Ristfor

Un estudio en el que participaron voluntarios sanos mostró que el medicamento combinado es Yanumet^® Largo (metformina con liberación prolongada y sitagliptina) en dosis de 500 mg + 50 mg y 1000 mg + 100 mg bioequivalente a una combinación de monopre de sinoptina y metformina con liberación prolongada en las dosis correspondientes. También se demostró la bioequivalencia entre tomar 2 tabletas. la droga Yanumet^® Larga dosis 500 mg + 50 mg y 1 tabla. la droga Yanumet^® Larga dosis 1000 mg + 100 mg.

En un estudio cruzado que involucra voluntarios sanos, los valores de AUC y C_max en un plasma sanguíneo de sitagliptina y valores de formina de metanfetamina AUC después de tomar 1 tableta. la muestra investigada de la droga Yanumet^® Larga dosis 500 mg + 50 mg y después de tomar 1 tableta. la muestra investigada de la droga Yanumet^® en la dosis de 500 mg + 50 mg fueron similares. Después de tomar 1 mesa. la droga Yanumet^® Larga dosis 500 mg + 50 mg valor promedio C_max la metformina disminuyó en un 30% y el valor medio T_max aumentó en 4 horas en comparación con los valores correspondientes después de tomar 1 tabla. la droga Yanumet^® en una dosis de 500 mg + 50 mg, que es consistente con el mecanismo esperado de liberación prolongada (lenta) de formina metanfetamina, característica del fármaco Yanumet^® Largo.

Al tomar voluntarios adultos sanos, 2 tabletas. la droga Yanumet^® Larga dosis 1000 mg + 50 mg 1 vez al día por la noche con alimentos durante 7 días C_ss se alcanzó sitagliptina y metformina en la sangre en los días 4 y 5, respectivamente. El valor de la mediana T_max sitagliptina y metformina en equilibrio después de tomar fue de aproximadamente 3 y 8 horas, respectivamente, mientras que el valor de la mediana de T_max sitagliptina y metformina después de tomar 1 tableta. la droga Yanumet^® ascendió a 3 y 3,5 horas, respectivamente.

Succión

Después de tomar la droga Yanumet^® Largo simultáneamente con un desayuno rico en grasas, el valor de sitagliptina AUC no ha cambiado. El valor promedio de C_max disminuyó en un 17%, aunque el valor de la mediana de T_max no ha cambiado en comparación con parámetros similares al tomar el medicamento con el estómago vacío. Después de tomar la droga Yanumet^® Largo con desayuno rico en grasas, la formina de metanfetamina AUC aumentó en un 62%, C_max la metformina disminuyó en un 9% y la mediana de T_max la metformina aumentó en 2 horas en comparación con parámetros similares al tomar el medicamento con el estómago vacío.

Metformina. La biodisponibilidad absoluta de metformina cuando se toma con el estómago vacío a una dosis de 500 mg es aproximadamente del 50 al 60%. Los resultados de los estudios de la ingesta oral única de metformina en dosis de 500 a 1500 mg y de 850 a 2550 mg indican una falta de desproporcionalidad con un aumento de la dosis, que es más probable debido a una absorción reducida en lugar de una excreción acelerada. La ingesta simultánea del medicamento con alimentos reduce la velocidad y la cantidad de metformina absorbida, lo que se confirma por una disminución en el valor promedio de C_max en aproximadamente un 40%, una disminución en el valor de AUC en un 25%, así como un retraso de 35 minutos en el logro de T_max después de una ingesta única de metformina en una dosis de 850 mg simultáneamente con los alimentos en comparación con los valores de estos parámetros después de tomar una dosis similar de metformina con el estómago vacío. No se ha establecido la importancia clínica de reducir los valores de los parámetros farmacocinéticos.

Tomar un monopreparado de meforemin con una liberación lenta simultáneamente con alimentos con bajo contenido de grasa y un alto contenido de grasa aumentó la exposición del sistema a la metformina (medido por el valor de AUC) en aproximadamente 38 y 73%, respectivamente, en comparación con el valor correspondiente de este parámetro cuando se toma el medicamento con el estómago vacío. Tomar cualquier alimento, independientemente del contenido de grasa, aumentó el valor de T_max metformina a aproximadamente 3 horas, mientras que el valor de C_max No cambió.

Sitagliptina. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente el 87%. Tomar sitagliptina simultáneamente con alimentos grasos no afecta la farmacocinética de sitagliptina.

Distribución

Metformina. Seming V_d metformina después de una ingestión única en una dosis de 850 mg promediada (654 ± 358) l. La metformina solo se une muy ligeramente a las proteínas plasmáticas de la sangre, en contraste con los derivados de la sulfonilurea, que están más del 90% asociados con las proteínas plasmáticas. Es probable que la tasa de penetración de metformina en los glóbulos rojos dependa del tiempo.

Cuando se usan tabletas de metformina en dosis y modos recomendados, concentraciones plasmáticas C_ss (generalmente <1 mcg / ml) se alcanzan aproximadamente 24–48 horas. Según estudios clínicos controlados, plasma C_max la metformina no superó los 5 mcg / ml incluso después de tomar las dosis máximas del medicamento.

Sitagliptina. Medio V_ss Después de un solo c / en la introducción de sitagliptina a una dosis de 100 mg, los voluntarios sanos tenían aproximadamente 198 litros. La fracción del plasma de sitagliptina retráctil asociado con proteínas es relativamente pequeña (38%).

Metabolismo

Metformina. Los estudios con la introducción de metformina de una vez en / en voluntarios sanos mostraron que la metformina se retira sin cambios por los riñones, no se somete al metabolismo en el hígado (no se detectó metabolito en humanos) y no se secreta con bilis a través de los intestinos. .

Sitagliptina. Aproximadamente el 79% de la sitagliptina se produce principalmente sin cambios por los riñones; La transformación metabólica de la droga es mínima. Después de la admisión ¹⁴De la sitagliptina etiquetada en el interior, aproximadamente el 16% de la dosis radiactiva aceptada se derivó en forma de metabolitos de sitagliptina. Se determinaron concentraciones traza de 6 metabolitos de sitagliptina que no afectaron la actividad inhibitoria de la sitagliptina en relación con el plasma sanguíneo DPP-4. En investigación in vitro Se ha demostrado que la isoporemia principal responsable del metabolismo limitado de sitagliptina es el isopurmento CYP3A4 con cierta afectación de la isopurma CYP2C8.

La conclusión

Metformina. El aclaramiento renal de la metanfetamina excede la creatinina Cl en aproximadamente 3,5 veces, lo que indica la secreción del canal como la vía principal de la metaformina. Después de la administración oral de metformina, aproximadamente el 90% del medicamento succionado es excretado por los riñones durante las primeras 24 horas, con un valor de T_1/2 del plasma sanguíneo es de aproximadamente 6.2 horas. T_1/2 de sangre total es de aproximadamente 17,6 horas, lo que presumiblemente indica la posible participación de la masa de glóbulos rojos como un compacto de distribución.

Sitagliptina. Después de entrar ¹⁴Alrededor del 100% de la dosis radiactiva aceptada fue excretada de sitagliptina etiquetada por voluntarios sanos durante 1 semana, 13% a través de los intestinos y 87% por los riñones . El aparente finito T_1/2 cuando se tomó por vía oral a una dosis de 100 mg fue de aproximadamente 12,4 horas, aclaramiento renal, aproximadamente 350 ml / min.

La eliminación de sithagliptina se realiza principalmente por excreción renal utilizando el mecanismo de secreción activa del canal. La sitagliptina es un sustrato para un transportador de aniones orgánicos de tipo 3 (hOAT-3), que participa en el proceso de eliminación de pitagliptina por los riñones. No se ha establecido la importancia clínica de la participación de hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. La sitagliptina también es un sustrato para P-gp, que también puede estar involucrado en la excreción renal de sitagliptina, pero el inhibidor de la ciclosporina P-gp no reduce la cilencia renal de sitagliptina.

Grupos separados de pacientes

Diabetes mellitus tipo 2

Metformina. Con la función renal normal después de tomar dosis únicas y múltiples de metformina, los parámetros farmacocinéticos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y voluntarios sanos son los mismos, no se produce la acumulación de metformina al tomar las dosis terapéuticas recomendadas.

Sitagliptina. Los parámetros farmacéuticos de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 son en su mayoría similares a los de los voluntarios sanos.

Insuficiencia renal

La droga es Yanumet^® Long no debe asignarse a pacientes con insuficiencia renal (ver. "Indicaciones").

Metformina. En pacientes con función renal reducida (determinada por Cl creatinina) T_1/2 la preparación de plasma y sangre completa se alarga, y el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución de Cl creatinina.

Sitagliptina. En pacientes con un grado promedio de insuficiencia renal, Se observó un aumento de aproximadamente 2 veces en el valor de AUC de la sitagliptina en el plasma sanguíneo, y en pacientes con etapas severas y terminales (en hemodiálisis) El aumento en el valor de AUC fue aproximadamente 4 veces mayor en comparación con los valores de control de voluntarios sanos.

Insuficiencia pediátrica

Metformina. No se realizaron estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Sitagliptina. En pacientes con un grado promedio de insuficiencia hepática (7–9 puntos en la escala de Child Pew), los valores promedio son AUC y C_max sitagliptina después de una dosis única de 100 mg aumenta en aproximadamente un 21 y un 13%, respectivamente, en comparación con los valores de control de voluntarios sanos. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

No hay datos clínicos sobre el uso de sithagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala Child-Pew). Sin embargo, dado que la sitagliptina se excreta predominantemente por los riñones, no se espera el efecto de la insuficiencia hepática de grado severo sobre la farmacocinética de sitagliptina.

Género

Metformina. Los parámetros farmacéuticos de metformina no diferían significativamente en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 en análisis con separación por género. Además, según ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina en hombres y mujeres fue comparable.

Sitagliptina. Según el análisis compuesto y popular de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos de fase I y II, el género no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de sitagliptina.

Edad de los ancianos

Metformina. Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en voluntarios mayores sanos sugieren que se reduce el aclaramiento plasmático general de metformina, T_1/2 aumenta y el valor de C_max aumentos en comparación con los valores obtenidos de jóvenes voluntarios sanos. A partir de estos datos, se deduce que los cambios en los parámetros de la farmacocinética de la metformina asociada con la edad de los pacientes se deben principalmente a un cambio en la función excretora de los riñones.

Tratamiento con la droga Yanumet^® Long no debe asignarse a pacientes mayores de 80 años, a menos que la calificación de creatinina Cl indique que la función renal no se reduce (ver. "Instrucciones especiales").

Sitagliptina. Según el análisis popular de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos de fase I y II, la edad de los pacientes no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de sitagliptina. La concentración de sitagliptina en el plasma sanguíneo en pacientes de edad avanzada (65-80 años) fue aproximadamente un 19% mayor que en los más jóvenes.

Niños

Investigación sobre la droga Yanumet^® Larga en niños no fueron retenidos.

Afiliación racial

Metformina. No se han realizado estudios sobre los efectos de la raza en los parámetros farmacocinéticos de la metformina. Según estudios clínicos controlados de metformina, los representantes de las razas caucásicas, de los negroides y los representantes de los países latinoamericanos con diabetes mellitus tipo 2 tuvieron un efecto hipoglucemiante de la metanfetamina similar.

Sitagliptina. Según el análisis compuesto y popular de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos de fase I y II, incluidos representantes del caucásico, Carreras de negroides y mongoloides, representantes de países latinoamericanos y otros grupos étnicos y raciales, la afiliación racial no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de sitagliptina.

IMC

Sitagliptina. Según el análisis compuesto y popular de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios clínicos de fase I y II, el IMC no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de sitagliptina.