han preñadas y conejos del Himalaya durante el período de organogénesis a dosis de hasta 240 mg / kg / día y 150 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis representan aproximadamente 943 veces (ratas) y 1943 veces (conejos) la dosis clínica máxima de 5 mg, según la exposición. No se observó un resultado funcional, conductual o reproductivo adverso en la descendencia después de la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 21 a una dosis 49 veces la dosis humana máxima recomendada, según la exposición.
La linagliptina cruza la placenta hacia el feto después de la administración oral en ratas y conejos preñados.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de Гликамби, o sus componentes individuales en la leche humana, los efectos sobre el lactante o la producción de leche de efecto. Empagliflozin y linagliptina están presentes en la leche de rata (ver Datos). Desde que ocurre la maduración del riñón humano en el útero y durante los primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir exposición a la lactancia, puede haber riesgo para el desarrollo del riñón humano.
Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un lactante, incluido el potencial de empagliflozina para afectar el desarrollo renal postnatal, aconseje a los pacientes que no se recomienda el uso de Гликамби durante la lactancia.
Datos
Empagliflozin estuvo presente en un nivel bajo en los tejidos fetales de ratas después de una dosis oral única en las madres en el día de gestación 18. En la leche de rata, la proporción media de leche a plasma varió de 0.634 a 5, y fue mayor que una de 2 a 24 horas después de la dosis. La proporción media máxima de leche a plasma de 5 ocurrió a las 8 horas después de la dosis, lo que sugiere la acumulación de empagliflozina en la leche. Las ratas juveniles directamente expuestas a empagliflozina mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones pélvicas y tubulares renales) durante la maduración.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Гликамби en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Uso geriátrico
Glikambut
La empagliflozina se asocia con diuresis osmótica, que podría afectar el estado de hidratación de pacientes de 75 años o más.
Empagliflozina
No se recomienda un cambio en la dosis de empagliflozina según la edad. Un total de 2721 (32%) pacientes tratados con empagliflozina tenían 65 años de edad y más, y 491 (6%) tenían 75 años de edad y más. Se espera que la empagliflozina haya disminuido la eficacia en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal. El riesgo de reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen aumentó en pacientes de 75 años de edad y mayores a 2.1%, 2.3% y 4.4% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg. El riesgo de infecciones del tracto urinario aumentó en pacientes de 75 años de edad y mayores a 10.5%, 15.7% y 15.1% en pacientes asignados al azar a placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con linagliptina 5 mg de 15 ensayos clínicos de linagliptina; 1085 (27%) fueron 65 años y más, mientras que 131 (3%) fueron 75 años y más. De estos pacientes, 2566 se inscribieron en 12 estudios doble ciego controlados con placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en la población de edad avanzada. Si bien los estudios clínicos de linagliptina no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Deterioro renal
Empagliflozina
La eficacia y seguridad de la empagliflozina no se han establecido en pacientes con insuficiencia renal grave, con ESRD o que reciben diálisis. No se espera que la empagliflozina sea efectiva en estas poblaciones de pacientes.
El beneficio reductor de la glucosa de empagliflozina 25 mg disminuyó en pacientes con empeoramiento de la función renal. Los riesgos de insuficiencia renal, reacciones adversas por agotamiento del volumen y reacciones adversas relacionadas con la infección del tracto urinario aumentaron con el empeoramiento de la función renal.
Insuficiencia hepática
Гликамби puede usarse en pacientes con insuficiencia hepática.
Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otra parte del etiquetado:
- Pancreatitis
- Insuficiencia cardíaca
- Hipotensión
- Ketoacidosis
- Lesión renal aguda y deterioro de la función renal
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia con uso concomitante con secretagogos de insulina e insulina
- Infecciones micóticas genitales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
- Artralgia severa y incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Empagliflozina y linagliptina
La seguridad de empagliflozina administrada concomitantemente (dosis diaria de 10 mg o 25 mg) y linagliptina (dosis diaria de 5 mg) se ha evaluado en un total de 1363 pacientes con diabetes tipo 2 tratados durante hasta 52 semanas en ensayos clínicos controlados activamente. Las reacciones adversas más comunes con la administración concomitante de empagliflozina y linagliptina basadas en un análisis agrupado de estos estudios se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥5% de los pacientes tratados con empagliflozina y linagliptina
Glikambut 10 mg / 5 mg n = 272 | Glikambut 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Infección del tracto urinarioa | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Nasofaringitis | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infección del tracto respiratorio superior | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aAgrupación predefinida de eventos adversos, que incluyen, entre otros, infección del tracto urinario, bacteriuria asintomática, cistitis |
Empagliflozina
Reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes que recibieron empagliflozina y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo incluidos (10 mg, 25 mg, y placebo): infección del tracto urinario (9.3%, 7.6%, y 7.6%) infecciones micóticas genitales femeninas (5.4%, 6.4%, y 1.5%) infección del tracto respiratorio superior (3.1%, 4.0%, y 3.8%) aumento de la micción (3.4%, 3.2%, y 1.0%) dislipidemia (3.9%, 2.9%, y 3.4%) artralgia (2.4%, 2.3%, y 2.2%) infecciones micoticas genitales masculinas (3.1%, 1.6%, y 0.4%) y náuseas (2.3%, 1.1%, y 1.4%).
Se informó sed (incluida la polidipsia) en 0%, 1.7% y 1.5% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.
La empagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede conducir a una contracción del volumen intravascular y reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen.
Linagliptina
Las reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo incluyeron: nasofaringitis (7.0% y 6.1%), diarrea (3.3% y 3.0%) y tos (2.1% y 1.4%).
Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con tratamiento de la monoterapia con linagliptina fueron hipersensibilidad (p. Ej., urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia.
En el programa de ensayos clínicos, se informó pancreatitis en 15.2 casos por exposición anual de 10,000 pacientes mientras se trataba con linagliptina en comparación con 3.7 casos por 10,000 pacientes y exposición mientras se trataba con comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se informaron tres casos adicionales de pancreatitis después de la última dosis administrada de linagliptina.
Hipoglucemia
La Tabla 2 resume los informes de hipoglucemia con empagliflozina y linagliptina durante un período de tratamiento de 52 semanas.
Tabla 2: Incidencia de generala y severob Reacciones adversas hipoglucemiantes
Complemento a la metformina (52 semanas) | Glikambut 10 mg / 5 mg (n = 136) | Glikambut 25 mg / 5 mg (n = 137) |
En general (%) | 2.2% | 3.6% |
Severo (%) | 0% | 0% |
aEventos hipoglucemiantes generales: glucosa plasmática o capilar de menos de 70 mg / dLor que requieren asistencia bEventos hipoglucemiantes graves: requieren asistencia independientemente de la glucosa en sangre |
Pruebas de laboratorio
Empagliflozina y linagliptina
Los cambios en los hallazgos de laboratorio en pacientes tratados con la combinación de empagliflozina y linagliptina incluyeron aumentos en el colesterol y el hematocrito en comparación con el valor inicial.
Empagliflozina
Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) : Se observaron aumentos relacionados con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes tratados con empagliflozina. LDL-C aumentó en 2.3%, 4.6% y 6.5% en pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. El rango de los niveles medios basales de LDL-C fue de 90.3 a 90.6 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Aumento del hematocrito: El hematocrito medio disminuyó un 1,3% en placebo y aumentó un 2,8% en empagliflozina 10 mg y un 2,8% en pacientes tratados con empagliflozina 25 mg. Al final del tratamiento, 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes con hematocritas inicialmente dentro del rango de referencia tenían valores por encima del límite superior del rango de referencia con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Aumento del ácido úrico : Los cambios en los valores de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de linagliptina y ≥1% más que en el grupo placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de lipasa:En un ensayo clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, se observó un aumento medio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio hasta las 24 semanas en el brazo de linagliptina en comparación con una disminución media del 2% en el brazo de placebo. Los niveles de lipasa por encima del límite superior de 3 veces normal se observaron en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de thelinagliptina y placebo, respectivamente.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de linagliptina y empagliflozina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Ketoacidosis
- rosepsis y pielonefritis
- Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa e incapacitante
- Pemfigoide torpe
- Reacciones cutáneas (p. Ej., erupción cutánea, urticaria)
- Ulceración bucal, estomatitis
En caso de sobredosis con Гликамби, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. Emplee las medidas de apoyo habituales (p. Ej., retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplee monitoreo clínico y instituya un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La eliminación de empagliflozina por hemodiálisis no se ha estudiado, y la eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es poco probable.
Empagliflozina
Excreción urinaria de glucosa
En pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de empagliflozina y se mantuvo al final de un período de tratamiento de 4 semanas con un promedio de aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos por día con 25 mg de empagliflozina una vez al día.
Volumen urinario
En un estudio de 5 días, el aumento medio del volumen de orina de 24 horas desde el inicio fue de 341 ml en el día 1 y 135 ml en el día 5 de empagliflozina 25 mg una vez al día.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, con comparador activo, a 30 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con 25 mg o 200 mg de empagliflozina.
Linagliptina
La linagliptina se une a DPP-4 en un sistema reversible e incrementa las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina aumenta de manera dependiente la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que resulta en una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad DPP-4, pero no la actividad DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a exposiciones terapéuticas.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorio, controlado con placebo, de comparador activo, de 4 vías, a 36 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas después de una dosis de 5 mg.
Glikambut
Los resultados del estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que las tabletas combinadas Гликамби (25 mg de empagliflozina / 5 mg de linagliptina) son bioequivalentes a la administración conjunta de las dosis correspondientes de empagliflozina y linagliptina como tabletas individuales. La administración de la combinación de dosis fija con alimentos no produjo cambios en la exposición general de empagliflozina o linagliptina; sin embargo, la exposición máxima disminuyó 39% y 32% para empagliflozina y linagliptina, respectivamente. No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos.
Absorción
Empagliflozina
La farmacocinética de empagliflozina se ha caracterizado en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 y no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las dos poblaciones. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina se alcanzaron a las 1,5 horas después de la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de manera bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El AUC y la Cmáx plasmáticos medios en estado estacionario fueron 1870 nmol · h / L y 259 nmol / L, respectivamente, con 10 mg de empagliflozina una vez al día y 4740 nmol · h / L y 687 nmol / L, respectivamente, con 25 mg de empagliflozina una vez al día tratamiento. La exposición sistémica a empagliflozina aumentó de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos de empagliflozina en dosis única y en estado estacionario fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.
La administración de 25 mg de empagliflozina después de la ingesta de una comida rica en grasas y calorías resultó en una exposición ligeramente menor; El AUC disminuyó en aproximadamente un 16% y la Cmáx disminuyó en aproximadamente un 37%, en comparación con la condición en ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante y la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. La comida rica en grasas redujo la Cmáx en un 15% y aumentó el AUC en un 4%; Este efecto no es clínicamente relevante. La linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
Empagliflozina
El volumen aparente de distribución en estado estacionario se estimó en 73.8 L según un análisis farmacocinético poblacional. Tras la administración de un oral [14C] -empagliflozina solución para sujetos sanos, la división de glóbulos rojos fue aproximadamente del 36,8% y la unión a proteínas plasmáticas fue del 86,2%.
Linagliptina
El volumen aparente medio de distribución en estado estacionario después de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg a sujetos sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración, disminuyendo de aproximadamente 99% a 1 nmol / L a 75% a 89% a ≥30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. Las concentraciones de athigh, donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. La unión plasmática no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Metabolismo
Empagliflozina
No se detectaron metabolitos principales de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados de glucurónido (2-O-, 3-O- y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco. In vitro Los estudios sugirieron que la ruta principal del metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (alrededor del 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo representa una vía de eliminación menor. Una pequeña fracción de linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra una exposición en estado estacionario del 13,3% en relación con la linagliptina.
Eliminación
Empagliflozina
La vida media de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12.4 hy el aclaramiento oral aparente fue de 10.6 L / h según el análisis farmacocinético de la población. Después de una dosificación diaria, se observó hasta un 22% de acumulación, con respecto al AUC plasmático, en estado estacionario, lo que fue consistente con la vida media de empagliflozina. Tras la administración de un oral [14C] -empagliflozina solución para sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radiactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41.2%) u orina (54.4%). La mayoría de la radiactividad relacionada con las drogas recuperada en las heces no cambió el fármaco original y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con las drogas excretada en la orina no cambió el fármaco original.
Linagliptina
Tras la administración de un oral [14C] -linagliptina dosis para sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días posteriores a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml / min.