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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Trajenta Duo está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiado el tratamiento con linagliptina y metformina.
Importantes restricciones de uso
Trajenta Duo no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética, ya que no sería efectiva en estos entornos.
Trajenta Duo no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Trajenta Duo.
Dosis recomendada
La dosis de Trajenta Duo debe individualizarse sobre la base de la efectividad y la tolerabilidad, por lo que no se excede la dosis diaria total máxima recomendada de linagliptina 5 mg y clorhidrato de metformina 2000 mg. Trajenta Duo debe administrarse una vez al día para una comida. Formas de dosificación disponibles y fortalecer ver [Darreglos y fortalezas].
Dosis inicial recomendada
- En pacientes que actualmente no reciben tratamiento con metformina, comience el tratamiento con Trajenta Duo con 5 mg de linagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina con liberación prolongada una vez al día con una comida.
- En pacientes que ya han sido tratados con metformina, comience Trajenta Duo una vez al día con una dosis total de 5 mg de linagliptina y una dosis diaria total similar de metformina.
- en pacientes ya tratados con linagliptina y metformina o JENTADUETO, cambie a Trajenta Duo, que contiene un total de 5 mg de linagliptina y una dosis diaria similar de metformina una vez al día con una comida.
Trajenta Duo debe tragarse entero. Las tabletas no deben dividirse, triturarse, disolverse o masticarse antes de tragarlas. Ha habido informes de tabletas disueltas incompletamente que se han eliminado en las heces para otras tabletas que contienen liberación prolongada de metformina. Si un paciente informa haber visto tabletas en las heces, el médico debe evaluar la adecuación del control del azúcar en la sangre.
La tableta retardada de clorhidrato de metformina de 5 mg de trajenta Duo / 1000 mg debe tomarse como una sola tableta una vez al día. Los pacientes que toman 2.5 mg de linagliptina / 1000 mg de tabletas de metformina retardada deben tomar dos tabletas juntas una vez al día.
No se han realizado estudios específicamente para investigar la seguridad y la eficacia de Trajenta Duo en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucemiantes orales y cambiados a Trajenta Duo. Cualquier cambio en la terapia con diabetes mellitus tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control del azúcar en la sangre.
Dosis recomendada para la disfunción renal
Evaluar la función renal antes y periódicamente después del inicio de JENTADUETO XR
Trajenta Duo está contraindicado en pacientes con una tasa estimada de filtración glomerular (fibra de eGFR) inferior a 30 ml / min / 1,73 m².
No se recomienda la introducción de Trajenta Duo en pacientes con un eGFR entre 30 y 45 ml / min / 1.73 m².
En pacientes que toman Trajenta Duo, cuyo eGFR luego cae por debajo de 45 ml / min / 1, 73 m², usted evalúa el riesgo de continuar la terapia.
Salga de Trajenta Duo si el eGFR del paciente cae más de 30 ml / min / 1.73 m².
Abortar en imágenes contrastantes yodadas
Salga de Trajenta Duo en el momento o antes de un procedimiento de contraste yodado en pacientes con un eGFR entre 30 y 60 ml / min / 1, 73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes que reciben contraste yodado intraarterial. Califique nuevamente el eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen. reinicie JENTADUETO XR si la función renal es estable.
Trajenta Duo está contraindicado en pacientes con:
- Disfunción renal grave (función eGF por debajo de 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina
- antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la linagliptina, como anafilaxia, angioedema, enfermedades exfoliativas de la piel, urticaria o hiperreactividad bronquial
- Hipersensibilidad a la metformina
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Laktatazidose
Metformin
Es gab postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle hatten einen subtilen Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Somnolenz begleitet; Hypothermie, Hypotonie und resistente bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf. Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte laktatkonzentrationen im Blut gekennzeichnet ( > 5 mmol/Liter), Anionen-Azidose (ohne Anzeichen von ketonurie oder ketonämie) und ein erhöhtes laktatpyruvatverhältnis; metforminplasmaspiegel im Allgemeinen > 5 mcg/mL. Metformin verringert die leberaufnahme von Laktat Erhöhung der laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.
Bei Verdacht auf eine metformin-assoziierte Laktatazidose sollten in einem Krankenhaus umgehend Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie ein sofortiges absetzen von Trajenta Duo eingeleitet werden. Bei mit JENTADUETO XR behandelten Patienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht auf Laktatazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes metformin zu entfernen (metforminhydrochlorid ist dialysierbar, mit einer clearance von bis zu 170 mL/min unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und Genesung geführt.
Informieren Sie Patienten und Ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie Sie, wenn diese Symptome auftreten, an, Trajenta Duo abzubrechen und diese Symptome Ihrem Arzt zu melden.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für metformin-assoziierte Laktatazidose werden im folgenden Empfehlungen zur Verringerung des Risikos einer metformin-assoziierten Laktatazidose und deren Bewältigung gegeben:
Nierenfunktionsstörung: die postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer metforminakkumulation und einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der schwere der Nierenfunktionsstörung, da metformin im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen basierend auf der Nierenfunktion des Patienten umfassen:
- bevor Sie Trajenta Duo einleiten, erhalten Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
- Trajenta Duo ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 30 mL/min/1 kontraindiziert.73 m².
- die Einleitung von Trajenta Duo wird bei Patienten mit eGFR zwischen 30 - 45 mL/min/1 nicht empfohlen.73 m².
- Erhalten Sie bei allen Patienten, die Trajenta Duo einnehmen, mindestens jährlich einen eGFR. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (e.g., ältere Menschen), Nierenfunktion sollte häufiger beurteilt werden.
- bei Patienten, die Trajenta Duo einnehmen, deren eGFR später unter 45 mL/min/1 fällt.73 m & sup2;, nutzen und Risiko einer Fortsetzung der Therapie bewerten.
Arzneimittelwechselwirkungen: die gleichzeitige Anwendung von Trajenta Duo mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: solche, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Basen-Gleichgewicht stören oder die metforminakkumulation erhöhen (Z. B. kationische Arzneimittel). Betrachten Sie daher eine häufigere überwachung der Patienten.
Alter 65 Oder Höher: das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Leber -, Nieren-oder Herzschwäche haben als jüngere Patienten. Beurteilen Sie die Nierenfunktion häufiger bei älteren Patienten.
Radiologische Studien mit Kontrastmitteln: die Verabreichung intravaskulärer jodierter Kontrastmittel bei mit metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie Trajenta Duo zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 60 mL/min/1, 73 m²; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie die eGFR 48 Stunden nach dem bildgebenden Verfahren erneut und starten Sie JENTADUETO XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und Andere Verfahren: die Zurückhaltung von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen erhöhen. Trajenta Duo sollte vorübergehend abgesetzt werden, während die Patienten eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände: Mehrere der postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei hypoperfusion und Hypoxämie). Kardiovaskulärer Kollaps (Schock), akuter Myokardinfarkt, sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände waren mit Laktatazidose assoziiert und können auch prerenale azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, beenden Sie Trajenta Duo.
Übermäßiger Alkoholkonsum: Alkohol potenziert die Wirkung von metformin auf den laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum während der Einnahme von Trajenta Duo.
Leberfunktionsstörung: Patienten mit leberfunktionsstörung haben Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine gestörte laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von Trajenta Duo bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen auf Lebererkrankungen.
Pankreatitis
Es gab postmarketing-Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die linagliptin Einnahmen. Achten Sie auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis das Trajenta Duo umgehend absetzen und eine entsprechende Behandlung einleiten. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, während Sie Trajenta Duo anwenden.
Verwendung Mit Medikamenten, von denen Bekannt ist, dass Sie Hypoglykämie Verursachen
Linagliptin
Insulinsekretagogen und insulin verursachen bekanntermaßen Hypoglykämie. Die Anwendung von linagliptin in Kombination mit einem insulinsekretagog (Z. B. Sulfonylharnstoff) war in einer klinischen Studie mit einer höheren hypoglykämierate im Vergleich zu placebo verbunden. Daher kann eine niedrigere Dosis des insulinsekretagogums oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Trajenta Duo zu verringern.
Metformin
Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die metformin allein unter üblichen Anwendungsbedingungen erhalten, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienzufuhr mangelhaft ist, wenn anstrengendes Training nicht durch kalorienergänzung kompensiert wird, oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen glukosesenkenden Mitteln (wie SUs und insulin) oder ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren - oder hypophyseninsuffizienz oder alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die β-adrenerge blockierende Medikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.
überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab postmarketing-Berichte über schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit linagliptin (einer der Komponenten von Trajenta Duo) behandelt wurden. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten. Wenn eine schwere überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, brechen Sie Trajenta Duo ab, suchen Sie nach anderen möglichen Ursachen für das Ereignis und führen Sie eine alternative Behandlung für diabetes ein.
Angioödem wurde auch mit anderen dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - Inhibitoren berichtet. Bei einem Patienten mit Angioödem in der Anamnese gegen einen anderen DPP-4-inhibitor ist Vorsicht geboten, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten für ein Angioödem mit Trajenta Duo prädisponiert sind.
Vitamin B 12-Spiegel
In kontrollierten, 29-wöchigen klinischen Studien mit metformin wurde bei etwa 7% der mit metformin behandelten Patienten eine Abnahme der zuvor normalen vitamin B 12-Spiegel im serum ohne klinische Manifestationen auf subnormale Spiegel beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung Der B 12-absorption aus dem B 12-intrinsischen faktorkomplex, ist jedoch aufgrund der kurzen Dauer sehr selten mit Anämie oder neurologischen Manifestationen verbunden ( < 1 Jahr) der klinischen Studien. Dieses Risiko kann für Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit metformin erhalten, relevanter sein, und nach dem Marketing wurden unerwünschte hämatologische und neurologische Reaktionen berichtet. Die Abnahme des vitamin-B12-Spiegels scheint mit absetzen der metformin-oder vitamin-B-12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Die jährliche Messung hämatologischer Parameter wird bei Patienten mit Trajenta Duo empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden. Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender vitamin B 12-oder Kalziumaufnahme oder-absorption) scheinen für die Entwicklung subnormaler vitamin B 12-Spiegel prädisponiert zu sein. Bei diesen Patienten kann eine routinemäßige serum - vitamin-B12-Messung im Abstand von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.
Schwere und Behindernde Arthralgie
Es gab postmarketing-Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren Einnahmen. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag auf Jahre. Die Patienten erlebten eine Linderung der Symptome nach absetzen des Medikaments. Bei einer Teilmenge von Patienten traten beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und setzen Sie gegebenenfalls das Arzneimittel ab.
Bullöses Pemphigoid
Postmarketing Fälle von bullösem pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden mit DPP-4-inhibitor berichtet. In berichteten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit topischer oder systemischer immunsuppressiver Behandlung und absetzen des DPP-4-inhibitors. Weisen Sie die Patienten an, die Entwicklung von Blasen oder Erosionen zu melden, während Sie Trajenta Duo erhalten. Bei Verdacht auf bullöses pemphigoid sollte Trajenta Duo abgesetzt und zur Diagnose und angemessenen Behandlung an einen Dermatologen überwiesen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit linagliptin oder metformin belegen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden )
Medikationsleitfaden
bevor Sie mit der Trajenta Duo-Therapie beginnen und jedes mal, wenn das Rezept erneuert wird, erneut Lesen. Weisen Sie die Patienten an, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie störende oder ungewöhnliche Symptome entwickeln oder wenn ein symptom anhält oder sich verschlimmert.
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Trajenta Duo und über alternative Therapiemöglichkeiten. Informieren Sie die Patienten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung von ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger blutzuckerüberwachung und A1C-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Beurteilung von diabetes-Komplikationen. Raten Sie Patienten, in Stresssituationen wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, da sich der medikamentenbedarf ändern kann.
Laktatazidose
Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund der metforminkomponente, Ihrer Symptome und Zustände, die für Ihre Entwicklung prädisponieren. Empfehlen Sie den Patienten, Trajenta Duo sofort abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn unerklärliche hyperventilation, Unwohlsein, Myalgie, ungewöhnliche Schläfrigkeit, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Kältegefühl (insbesondere in den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome auftreten. GI-Symptome treten Häufig zu Beginn der metformin-Behandlung auf und können zu Beginn der Trajenta Duo-Therapie auftreten; raten Sie den Patienten jedoch, Ihren Arzt zu konsultieren, wenn Sie ungeklärte Symptome entwickeln. Obwohl GI-Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, wahrscheinlich nicht medikamentös bedingt sind, sollte ein solches auftreten von Symptomen untersucht werden, um festzustellen, ob es auf eine metformin-induzierte Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein kann.
Pankreatitis
Informieren Sie Patienten darüber, dass während der postmarketing-Anwendung von linagliptin über eine akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal in den Rücken ausstrahlen und von Erbrechen begleitet sein können oder nicht, das charakteristische symptom einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, Trajenta Duo unverzüglich abzubrechen und Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Überwachung der Nierenfunktion
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter bei der Behandlung mit Trajenta Duo.
Weisen Sie die Patienten an, Ihren Arzt vor jedem chirurgischen oder radiologischen Eingriff darüber zu informieren, dass Sie Trajenta Duo einnehmen, da ein vorübergehendes absetzen von Trajenta Duo erforderlich sein kann, bis die Nierenfunktion als normal bestätigt wurde.
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Risiko einer Hypoglykämie erhöht ist, wenn Trajenta Duo in Kombination mit einem insulinsekretagog (Z. B. Sulfonylharnstoff) angewendet wird, und dass eine niedrigere Dosis des insulinsekretagogums erforderlich sein kann, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der postmarketing-Anwendung von linagliptin (einer der Komponenten von JENTADUETO XR) schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautschuppen oder-Abblättern, Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen, die Atem-oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, müssen die Patienten die Einnahme von Trajenta Duo Abbrechen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen.
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, Trajenta Duo nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird, raten Sie den Patienten, Ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Alkoholkonsum
Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, entweder akut oder chronisch, während Sie Trajenta Duo erhalten.
Anweisungen zur Verabreichung
Informieren Sie Patienten, die Trajenta Duo einnehmen, dass die Tabletten ganz geschluckt und niemals gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden müssen und dass unvollständig gelöste Trajenta Duo-Tabletten im Kot ausgeschieden werden können. Den Patienten sollte mitgeteilt werden, dass Sie, wenn Sie Tabletten im Kot sehen, diesen Befund Ihrem Arzt melden sollten.
Blutzucker-und A1C-Überwachung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das ansprechen auf alle diabetischen Therapien durch regelmäßige Messungen des Blutzuckerspiegels und des A1C-Spiegels überwacht werden sollte, um diese Werte in den normalen Bereich zu senken. A1C überwachung ist besonders nützlich für die Bewertung der langfristigen glykämischen Kontrolle.
Nierenfunktion und andere Hämatologische Parameter Überwachung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass mindestens jährlich eine anfängliche und regelmäßige überwachung der hämatologischen Parameter (Z. B. Hämoglobin/Hämatokrit und rote Blutkörperchen) und der Nierenfunktion (Z. B. eGFR) durchgeführt werden sollte.
Schwere und Behindernde Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen.
Bullöses Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse bullöses pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Schwangerschaft
Informieren Sie weibliche Patienten darüber, dass die Behandlung mit metformin bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen aufgrund Ihrer Wirkung auf den Eisprung zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Trajenta Duo
Es wurden keine Tierstudien mit den kombinierten Produkten von Trajenta Duo durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Allgemeine toxizitätsstudien an Ratten bis zu 13 Wochen durchgeführt wurden, mit linagliptin/metformin verabreicht.
Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen in Studien mit linagliptin und metformin einzeln.
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg/kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag, basierend auf der auc-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie nicht in Dosen von bis zu 80 mg/kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder ungefähr dem 35-und 270-fachen der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition. Höhere Dosen von linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg/kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa 215-facher klinischer Dosis basierend auf AUC-Exposition.
Linagliptin war im Ames-bakterienmutagenitätstest, einem chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einem in vivo - Mikronukleus-assay nicht mutagen oder clastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung.
In fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das tragen von lebendjungen bis zur höchsten Dosis von 240 mg/kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition).
metforminhydrochlorid
Genotoxizitätsbewertungen im Ames-test, genmutationstest (mauslymphomzellen), chromosomenaberrationstest (humane Lymphozyten) und in vivo mausmikronukleustests waren negativ.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde von metformin nicht beeinflusst, wenn Sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 2-fachen der MRHD entspricht, basierend auf körperoberflächenvergleichen.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten Daten zur Anwendung von Trajenta Duo und linagliptin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein Trajenta Duo-assoziiertes oder linagliptin-assoziiertes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Veröffentlichte Studien mit metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und einem größeren Geburtsfehler oder fehlgeburtsrisiko ergeben. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind.
In tiervermehrungsstudien wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Kombination von linagliptin und metformin schwangeren Ratten während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die der maximal empfohlenen klinischen Dosis auf der Grundlage der Exposition ähnelten.
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c > 7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit HbA1c zu sein > 10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und/Oder Embryo - / Fetales Risiko
Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, stillgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte Daten aus post-marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen Ergebnissen bei Müttern oder Föten gemeldet, wenn metformin während der Schwangerschaft angewendet wurde. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich geringer Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv nachweisen, dass ein metformin-assoziiertes Risiko vorliegt.
Tierdaten
Linagliptin und metformin, die Bestandteile von JENTADUETO XR, wurden während der Organogenese an schwangeren Wistar Han-Ratten coadministriert. Bei Dosen, die der maximal empfohlenen klinischen Dosis ähnelten, wurde basierend auf der Exposition kein Nachteiliges entwicklungsergebnis beobachtet. Bei höheren Dosen, die mit mütterlicher Toxizität einhergingen, war die metforminkomponente der Kombination mit einer erhöhten Inzidenz von Fehlbildungen der fetalen Rippe und des Schulterblatts bei ≥ 9-facher klinischer 2000 mg-Dosis verbunden, basierend auf der Exposition.
Linagliptin
Es wurde kein Nachteiliges entwicklungsergebnis beobachtet,wenn linagliptin schwangeren Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg/kg bzw. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der klinischen Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Nach Verabreichung von linagliptin an Wistar Han-Ratten von schwangerschaftstag 6 bis laktationstag 21 in einer Dosis, die das 49-fache der klinischen 5-mg-Dosis Betrug, wurde bei Nachkommen basierend auf der Exposition kein Nachteiliges funktionelles, Verhaltens-oder fortpflanzungsergebnis beobachtet.
metforminhydrochlorid
Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen entwicklungseffekte, wenn es schwangeren Kaninchen während der Organogenese bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von ungefähr 6-facher klinischer Dosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Trajenta Duo oder linagliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Linagliptin ist jedoch in rattenmilch vorhanden. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist. Es liegen jedoch keine ausreichenden Informationen vor, um die Auswirkungen von metformin auf das gestillte Kind zu bestimmen, und es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von metformin auf die Milchproduktion vor. Daher sollten die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Trajenta Duo und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch Trajenta Duo oder den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Daten
Veröffentlichte klinische laktationsstudien berichten, dass metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu säuglingsdosen von etwa 0, 11% bis 1% der mütterlichen gewichtsangepassten Dosierung und einem Milch/plasma-Verhältnis zwischen 0, 13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Anwendung von metformin während der Stillzeit aufgrund der geringen Probengröße und der begrenzten bei Säuglingen gesammelten Daten zu unerwünschten Ereignissen definitiv festzustellen.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer unbeabsichtigten Schwangerschaft mit prämenopausalen Frauen, da die Therapie mit metformin bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Trajenta Duo bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Linagliptin wird minimal über die Niere ausgeschieden; metformin wird jedoch im wesentlichen über die Niere ausgeschieden.
Linagliptin
Es gab 4040 Typ-2-diabetes-Patienten, die mit linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit linagliptin behandelt wurden; 1085 (27%) Patienten waren 65 Jahre und älter, während 131( 3%) 75 Jahre und älter waren. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinden placebokontrollierten Studien eingeschrieben; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, während 82 (3%) 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Daher wird bei älteren Menschen keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit linagliptin keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
Metformin
Kontrollierte klinische Studien mit metformin umfassten keine ausreichende Anzahl älterer Patienten, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten, obwohl andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und Jungen Patienten festgestellt haben. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt das höhere Risiko einer Laktatazidose. Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger beurteilen.
Nierenfunktionsstörung
Metformin wird im wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko einer metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. Trajenta Duo ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert: Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 30 mL/min/1,73 m².
Wenn Trajenta Duo aufgrund von Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung abgesetzt wird, kann linagliptin als einzeltablette bei derselben täglichen Gesamtdosis von 5 mg fortgesetzt werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von linagliptin empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von metformin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. Trajenta Duo wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Linagliptina / metformina
Se estudió la seguridad de la linagliptina concomitante (dosis diaria de 5 mg) y la metformina (dosis diaria promedio de aproximadamente 1800 mg) en 2816 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que fueron tratados en ensayos clínicos durante 12 semanas.
Se llevaron a cabo tres estudios controlados con placebo con linagliptina + metformina: 2 estudios duraron 24 semanas, 1 estudio 12 semanas. Se produjeron reacciones adversas en los 3 ensayos clínicos controlados con placebo, que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibieron linagliptina + metformina (n = 875) y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo + metformina (n = 539) nasofaringitis (5.7% vs 4.3%).
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, los efectos secundarios informados en ≥ 5% de los pacientes que reciben linagliptina + metformina y que ocurren con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Efectos secundarios en ≥ 5% de los pacientes tratados con linagliptina + metformina Y más que con placebo en un estudio de diseño factorial de 24 semanas
Placebo n = 72 n (%) | Monoterapia con linagliptina n = 142 n (%) | Metformina en monoterapia n = 291 n (%) | Combinación de linagliptina con metformina n = 286 n (%) | |
nasofaringitis | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
< | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Otros efectos secundarios informados en estudios clínicos con linagliptina + metformina fueron hipersensibilidad (p. Ej. urticaria, angioedema o hiperreactividad bronquial), tos, disminución del apetito, náuseas, vómitos, prurito y pancreatitis.
Linagliptina
Los efectos secundarios informados en ≥ 2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: nasofaringitis (7.0% versus 6.1%), diarrea (3.3% versus 3.0%) y tos (2.1% versus 1.4%).
Las tasas para otros efectos secundarios de linagliptina 5 mg versus placebo, cuando se usó linagliptina en combinación con medicamentos antidiabéticos específicos, fueron: infección del tracto urinario (3.1% versus 0%) e hipertrigliceridemia (2.4% versus 0%) si se utilizó linagliptina como aditivo para sulfonilurea; Hiperlipidemia (2.7% versus 0.8%) y aumento de peso (2.3% versus 0.8%) si se usó linagliptina como aditivo para pioglitazona; y estreñimiento (2.1% versus 1%) si se usó linagliptina como aditivo para la terapia de insulina basal.
Otros efectos secundarios informados en estudios clínicos con linagliptina en monoterapia fueron hipersensibilidad (p. Ej. urticaria, angioedema, descamación localizada de la piel o hiperreactividad bronquial) y mialgia. En el programa de estudio clínico, se informó pancreatitis en 15.2 casos por 10,000 pacientes durante el tratamiento con linagliptina en comparación con 3.7 casos por 10,000 pacientes durante el tratamiento con un comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se han informado otros tres casos de pancreatitis después de la última dosis de linagliptina.
Metformina
Los efectos secundarios más comunes debido al inicio de la metformina son diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, astenia, indigestión, molestias abdominales y dolor de cabeza. En un ensayo clínico de 24 semanas que agregó metformina o placebo con liberación prolongada a la terapia con gliburida, los efectos secundarios más comunes (> 5% y más que el placebo) en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13.7% versus 4.9%), diarrea (12.5% versus 5.6%) y náuseas (.
Hipoglucemia
Linagliptina / metformina
En un estudio de diseño factorial de 24 semanas, se informó hipoglucemia en 4 (1.4%) de 286 sujetos tratados con linagliptina + metformina, 6 (2.1%) de 291 sujetos tratados con metformina y 1 (1.4%) de 72 sujetos tratados con placebo. Cuando se administró linagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea, 181 (22.9%) de 792 pacientes informaron hipoglucemia en comparación con 39 (14.8%) de 263 pacientes que recibieron placebo en combinación con metformina y sulfonilurea. Los efectos secundarios de la hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia. La medición simultánea de glucosa no fue necesaria o fue normal en algunos pacientes. Por lo tanto, no es posible concluir que todos estos informes reflejan hipoglucemia real.
Pruebas de laboratorio
Linagliptina
Crecimiento de ácido úrico: los cambios en los valores de laboratorio que fueron más comunes en el grupo de linagliptina y ≥ 1% más que en el grupo placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa: en un estudio clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, Se observó un aumento promedio en las concentraciones de lipasa del 30% en comparación con el valor inicial a 24 semanas en el brazo de linagliptina con una disminución promedio del 2% en el brazo de placebo. Se observaron niveles de lipasa superiores a 3 veces el límite superior del valor normal en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de linagliptina y placebo.
Metformina
Disminución de la absorción de vitamina B 12: el tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B 12, que rara vez puede conducir a una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 (p. Ej. anemia megaloblast).
Experiencia post marketing
Los siguientes efectos secundarios se encontraron cuando se usaron después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Linagliptina
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis mortal
- Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa e incapacitante
- Sarpullido
- Pemfigoide torpe
- Úlceras bucales, estomatitis
Metformina
- Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta
Si toma una sobredosis con un dúo de trajenta, comuníquese con el Centro de control de intoxicaciones. Use las medidas de apoyo habituales (p. Ej. eliminar material no absorbido del tracto gastrointestinal, usar monitoreo clínico y realizar un tratamiento de apoyo) según lo dicte el estado clínico del paciente. La eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es poco probable. Sin embargo, la metformina se puede dializar en buenas condiciones hemodinámicas con un aclaramiento de hasta 170 ml / min. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil en parte para eliminar la metformina acumulada en pacientes sospechosos de sobredosis de Trajenta Duo.
Linagliptina
No se produjeron efectos secundarios clínicos relacionados con la dosis durante estudios clínicos controlados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (120 veces la dosis diaria recomendada). No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.
Metformina
Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la toma de más de 50 gramos. Se ha informado hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una relación causal con metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina.
Linagliptina
La linagliptina se une reversiblemente a DPP-4 y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina dependiente de glucosa aumenta la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que lleva a una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad de DPP-4, pero no la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.
Hercelectrofisiología
En un estudio cruzado aleatorizado de 4 vías controlado con placebo con un comparador activo, 36 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc a la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina después de una dosis de 5 mg fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas.
Trajenta Duo
La administración de Trajenta Duo con una comida rica en grasas condujo a una reducción en la exposición total (AUC 0-72) de linagliptina hasta en un 7-22%; Este efecto no es clínicamente relevante. Con metformina con liberación prolongada, las comidas altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (AUC 0-tz) en aproximadamente un 54-71% en comparación con el ayuno, mientras que C max aumentó hasta un 11%. Las comidas se extienden por T max por aproximadamente 3 horas.
Absorción
Linagliptina
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen al menos en dos fases con una vida media terminal larga (> 100 horas), según la unión saturada de linagliptina a DPP-4. Sin embargo, la eliminación prolongada no contribuye a la acumulación de la droga. La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, según lo determinado por la administración oral de varias dosis de linagliptina 5 mg, es de aproximadamente 12 horas. Después de una dosis diaria única, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de linagliptina 5 mg se alcanzan en la tercera dosis y C max y AUC se incrementan en un factor de 1.3 en comparación con la primera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó menos de la dosis proporcionalmente en el rango de dosis de 1 a 10 mg. La farmacocinética de linagliptina es similar en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Metformina
Después de una dosis única oral de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de metformina de liberación prolongada después de una comida, se alcanza el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de metformina (Tmax) después de aproximadamente 7 a 8 horas. En estudios de dosis única y múltiple en voluntarios sanos, Se proporciona la dosis una vez al día de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) Una exposición sistémica equivalente, medido por el AUC, y hasta un 35% más de CMAX de metformina en comparación con la liberación inmediata, que se administra como 500 mg dos veces al día.
Las dosis orales individuales de metformina con liberación prolongada de 500 mg a 2500 mg dieron como resultado un aumento menos que proporcional tanto en el AUC como en el C máx. Las comidas bajas en grasas y altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (medida por AUC) a las tabletas de metformina-retard en aproximadamente un 38% o. Ambas comidas extendieron la metformina T max en aproximadamente 3 horas, pero C max no se vio afectado.
Distribución
Linagliptina
El volumen medio de distribución en estado estacionario aparente después de una dosis única intravenosa de 5 mg de linagliptina a voluntarios sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye en gran medida por todo el tejido. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración y disminuye de aproximadamente el 99% en 1 nmol / L a 75% en ≥ 30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. El control del plasma no cambia en pacientes con disfunción renal o hepática.
Metformina
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis únicas orales de tabletas de clorhidrato de metformina con fraude de liberación inmediata de 850 mg con un promedio de 654 y más; 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las SU que están unidas a más del 90% de proteínas. Particiones de metformina en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A dosis clínicas convencionales y regímenes de dosificación de tabletas de metformina, Las concentraciones plasmáticas de metformina en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son <1 mcg / ml. Durante ensayos clínicos controlados con metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no superaron los 5 mcg / ml incluso a dosis máximas.
Metabolismo
Linagliptina
Después de la administración oral, la mayoría (aproximadamente el 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo es una ruta menor de eliminación. Una pequeña parte de la linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo que tiene una exposición en estado estacionario del 13,3% a linagliptina.
Metformina
Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales muestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se identificaron metabolitos en humanos) o excreción biliar.
Eliminación
Linagliptina
Después de la administración de una dosis oral de linagliptina [14C] a voluntarios sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó dentro de los 4 días posteriores a la administración a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%). El aclaramiento renal en el estado estacionario es de aproximadamente 70 ml / min.
Metformina
El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de la secreción plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. La vida media de eliminación en la sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que indica que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de la distribución.