Composición:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 18.05.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
TRIJARDY XR es una combinación de empagliflozina, linagliptina e clorhidrato de metformina (HCl) indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Empagliflozin está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida .
Limitaciones de uso
TRIJARDY XR no se recomienda para pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética .
TRIJARDY XR no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan TRIJARDY XR .
Antes del inicio de TRIJARDY XR
- Evaluar la función renal antes del inicio de TRIJARDY XR y periódicamente a partir de entonces .
- En pacientes con agotamiento del volumen, corrija esta condición antes del inicio de TRIJARDY XR .
Dosis recomendada
- Individualizar la dosis inicial de TRIJARDY XR según el régimen actual del paciente:
- En pacientes con metformina HCl, con o sin linagliptina, cambie a TRIJARDY XR que contenga una dosis diaria total similar de metformina HCl y una dosis diaria total de empagliflozina 10 mg y linagliptina 5 mg;
- En pacientes con metformina HCl y cualquier régimen que contenga empagliflozina, con o sin linagliptina, cambie a TRIJARDY XR que contenga una dosis diaria total similar de metformina HCl, la misma dosis diaria total de empagliflozina y linagliptina 5 mg.
- Monitoree la efectividad y la tolerabilidad, y ajuste la dosificación según corresponda, para no exceder la dosis diaria máxima recomendada de empagliflozina 25 mg, linagliptina 5 mg y metformina HCl 2000 mg.
- Tome TRIJARDY XR por vía oral, una vez al día con una comida por la mañana.
- Tome TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg o TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg como una sola tableta una vez al día.
- Tome TRIJARDY XR 5 mg / 2.5 mg / 1000 mg o TRIJARDY XR 12.5 mg / 2.5 mg / 1000 mg en dos tabletas juntas una vez al día.
- Trague las tabletas TRIJARDY XR enteras. No dividir, aplastar, disolver o masticar.
Recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGE) mayor o igual a 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR no debe iniciarse ni continuarse en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m² .
Interrupción para procedimientos de imágenes de contraste yodadas
Suspenda TRIJARDY XR en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen; reinicie TRIJARDY XR si la función renal es estable .
TRIJARDY XR está contraindicado en pacientes con:
- Insuficiencia renal grave (TFGE inferior a 30 ml / min / 1,73 m²), enfermedad renal en etapa terminal o diálisis .
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética .
- Se han producido hipersensibilidad a empagliflozina, linagliptina, metformina o cualquiera de los excipientes en TRIJARDY XR, reacciones como anafilaxia, angioedema, afecciones cutáneas exfoliativas, urticaria o hiperreactividad bronquial .
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Acidosis láctica
Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos fatales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y fueron acompañados por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis severa. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol / litro) anion gap acidosis (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y una mayor proporción de lactato: piruvato; niveles plasmáticos de metformina generalmente> 5 mcg / ml. La metformina disminuye la absorción hepática de lactato aumentando los niveles sanguíneos de lactato, que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes en riesgo.
Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, Las medidas generales de apoyo deben instituirse rápidamente en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de TRIJARDY XR. En pacientes tratados con TRIJARDY XR con un diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, Se recomienda hemodiálisis rápida para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (la metformina es dializable, con un espacio libre de hasta 170 ml / minuto en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha provocado la reversión de los síntomas y la recuperación.
Educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si se presentan estos síntomas, instruirlos para que suspendan TRIJARDY XR e informar estos síntomas a su proveedor de atención médica.
Para cada uno de los posibles factores de riesgo conocidos de acidosis láctica asociada a metformina, a continuación se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y controlar la acidosis láctica asociada a metformina:
Deterioro renal
Los casos de acidosis láctica asociada a metformina posteriores a la comercialización ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen:
- Antes de iniciar TRIJARDY XR, obtenga una tasa de filtración glomerular estimada (TFG).
- TRIJARDY XR está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m² .
- Obtenga un eGFR al menos anualmente en todos los pacientes que toman TRIJARDY XR. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., los ancianos), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacciones farmacológicas
El uso concomitante de TRIJARDY XR con medicamentos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que afectan la función renal, producen un cambio hemodinámico significativo, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina . Por lo tanto, considere un monitoreo más frecuente de los pacientes.
Edad 65 o mayor
El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evaluar la función renal con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada .
Estudios radiológicos con contraste
La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha llevado a una disminución aguda de la función renal y a la aparición de acidosis láctica. Detenga TRIJARDY XR en el momento o antes de un procedimiento de imagen de contraste yodado en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m²; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a quienes se les administrará contraste yodado intraarterial. Vuelva a evaluar eGFR 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie TRIJARDY XR si la función renal es estable.
Cirugía y otros procedimientos
La retención de alimentos y líquidos durante los procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de agotamiento del volumen, hipotensión e insuficiencia renal. TRIJARDY XR debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes tienen ingesta restringida de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos
Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompañan de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda TRIJARDY XR .
Ingesta excesiva de alcohol
El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de los lactatos y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe TRIJARDY XR
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un deterioro del aclaramiento de lactato que resulta en niveles sanguíneos de lactato más altos. Por lo tanto, evite el uso de TRIJARDY XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes tratados con linagliptina. En el ensayo CARMELINA, se notificó pancreatitis aguda en 9 (0.3%) pacientes tratados con linagliptina y en 5 (0.1%) pacientes tratados con placebo. Dos pacientes tratados con linagliptina en el ensayo CARMELINA tuvieron pancreatitis aguda con un desenlace fatal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes tratados con linagliptina.
Tenga en cuenta los posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, suspenda rápidamente TRIJARDY XR e inicie el manejo adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan TRIJARDY XR
Insuficiencia cardíaca
Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de DPP-4 y la insuficiencia cardíaca en ensayos de resultados cardiovasculares para otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4. Estos ensayos evaluaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Considere los riesgos y beneficios de TRIJARDY XR antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante la terapia. . Informe a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y informe inmediatamente de dichos síntomas. Si la insuficiencia cardíaca se desarrolla, evalúe y gestione de acuerdo con los estándares actuales de atención y considere la interrupción de TRIJARDY XR
Hipotensión
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar empagliflozina, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, ancianos, pacientes con presión arterial sistólica baja y en pacientes con diuréticos. Antes de iniciar TRIJARDY XR, evalúe la contracción del volumen y el estado correcto del volumen si está indicado. Controle los signos y síntomas de la hipotensión después de iniciar la terapia y aumente la monitorización en situaciones clínicas donde se espera contracción de volumen .
Ketoacidosis
Se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que reciben inhibidores de la glucosa de sodio co-transportador-2 (SGLT2), incluida la empagliflozina. Se han notificado casos fatales de cetoacidosis en pacientes que toman empagliflozina. TRIJARDY XR no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 .
Los pacientes tratados con TRIJARDY XR que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica severa deben ser evaluados para detectar cetoacidosis independientemente de presentar niveles de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con TRIJARDY XR puede estar presente incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg / dL. Si se sospecha cetoacidosis, TRIJARDY XR debe suspenderse, El paciente debe ser evaluado, y se debe instituir un tratamiento rápido. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir el reemplazo de insulina, líquido y carbohidratos.
En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y particularmente en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y la institución del tratamiento se retrasó porque los niveles de glucosa en sangre estaban por debajo de los típicamente esperados para la cetoacidosis diabética (a menudo menos de 250 mg / dL). Los signos y síntomas en la presentación fueron consistentes con deshidratación y acidosis metabólica severa e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y falta de aliento. En algunos, pero no en todos los casos, factores predisponentes a la cetoacidosis, como la reducción de la dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida, la cirugía y los trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (p. Ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol fueron identificados.
Antes de iniciar TRIJARDY XR, considere los factores en la historia del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y abuso de alcohol.
Para los pacientes que se someten a una cirugía programada, considere suspender temporalmente TRIJARDY XR durante al menos 3 días antes de la cirugía .
Considere el monitoreo de cetoacidosis y la interrupción temporal de TRIJARDY XR en otras situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. Ej., ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o post-cirugía). Asegúrese de que los factores de riesgo de cetoacidosis se resuelvan antes de reiniciar TRIJARDY XR
Educar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e instruir a los pacientes para que suspendan TRIJARDY XR y busquen atención médica de inmediato si se presentan signos y síntomas.
Lesión renal aguda
La empagliflozina causa contracción del volumen intravascular y puede causar insuficiencia renal . Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, algunos que requieren hospitalización y diálisis, en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina; Algunos informes involucraron pacientes menores de 65 años.
Antes de iniciar TRIJARDY XR, considere los factores que pueden predisponer a los pacientes a una lesión renal aguda, incluida la hipovolemia, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca y medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la ECA, ARB, AINE). Considere suspender temporalmente TRIJARDY XR en cualquier entorno de ingesta oral reducida (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdidas de líquidos (como enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); controle a los pacientes para detectar signos y síntomas de lesión renal aguda. Si se produce una lesión renal aguda, suspenda TRIJARDY XR rápidamente e instituya el tratamiento.
La empagliflozina aumenta la creatinina sérica y disminuye la EGFR. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Las anomalías de la función renal pueden ocurrir después de iniciar TRIJARDY XR . La función renal debe evaluarse antes del inicio de TRIJARDY XR y monitorearse periódicamente a partir de entonces. Se recomienda un control más frecuente de la función renal en pacientes con un eGFR inferior a 60 ml / min / 1,73 m². El uso de TRIJARDY XR está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml / min / 1,73 m² .
Urosepsis y pielonefritis
Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, como urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelo con prontitud, si está indicado .
Hipoglucemia con uso concomitante con secretagogos de insulina e insulina
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina causan hipoglucemia. El uso de empagliflozina o linagliptina en combinación con un secretagogo de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con placebo en un ensayo clínico. La metformina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina y / o un secretagogo de insulina. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con TRIJARDY XR
Fascitis necrotizante del perineo (Gangrena de Fournier)
Se han identificado informes de fascitis necrotizante del perineo (la gangrena de Fournier), una infección necrotizante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. Se han reportado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados serios han incluido hospitalización, cirugías múltiples y muerte.
Los pacientes tratados con TRIJARDY XR que presentan dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben ser evaluados para detectar fascitis necrotizante. Si se sospecha, comience el tratamiento inmediatamente con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda TRIJARDY XR, controle de cerca los niveles de glucosa en sangre y proporcione una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.
Infecciones micóticas genitales
La empagliflozina aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales . Los pacientes con antecedentes de infecciones micoticas genitales crónicas o recurrentes tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micoticas genitales. Monitoree y trate según corresponda.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de TRIJARDY XR). Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con linagliptina, y algunos informes ocurrieron después de la primera dosis.
También se ha informado angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema a otro inhibidor de DPP-4 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con TRIJARDY XR
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (p. Ej., angioedema) en pacientes tratados con empagliflozina (uno de los componentes de TRIJARDY XR).
Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda TRIJARDY XR, trate rápidamente por estándar de atención y controle hasta que se resuelvan los signos y síntomas. TRIJARDY XR está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave previa a la linagliptina o empagliflozina .
Deficiencia de vitamina B12
En ensayos clínicos con metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a los niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales en aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina. Dicha disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco B12, puede estar asociada con anemia, pero parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Ciertos individuos (aquellos con vitamina B12 inadecuada o ingesta o absorción de calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Mida los parámetros hematológicos anualmente y la vitamina B12 a intervalos de 2 a 3 años en pacientes con TRIJARDY XR y controle cualquier anomalía .
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor diferente de DPP-4. Considere los inhibidores de DPP-4 como una posible causa de dolor articular intenso y suspenda el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Se notificó pemfigoide ampolloso en 7 (0.2%) pacientes tratados con linagliptina en comparación con ninguno en pacientes tratados con placebo en el ensayo CARMELINA, y 3 de estos pacientes fueron hospitalizados debido a la pemfigoide ampollosa. Se han notificado casos posteriores a la comercialización de pefigoides ampollosos que requieren hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Dígales a los pacientes que informen el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben TRIJARDY XR. Si se sospecha un pemfigoide ampolloso, se debe suspender TRIJARDY XR y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Acidosis láctica
Informe a los pacientes sobre los riesgos de acidosis láctica debido a la metformina, sus síntomas y afecciones que predisponen a su desarrollo. Aconseje a los pacientes que suspendan TRIJARDY XR de inmediato y que notifiquen a su médico de inmediato si se produce hiperventilación, malestar general, mialgia, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos inexplicables. Asesore a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol e informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal mientras reciben TRIJARDY XR. Indique a los pacientes que informen a su médico que están tomando TRIJARDY XR antes de cualquier procedimiento quirúrgico o radiológico, como interrupción temporal puede ser necesaria hasta que se confirme que la función renal es normal .
Pancreatitis
Informe a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso de linagliptina. Informe a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda, que puede o no estar acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que suspendan TRIJARDY XR con prontitud y comuníquese con su médico si se produce dolor abdominal intenso persistente .
Insuficiencia cardíaca
Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Antes de iniciar TRIJARDY XR, se debe preguntar a los pacientes sobre un historial de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal moderada a grave. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca, incluida la falta de aliento creciente, el aumento rápido de peso o la hinchazón de los pies .
Hipotensión
Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión con TRIJARDY XR y aconseje que se comuniquen con su proveedor de atención médica si experimentan tales síntomas . Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que tienen una ingesta adecuada de líquidos.
Ketoacidosis
Informe a los pacientes que la cetoacidosis es una afección grave que pone en peligro la vida y que se han notificado casos de cetoacidosis durante el uso de empagliflozina, a veces asociada con enfermedad o cirugía, entre otros factores de riesgo. Indique a los pacientes que verifiquen las cetonas (cuando sea posible) si se presentan síntomas consistentes con cetoacidosis, incluso si la glucosa en sangre no está elevada. Si se presentan síntomas de cetoacidosis (incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y respiración dificultosa), indique a los pacientes que suspendan TRIJARDY XR y busquen atención médica de inmediato .
Lesión renal aguda
Informe a los pacientes que se ha informado lesión renal aguda durante el uso de empagliflozina. Aconseje a los pacientes que busquen consejo médico de inmediato si han reducido la ingesta oral (como debido a una enfermedad aguda o ayuno) o mayores pérdidas de fluidos (como debido a vómitos, diarrea, o exposición excesiva al calor) ya que puede ser apropiado suspender temporalmente el uso de TRIJARDY XR en esas configuraciones .
Monitoreo de la función renal
Informe a los pacientes sobre la importancia de las pruebas periódicas de la función renal cuando reciben tratamiento con TRIJARDY XR .
Graves infecciones del tracto urinario
Informe a los pacientes sobre el potencial de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcione información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje que busquen consejo médico si se presentan tales síntomas .
Hipoglucemia
Informe a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando TRIJARDY XR se usa en combinación con una secretagoga de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina, y que se puede requerir una dosis más baja de la secretagoga de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia .
Fascitis necrotizante del perineo (Gangrena de Fournier)
Informe a los pacientes que las infecciones necrotizantes del perineo (La gangrena de Fournier) han ocurrido con empagliflozina, un componente de TRIJARDY XR. aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si desarrollan dolor o sensibilidad, enrojecimiento, o hinchazón de los genitales o el área desde los genitales hasta el recto, junto con fiebre superior a 100,4 ° F o malestar general .
Infecciones micóticas genitales en mujeres (p. Ej., Vulvovaginitis)
Informe a las pacientes femeninas que pueden ocurrir infecciones vaginales por hongos y proporcione información sobre los signos y síntomas de las infecciones vaginales por hongos. Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico .
Infecciones micóticas genitales en hombres (p. Ej., Balanitis o Balanopostitis)
Informe a los pacientes varones que la infección por levaduras del pene (p. Ej., balanitis o balanopostitis) puede ocurrir, especialmente en hombres y pacientes no circuncidados con infecciones crónicas y recurrentes. Proporcione información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Infórmeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar asesoramiento médico .
Reacciones de hipersensibilidad
Informar a los pacientes que reacciones alérgicas graves, como la anafilaxia, angioedema, y afecciones cutáneas exfoliativas, se han informado durante el uso posterior a la comercialización de linagliptina o empagliflozina, componentes de TRIJARDY XR. Si síntomas de reacciones alérgicas (como la erupción, descamación o descamación de la piel, urticaria, hinchazón de la piel, o hinchazón de la cara, labios, lengua, y garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar) ocurrir, los pacientes deben dejar de tomar TRIJARDY XR y buscar atención médica de inmediato .
Deficiencia de vitamina B12
Informe a los pacientes sobre la importancia de los parámetros hematológicos regulares mientras recibe TRIJARDY XR .
Artralgia severa e incapacitante
Informe a los pacientes que puede ocurrir dolor articular severo e incapacitante con esta clase de medicamentos. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se produce dolor articular intenso .
Pemfigoide torpe
Informe a los pacientes que se ha informado de pefigoide ampolloso durante el uso de linagliptina. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se producen ampollas o erosiones .
Pruebas de laboratorio
Informe a los pacientes que se espera glucosa elevada en el análisis de orina al tomar TRIJARDY XR
Embarazo
Asesorar a las mujeres embarazadas y a las mujeres en potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para un feto con tratamiento con TRIJARDY XR . Indique a las mujeres con potencial reproductivo que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Lactancia
Informe a las mujeres que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con TRIJARDY XR .
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Informe a las mujeres que el tratamiento con metformina puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas, lo que puede provocar un embarazo no deseado .
Instrucciones de administración
Informe a los pacientes que las tabletas deben tragarse enteras y nunca dividirse, triturarse, disolverse o masticarse y que las tabletas TRIJARDY XR disueltas de forma incompleta pueden eliminarse en las heces. Se debe decir a los pacientes si lo hacen
Dosis perdida
Indique a los pacientes que tomen TRIJARDY XR solo según lo prescrito. Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
TRIJARDY XR
No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o deterioro de la fertilidad con la combinación de empagliflozina, linagliptina y metformina HCl.
Empagliflozina
La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratas hembras a las que se les administró 100, 300 o 700 mg / kg / día (hasta 72 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho, los hemangiomas del ganglio linfático mesentérico aumentaron significativamente a 700 mg / kg / día o aproximadamente 42 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg. Empagliflozin no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembras dosificados a 100, 300 o 1000 mg / kg / día (hasta 62 veces la exposición de una dosis clínica de 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas de los túbulos renales en ratones machos a 1000 mg / kg / día, que es aproximadamente 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores pueden estar asociados con una vía metabólica predominantemente presente en el riñón masculino del ratón.
Empagliflozin no fue mutagénico o clastogénico con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana Ames in vitro, el ensayo de células de linfoma L5178Y tk +/- ratón in vitro y un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.
La empagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas, hasta la dosis alta de 700 mg / kg / día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en machos y hembras, respectivamente).
Linagliptina
La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 6, 18 y 60 mg / kg. La dosis más alta de 60 mg / kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg / día según la exposición al AUC. La linagliptina no aumentó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg / kg (hombres) y 25 mg / kg (mujeres), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica según la exposición al AUC. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembras (80 mg / kg) aumentaron la incidencia de linfoma a aproximadamente 215 veces la dosis clínica según la exposición al AUC.
La linagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de micronúcleos in vivo.
En estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad o el porte de crías vivas hasta la dosis más alta de 240 mg / kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica según la exposición al AUC).
Metformina HCl
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas Sprague Dawley a dosis de 150, 300 y 450 mg / kg / día en machos y 150, 450, 900 y 1200 mg / kg / día en hembras. Estas dosis son aproximadamente 2, 4 y 8 veces en hombres, y 3, 7, 12 y 16 veces en mujeres de la dosis diaria humana máxima recomendada de 2000 mg / kg / día según las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratas macho o hembra. También se realizó un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos Tg.AC a dosis de hasta 2000 mg / kg / día aplicadas dermalmente. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones machos o hembras.
Las evaluaciones de genotoxicidad en la prueba de Ames, la prueba de mutación genética (células de linfoma del ratón), la prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos) y las pruebas de micronúcleos del ratón in vivo fueron negativas.
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró a dosis de hasta 600 mg / kg / día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria humana máxima recomendada según las comparaciones del área de superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según los datos en animales que muestran los efectos renales adversos de la empagliflozina, no se recomienda TRIJARDY XR durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Los datos disponibles limitados con TRIJARDY XR, linagliptina o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo. Los estudios publicados con el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con metformina y el principal defecto de nacimiento o riesgo de aborto espontáneo . Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo .
En estudios con animales, la empagliflozina, un componente de TRIJARDY XR, produjo cambios renales adversos en ratas cuando se administró durante un período de desarrollo renal correspondiente al segundo y tercer trimestre tardío del embarazo humano. Dosis aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima causó dilataciones renales de la pelvis y el túbulo que fueron reversibles. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró linagliptina o metformina a ratas o conejos preñados .
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6 al 10% en mujeres con diabetes pregestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es de hasta 20 a 25% en mujeres con HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos humanos
Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no han informado una asociación clara con metformina y defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo asociado a la metformina debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño de muestra pequeño y los grupos de comparación inconsistentes.
Datos animales
Empagliflozina
Empagliflozina dosificada directamente a ratas juveniles desde el día postnatal (PND) 21 hasta PND 90 a dosis de 1, 10), 30), y 100 mg / kg / día causaron un aumento en el peso renal y una dilatación tubular y pélvica renal a 100 mg / kg / día, que se aproxima 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, basado en AUC. Estos hallazgos no se observaron después de un período de recuperación libre de drogas de 13 semanas. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante los períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al segundo y tercer trimestre tardío del desarrollo renal humano.
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, se administró empagliflozina para intervalos que coincidían con el primer período trimestral de organogénesis en humanos. Las dosis de hasta 300 mg / kg / día, que se aproximan a 48 veces (ratas) y 128 veces (conejos), la dosis clínica máxima de 25 mg (según el AUC), no tuvieron efectos adversos en el desarrollo. En ratas, a dosis más altas de empagliflozina que causan toxicidad materna, las malformaciones de los huesos de las extremidades aumentaron en los fetos a 700 mg / kg / día o 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y alcanza los tejidos fetales en ratas. En el conejo, dosis más altas de empagliflozina resultaron en toxicidad materna y fetal a 700 mg / kg / día, o 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.
En estudios de desarrollo pre y postnatal en ratas preñadas, se administró empagliflozina desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 20 (destete) hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin toxicidad materna . Se observó una reducción del peso corporal en la descendencia mayor o igual a 30 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).
Linagliptina
No se observó ningún resultado adverso del desarrollo cuando linagliptina wa
Tabla 2: Interacciones clínicamente relevantes con TRIJARDY XR
Inhibidores de la anhidrasa carbónica | |
Impacto clínico | Topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. Ej., zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) con frecuencia causa una disminución en el bicarbonato sérico e induce un déficit no aniónico, acidosis metabólica hiperclorémica. |
Intervención | El uso concomitante de estos medicamentos con TRIJARDY XR puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere un monitoreo más frecuente de estos pacientes. |
Drogas que reducen el aclaramiento de metformina | |
Impacto clínico | Uso concomitante de medicamentos que interfieren con los sistemas comunes de transporte tubular renal involucrados en la eliminación renal de metformina (p. Ej., los inhibidores orgánicos de la extrusión catiónica-2 (OCT2) / multirrug y toxina (MATE) como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podrían aumentar la exposición sistémica a la metformina y pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica . |
Intervención | Considere los beneficios y riesgos del uso concomitante. |
Alcohol | |
Impacto clínico | Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo de lactato. |
Intervención | Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras recibe TRIJARDY XR |
Diuréticos | |
Impacto clínico | La administración conjunta de empagliflozina con diuréticos resultó en un mayor volumen de orina y frecuencia de huecos, lo que podría mejorar el potencial de agotamiento del volumen. |
Intervención | Antes de iniciar TRIJARDY XR, evalúe la contracción del volumen y el estado correcto del volumen si está indicado. Controle los signos y síntomas de la hipotensión después de iniciar la terapia y aumente la monitorización en situaciones clínicas donde se espera contracción de volumen. |
Secretagogos de insulina o insulina | |
Impacto clínico | Empagliflozina o linagliptina en combinación con un secretagogo de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con placebo en un ensayo clínico. La metformina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina y / o un secretagogo de insulina. |
Intervención | Administración conjunta de TRIJARDY XR con un secretagogo de insulina (p. Ej., sulfonilurea) o insulina pueden requerir dosis más bajas de la secretagoga de insulina o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. |
Drogas que afectan el control glucémico | |
Impacto clínico | Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. |
Intervención | Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe TRIJARDY XR, se debe observar de cerca al paciente para mantener un control glucémico adecuado. Cuando dichos medicamentos se retiran de un paciente que recibe TRIJARDY XR, se debe observar de cerca al paciente para detectar hipoglucemia. |
Prueba positiva de glucosa en orina | |
Impacto clínico | Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción urinaria de glucosa y provocarán pruebas positivas de glucosa en orina. |
Intervención | No se recomienda controlar el control glucémico con pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman inhibidores SGLT2. Use métodos alternativos para monitorear el control glucémico. |
Interferencia con ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) | |
Impacto clínico | Las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores SGLT2. |
Intervención | No se recomienda controlar el control glucémico con un ensayo de 1,5 AG. Use métodos alternativos para monitorear el control glucémico. |
Inductores de glicoproteína P o enzimas CYP3A4 | |
Impacto clínico | La rifampicina disminuyó la exposición a linagliptina, lo que sugiere que la eficacia de la linagliptina puede reducirse cuando se administra en combinación con un inductor fuerte de P-gp o CYP3A4. |
Intervención | Se recomienda encarecidamente el uso de tratamientos alternativos cuando se administrará linagliptina con un inductor P-gp o CYP3A4 fuerte. |
Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otra parte del etiquetado:
- Acidosis láctica
- Pancreatitis
- Insuficiencia cardíaca
- Hipotensión
- Ketoacidosis
- Lesión renal aguda
- Urosepsis y pielonefritis
- Hipoglucemia con uso concomitante con secretagogos de insulina e insulina
- Fascitis necrotizante del Perineo (Gangrena de Fournier)
- Infecciones micóticas genitales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Deficiencia de vitamina B12
- Artralgia severa y incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Empagliflozina, linagliptina y metformina
La seguridad de empagliflozina administrada concomitantemente (dosis diaria de 10 mg o 25 mg), linagliptina (dosis diaria de 5 mg) y metformina se ha evaluado en un total de 686 pacientes con diabetes tipo 2 tratados hasta 52 semanas en un ensayo clínico controlado activo . Las reacciones adversas más comunes se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥5% de los pacientes tratados con empagliflozina, linagliptina y metformina en un ensayo clínico controlado activo de 52 semanas
Empagliflozina 10 mg + Linagliptina 5 mg + Metformina n = 136 | Empagliflozina 25 mg + Linagliptina 5 mg + Metformina n = 137 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 10,3% | 8.0% |
Infección del tracto urinarioa | 9.6% | 10.2% |
Nasofaringitis | 8.1% | 5.8% |
Diarrea | 6.6% | 2.2% |
Estreñimiento | 5.1% | 5.8% |
Dolor de cabeza | 5.1% | 5.1% |
Gastroenteritis | 2.9% | 5.8% |
aAgrupación predefinida, que incluye, entre otros, infección del tracto urinario, bacteriuria asintomática, cistitis |
Hipoglucemia
La incidencia de hipoglucemia (definida como glucosa plasmática o capilar de menos de 54 mg / dL) fue del 0,7% en pacientes que recibieron empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg / metformina y del 0,7% en pacientes que recibieron empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg / metformina. Los eventos de hipoglucemia severa (que requieren asistencia independientemente de la glucosa en sangre) no ocurrieron en este ensayo.
Empagliflozina
Reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes que recibieron empagliflozina y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo incluidos (10 mg, 25 mg, y placebo): infección del tracto urinario (9.3%, 7.6%, y 7.6%) infecciones micóticas genitales femeninas (5.4%, 6.4%, y 1.5%) infección del tracto respiratorio superior (3.1%, 4.0%, y 3.8%) aumento de la micción (3.4%, 3.2%, y 1.0%) dislipidemia (3.9%, 2.9%, y 3.4%) artralgia (2.4%, 2.3%, y 2.2%) infecciones micoticas genitales masculinas (3.1%, 1.6%, y 0.4%) y náuseas (2.3%, 1.1%, y 1.4%).
Se informó sed (incluida la polidipsia) en 0%, 1.7% y 1.5% para placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.
La empagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede conducir a una contracción del volumen intravascular y reacciones adversas relacionadas con el agotamiento del volumen. Se informaron eventos relacionados con el agotamiento del volumen (hipotensión y síncope) en 3 pacientes (1.1%) tratados con terapia combinada de empagliflozina, linagliptina y metformina.
Linagliptina
Las reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo, incluyeron: nasofaringitis (7.0% y 6.1%), diarrea (3.3% y 3.0%) y tos (2.1% y 1.4%) .
Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con tratamiento de la monoterapia con linagliptina fueron hipersensibilidad (p. Ej., urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia.
En el programa de ensayos clínicos, se informó pancreatitis en 15.2 casos por exposición de 10,000 pacientes al año mientras se trataba con linagliptina, en comparación con 3.7 casos por exposición de 10,000 pacientes al año mientras se trataba con comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Se informaron tres casos adicionales de pancreatitis después de la última dosis administrada de linagliptina.
Metformina
Las reacciones adversas establecidas más comunes (> 5%) debido al inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas / vómitos, flatulencia, molestias abdominales, indigestión, astenia y dolor de cabeza.
En un ensayo clínico de 24 semanas en el que se agregó metformina o placebo de liberación prolongada a la terapia con gliburida, las reacciones adversas más comunes (> 5% y mayores que el placebo) en el grupo de tratamiento combinado fueron hipoglucemia (13.7% vs 4.9%), diarrea (12.5% vs 5.6%) y náuseas (6.7% vs.4.
Pruebas de laboratorio
Empagliflozina
Aumentos de creatinina sérica y disminuciones en la TFGE: el inicio de empagliflozina provoca un aumento de la creatinina sérica y una disminución de la TFGE. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios.
Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): se observaron aumentos relacionados con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes tratados con empagliflozina. LDL-C aumentó en 2.3%, 4.6% y 6.5% en pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. El rango de los niveles medios basales de LDL-C fue de 90.3 a 90.6 mg / dL en todos los grupos de tratamiento.
Aumento del hematocrito: el hematocrito medio disminuyó un 1,3% en placebo y aumentó un 2,8% en empagliflozina 10 mg y un 2,8% en pacientes tratados con empagliflozina 25 mg. Al final del tratamiento, 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes con hematocritas inicialmente dentro del rango de referencia tenían valores por encima del límite superior del rango de referencia con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.
Linagliptina
Aumento del ácido úrico: los cambios en los valores de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de linagliptina y ≥1% más que en el grupo de placebo fueron aumentos en el ácido úrico (1.3% en el grupo de placebo, 2.7% en el grupo de linagliptina).
Aumento de la lipasa: en un ensayo clínico controlado con placebo con linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con micro o macroalbuminuria, se observó un aumento medio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio hasta las 24 semanas en el brazo de linagliptina, en comparación con un disminución media del 2% en el brazo placebo. Los niveles de lipasa por encima del límite superior de la normalidad 3 veces se observaron en 8.2% en comparación con 1.7% de pacientes en los brazos de linagliptina y placebo, respectivamente.
Metformina
Disminución de la vitamina B12: en ensayos clínicos con metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución de los niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales en aproximadamente el 7% de los pacientes.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de linagliptina, empagliflozina o metformina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
- Pancreatitis aguda, incluida la pancreatitis fatal
- Ketoacidosis
- Urosepsis y pielonefritis
- Fascitis necrotizante del Perineo (la gangrena de Fournier)
- Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas
- Artralgia severa y incapacitante
- Pemfigoide torpe
- Reacciones cutáneas (p. Ej., erupción cutánea, urticaria)
- Ulceración bucal, estomatitis
- Lesión hepática colestática, hepatocelular y mixta
- Rabdomiólisis
En caso de sobredosis con TRIJARDY XR, comuníquese con el Centro de control de venenos.
Se ha producido una sobredosis de metformina HCl, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina . La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml / min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado de pacientes en los que se sospecha sobredosis de metformina.
La eliminación de empagliflozina por hemodiálisis no se ha estudiado, y la eliminación de linagliptina por hemodiálisis o diálisis peritoneal es poco probable.
Mecanismo de acción
TRIJARDY XR
TRIJARDY XR contiene: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), linagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y metformina, un biguanida.
Empagliflozina
El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) es el transportador predominante responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular nuevamente en circulación. Empagliflozin es un inhibidor de SGLT2. Al inhibir SGLT2, la empagliflozina reduce la reabsorción renal de glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa y, por lo tanto, aumenta la excreción urinaria de glucosa.
Linagliptina
La linagliptina es un inhibidor de DPP-4, una enzima que degrada las hormonas incretinas como el péptido-1 similar al glucagón (BPL-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Por lo tanto, la linagliptina aumenta las concentraciones de hormonas incretinas activas, estimulando la liberación de insulina de manera dependiente de la glucosa y disminuyendo los niveles de glucagón en la circulación. Ambas hormonas incretinas están involucradas en la regulación fisiológica de la homeostasis de glucosa. Las hormonas incretinas se secretan a un nivel basal bajo durante todo el día y los niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de comidas. GLP-1 y GIP aumentan la biosíntesis y secreción de insulina de las células beta pancreáticas en presencia de niveles normales y elevados de glucosa en sangre. Además, GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que resulta en una reducción en la producción de glucosa hepática.
Metformina HCl
La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de glucosa periférica. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de insulina en plasma durante todo el día pueden disminuir.
Farmacodinámica
Empagliflozina
Excreción urinaria de glucosa
En pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de empagliflozina y se mantuvo al final de un período de tratamiento de 4 semanas con un promedio de aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos por día con 25 mg de empagliflozina una vez al día. Los datos de dosis orales únicas de empagliflozina en sujetos sanos indican que, en promedio, la elevación en la excreción urinaria se aproxima al valor inicial en aproximadamente 3 días para las dosis de 10 mg y 25 mg.
Volumen urinario
En un estudio de 5 días, el aumento medio del volumen de orina de 24 horas desde el inicio fue de 341 ml en el día 1 y 135 ml en el día 5 de empagliflozina 25 mg una vez al día.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, con comparador activo, a 30 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con 25 mg o 200 mg de empagliflozina.
Linagliptina
La linagliptina se une al DPP-4 de manera reversible y aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina aumenta de manera dependiente la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo que resulta en una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a DPP-4 e inhibe selectivamente la actividad DPP-4, pero no la actividad DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio cruzado aleatorio, controlado con placebo, de comparador activo, de 4 vías, a 36 sujetos sanos se les administró una dosis oral única de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observó aumento en QTc con la dosis recomendada de 5 mg o la dosis de 100 mg. A la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas después de una dosis de 5 mg.
Farmacocinética
La administración de TRIJARDY XR con alimentos no produjo cambios en la exposición general de empagliflozina o linagliptina. Para las comidas con alto contenido de grasa y liberación prolongada de metformina, la exposición sistémica aumentó (medida por área bajo la curva (AUC)) en aproximadamente un 70% en relación con el ayuno, mientras que la Cmáx no se ve afectada. Comidas prolongadas Tmax en aproximadamente 3 horas.
Empagliflozina
Absorción
La farmacocinética de empagliflozina se ha caracterizado en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 y no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las dos poblaciones. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina se alcanzaron a las 1,5 horas después de la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de manera bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El AUC y la Cmáx plasmáticos medios en estado estacionario fueron 1870 nmol · h / L y 259 nmol / L, respectivamente, con 10 mg de empagliflozina una vez al día y 4740 nmol · h / L y 687 nmol / L, respectivamente, con 25 mg de empagliflozina una vez al día tratamiento. La exposición sistémica a empagliflozina aumentó de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos de empagliflozina en dosis única y en estado estacionario fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.
Distribución
El volumen aparente de distribución en estado estacionario se estimó en 73.8 L según un análisis farmacocinético poblacional. Después de la administración de un oral (14C) -empagliflozina solución para sujetos sanos, la división de glóbulos rojos fue aproximadamente del 36,8% y la unión a proteínas plasmáticas fue del 86,2%.
Eliminación
La vida media de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12.4 hy el aclaramiento oral aparente fue de 10.6 L / h según el análisis farmacocinético de la población. Después de una dosificación diaria, se observó hasta un 22% de acumulación, con respecto al AUC plasmático, en estado estacionario, lo que fue consistente con la vida media de empagliflozina.
Metabolismo
No se detectaron metabolitos principales de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados de glucurónido (2-O-, 3-O- y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la ruta primaria del metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.
Excreción
Después de la administración de un oral (14C) -solución de empagliflozina para sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radiactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41.2%) u orina (54.4%). La mayoría de la radiactividad relacionada con las drogas recuperada en las heces no cambió el fármaco original y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con las drogas excretada en la orina no cambió el fármaco original.
Linagliptina
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. Una comida rica en grasas redujo la Cmáx en un 15% y aumentó el AUC en un 4%; Este efecto no es clínicamente relevante. La linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen aparente medio de distribución en estado estacionario después de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg a sujetos sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas de la linagliptina depende de la concentración, disminuyendo de aproximadamente 99% a 1 nmol / L a 75% a 89% a ≥30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión a DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A altas concentraciones, donde DPP-4 está completamente saturado, del 70% al 80% de la linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas y del 20% al 30% no está unida en plasma. La unión plasmática no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Eliminación
La linagliptina tiene una vida media terminal de aproximadamente 200 horas en estado estacionario, aunque la vida media de acumulación es de aproximadamente 11 horas. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml / min.
Metabolismo
Después de la administración oral, la mayoría (alrededor del 90%) de linagliptina se excreta sin cambios, lo que indica que el metabolismo representa una vía de eliminación menor. Una pequeña fracción de linagliptina absorbida se metaboliza a un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra una exposición en estado estacionario del 13,3% en relación con la linagliptina.
Excreción
Después de la administración de un oral (14C) -linagliptina dosis para sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) u orina (5%) dentro de los 4 días posteriores a la administración.
Metformina HCl
Absorción
Después de una dosis oral única de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) de metformina HCl de liberación prolongada después de una comida, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de metformina (Tmax) se logra aproximadamente de 7 a 8 horas. En estudios de dosis única y múltiple en sujetos sanos, una dosis diaria de 1000 mg (2 x 500 mg comprimidos) proporciona una exposición sistémica equivalente, medida por el AUC, y hasta un 35% más de Cmáx de metformina en relación con la liberación inmediata. administrado como 500 mg dos veces al día.
Las dosis orales únicas de metformina HCl de liberación prolongada de 500 mg a 2500 mg dieron como resultado un aumento menos que proporcional tanto en el AUC como en la Cmáx. Las comidas bajas en grasas y altas en grasas aumentaron la exposición sistémica (medida por el AUC) de las tabletas de liberación prolongada de metformina en aproximadamente un 38% y un 73%, respectivamente, en relación con el ayuno. Ambas comidas prolongaron la Tmax de metformina en aproximadamente 3 horas, pero la Cmáx no se vio afectada.
Distribución
El volumen aparente de distribución (V / F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de metformina HCl de liberación inmediata 850 mg promediaron 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo.
Eliminación
La metformina tiene una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.
Metabolismo
Los estudios intravenosos de dosis única en sujetos normales demuestran que la metformina no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.
Excreción
Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se excreta por vía renal dentro de las primeras 24 horas. El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal de eliminación de metformina.
Poblaciones específicas
Deterioro renal
TRIJARDY XR
No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina, linagliptina y metformina después de la administración de TRIJARDY XR en pacientes con insuficiencia renal.
Empagliflozina
En pacientes con leve (eGFR: 60 a menos de 90 ml / min / 1.73 m²) moderado (eGFR: 30 a menos de 60 ml / min / 1,73 m²) y severo (eGFR: menos de 30 ml / min / 1,73 m²) insuficiencia renal y sujetos con insuficiencia renal / enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) pacientes, El AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente un 18%, 20%, 66%, y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en sujetos con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal / ESRD, en comparación con pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en sujetos con insuficiencia renal leve y grave, en comparación con sujetos con función renal normal. El análisis farmacocinético de la población mostró que el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuyó, con una disminución en la TFG e que condujo a un aumento en la exposición a medicamentos. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó sin cambios en la orina y la excreción urinaria de glucosa, disminuyó con la disminución de la TFGE
Linagliptina
Un estudio farmacocinético abierto evaluó la farmacocinética de linagliptina 5 mg en pacientes masculinos y femeninos con diversos grados de insuficiencia renal crónica. El estudio incluyó 6 sujetos sanos con función renal normal (aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥80 ml / min) 6 pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50 a <80 ml / min) 6 pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 ml / min) 10 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / min) y 11 pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. El aclaramiento de creatinina se midió mediante mediciones de aclaramiento de creatinina urinaria de 24 horas o se estimó a partir de creatinina sérica según la fórmula Cockcroft-Gault.
En condiciones de estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve fue comparable a la de sujetos sanos.
En pacientes con insuficiencia renal moderada en condiciones de estado estacionario, la exposición media de linagliptina aumentó (AUCτ, ss en un 71% y Cmax en un 46%), en comparación con sujetos sanos. Este aumento no se asoció con una vida media de acumulación prolongada, vida media terminal o un mayor factor de acumulación. La excreción renal de linagliptina fue inferior al 5% de la dosis administrada y no se vio afectada por la disminución de la función renal. Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal grave mostraron una exposición en estado estacionario aproximadamente un 40% mayor que la de los pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal (aumento de AUCτ, ss en un 42% y Cmax en un 35%). Para ambos grupos de diabetes tipo 2, la excreción renal fue inferior al 7% de la dosis administrada.
Estos hallazgos fueron respaldados por los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población.
Metformina HCl
En pacientes con función renal disminuida, la vida media plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y disminuye el aclaramiento renal .
Insuficiencia hepática
TRIJARDY XR
No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina, linagliptina y metformina después de la administración de TRIJARDY XR en pacientes con insuficiencia hepática.
Empagliflozina
En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación Child-Pugh, el AUC de empagliflozina aumentó en aproximadamente un 23%, 47% y 75% y la Cmáx aumentó en aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente , en comparación con sujetos con función hepática normal.
Linagliptina
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la exposición en estado estacionario (AUCτ, ss) de linagliptina fue aproximadamente un 25% menor y Cmax, ss fue aproximadamente un 36% menor que en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), el AUCss de linagliptina fue aproximadamente un 14% más bajo y la Cmáx, ss fue aproximadamente un 8% más bajo que en sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) tuvieron una exposición comparable de linagliptina en términos de AUC0-24 y aproximadamente un 23% de Cmax más baja en comparación con sujetos sanos. Las reducciones en los parámetros farmacocinéticos observados en pacientes con insuficiencia hepática no dieron lugar a reducciones en la inhibición de DPP-4.
Metformina HCl
No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.
Efectos de la edad, índice de masa corporal, género y raza
Empagliflozina
Según el análisis de PK de la población, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el género y la raza (asiáticos versus principalmente blancos) no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de empagliflozina .
Linagliptina
Según el análisis de PK de la población, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el género y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la linagliptina .
Metformina HCl
Los parámetros farmacocinéticos de metformina no diferían significativamente entre sujetos normales y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando se analizaron según el género. Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue comparable en hombres y mujeres.
No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina HCl en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en caucásicos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).
Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina HCl en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx aumenta, en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal.
Pediátrico
No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina, linagliptina o metformina después de la administración de TRIJARDY XR en pacientes pediátricos.
Interacciones farmacológicas
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con TRIJARDY XR; sin embargo, tales estudios se han realizado con los componentes individuales de TRIJARDY XR (empagliflozina, linagliptina y metformina HCl).
Empagliflozina
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
Los datos in vitro sugieren que la ruta principal del metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5 "-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas de CYP450. La empagliflozina tampoco inhibe el UGT1A1. Por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de empagliflozina en los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de las principales isoformas CYP450 o UGT1A1. El efecto de la inducción de UGT (p. Ej., no se ha evaluado la inducción por rifampicina o cualquier otro inductor de enzimas UGT) en la exposición a empagliflozina.
La empagliflozina es un sustrato para la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas. Según estudios in vitro, se considera que la empagliflozina causa interacciones con medicamentos que son sustratos de P-gp. Empagliflozin es un sustrato de los transportadores de absorción humana OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de absorción humana a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de empagliflozina en los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de estos transportadores de absorción.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
La farmacocinética de empagliflozina fue similar con y sin administración conjunta de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin administración conjunta de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 . En sujetos con función renal normal, la administración conjunta de empagliflozina con probenecid resultó en una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto sobre la excreción urinaria de glucosa las 24 horas. Se desconoce la relevancia de esta observación para pacientes con insuficiencia renal.
Figura 1: Efecto de varios medicamentos sobre la farmacocinética de empagliflozina como se muestra como un intervalo de confianza del 90% de las relaciones geométricas medias de AUC y Cmax (las líneas de referencia indican 100% (80% -125%))
aempagliflozina, 50 mg, una vez al día;
bempagliflozina, 25 mg, dosis única; cempagliflozina, 25 mg, una vez al día; dempagliflozina, 10 mg, dosis única
La empagliflozina no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torsemida y anticonceptivos orales cuando se administró conjuntamente en voluntarios sanos .
Figura 2: Efecto de Empagliflozin en la farmacocinética de varios medicamentos, como se muestra como un intervalo de confianza del 90% de las relaciones geométricas medias de AUC y Cmax (las líneas de referencia indican 100% (80% -125%))
aempagliflozina, 50 mg, una vez al día;
bempagliflozina, 25 mg, una vez al día;
cempagliflozina, 25 mg, dosis única;
dadministrado como simvastatina ;
eadministrado como mezcla racémica de warfarina;
fadministrado como Microgynon® ;
gadministrado como ramipril
Linagliptina
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
La linagliptina es un inhibidor débil a moderado de la isoenzima CYP3A4 pero no inhibe otras isoenzimas CYP y no es un inductor de isoenzimas CYP, incluidos CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 4A11.
La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) e inhibe el transporte de digoxina mediado por P-gp a altas concentraciones. Según estos resultados, y los estudios de interacción farmacológica in vivo, se considera que la linagliptina no causa interacciones con otros sustratos de P-gp a concentraciones terapéuticas.
Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas
Inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp (p. Ej., rifampicina) disminuyen la exposición a linagliptina a concentraciones subterapéuticas y probablemente ineficaces . Los estudios in vivo indicaron evidencia de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catiónico orgánico (OCT).
Tabla 3: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición sistémica de linagliptina
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministradoa | Dosificación de linagliptinaa | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Gliburida | 1,75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinab | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0,56 |
aDosis múltiple (estado estacionario) a menos que se indique lo contrario bPara información sobre recomendaciones clínicas . cDosis única dAUC = AUC (0 a 24 horas) para tratamientos de dosis única y AUC = AUC (TAU) para tratamientos de dosis múltiples QD = una vez al día BID = dos veces al día TID = tres veces al día |
Tabla 4: Efecto de la linagliptina sobre la exposición sistémica de medicamentos administrados conjuntamente
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministradoa | Dosificación de linagliptinaa | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Gliburida | 1,75 mgb | 5 mg QD | gliburida | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazona | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazona | 0.94 | 0,86 |
metabolito M-III | 0,98 | 0.96 | |||
metabolito M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxina | 0.25 mg QD | 5 mg QD | digoxina | 1.02 | 0.94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
ácido simvastatina | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarina | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarina | 0.99 | 1.00 |
S-warfarina | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0.93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiol y | etinilestradiol 0.03 mg y | 5 mg QD | etinilestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | levonorgestrel 0.150 mg QD | levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aDosis múltiple (estado estacionario) a menos que se indique lo contrario bDosis única cAUC = AUC (INF) para tratamientos de dosis única y AUC = AUC (TAU) para tratamientos de dosis múltiples dAUC = AUC (0-168) y Cmax = Emax para puntos finales farmacodinámicos INR = Relación internacional normalizada PT = Tiempo de protrombina QD = una vez al día TID = tres veces al día |
Metformina HCl
Tabla 5: Efecto del fármaco coadministrado sobre la exposición sistémica a la metformina plasmática
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosis de metformina HCl * | Relación media geométrica (relación con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Gliburida | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0.98 ‡ | 0.99 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | metformina | 1.09 ‡ | 1.22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0.94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.05 ‡ | 1.07 ‡ |
Los fármacos catiónicos eliminados por la secreción tubular renal pueden reducir la eliminación de metformina . | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.40 | 1.61 |
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden causar acidosis metabólica . | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1.25 | 1.17 |
* Todas las metforminas y medicamentos administrados conjuntamente se administraron en dosis únicas † AUC = AUC (INF) ≠ Metformin HCl tabletas de liberación prolongada 500 mg ‡ Relación de medios aritméticos ** En estado estacionario con topiramato 100 mg cada 12 horas y metformina 500 mg cada 12 horas; AUC = AUC (0-12 horas) |
Tabla 6: Efecto de la metformina sobre la exposición sistémica a medicamentos administrados conjuntamente
Droga coadministrada | Dosificación de fármaco coadministrado * | Dosis de metformina HCl * | Relación media geométrica (relación con / sin metformina) Sin efecto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Gliburida | 5 mg | 500 mg§ | gliburida | 0,78 ‡ | 0.63 ‡ |
Furosemida | 40 mg | 850 mg | furosemida | 0.87 ‡ | 0.69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0.94 |
Ibuprofeno | 400 mg | 850 mg | ibuprofeno | 0.97¶ | 1.0¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 0.95§ | 1.01 |
Estudios clínicos
Terapia combinada complementaria de empagliflozina y linagliptina con metformina para control glucémico
Un total de 686 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, controlado activamente para evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg, en comparación con los componentes individuales.
Los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con al menos 1500 mg de metformina por día ingresaron a un período de introducción de placebo ciego único durante 2 semanas. Al final del período de rodaje, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían un HbA1c entre 7 y 10.5% fueron asignados al azar 1: 1: 1: 1: 1 a uno de los 5 brazos de tratamiento activo de empagliflozina 10 mg o 25 mg, linagliptina 5 mg, o linagliptina 5 mg en combinación con 10 mg o 25 mg de empagliflozina como una tableta combinada de dosis fija.
En la semana 24, empagliflozina 10 mg o 25 mg utilizada en combinación con linagliptina 5 mg proporcionó una mejora estadísticamente significativa en HbA1c (valor p <0.0001) y FPG (valor p <0.001) en comparación con los componentes individuales en pacientes que habían sido controlados inadecuadamente con metformina . El tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg usado en combinación con linagliptina 5 mg también resultó en una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con linagliptina 5 mg (valor p <0.0001).
Formas de dosificación y fortalezas
TRIJARDY XR Tabletas :
Fuerza de empagliflozina | Fuerza de linagliptina | Metformina HCl Fuerza de liberación extendida | Color / forma | Marcas de tabletas |
5 mg | 2.5 mg | 1000 mg | comprimido recubierto con película gris, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "395" en la línea superior y "5 / 2.5" en la línea inferior |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | Comprimido recubierto con película de color tostado, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "380" en la línea superior y "10/5" en la línea inferior |
12,5 mg | 2.5 mg | 1000 mg | comprimido rojo, de forma ovalada, recubierto con película | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "385" en la línea superior y "12.5 / 2.5" en la línea inferior |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | Comprimido recubierto con película de color marrón, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "390" en la línea superior y "25/5" en la línea inferior |
Almacenamiento y manejo
Las tabletas TRIJARDY XR están disponibles de la siguiente manera:
Fuerza de la tableta | Color / forma | Marcas de tabletas | Tamaño del paquete | Número NDC |
5 mg de empagliflozina 2.5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl Extended-Release | comprimido recubierto con película gris, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "395" en la línea superior y "5 / 2.5" en la línea inferior | Botellas de 60 | 0597-0395-82 |
Botellas de 180 | 0597-0395-23 | |||
10 mg de empagliflozina 5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl Extended-Release | Comprimido recubierto con película de color tostado, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "380" en la línea superior y "10/5" en la línea inferior | Botellas de 30 | 0597-0380-13 |
Botellas de 90 | 0597-0380-68 | |||
12.5 mg de empagliflozina 2.5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl Extended-Release | comprimido rojo, de forma ovalada, recubierto con película | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "385" en la línea superior y "12.5 / 2.5" en la línea inferior | Botellas de 60 | 0597-0385-77 |
Botellas de 180 | 0597-0385-86 | |||
25 mg de empagliflozina 5 mg de linagliptina 1000 mg de metformina HCl Extended-Release | Comprimido recubierto con película de color marrón, de forma ovalada | Impreso en un lado en tinta blanca con el logotipo de BI y "390" en la línea superior y "25/5" en la línea inferior | Botellas de 30 | 0597-0390-71 |
Botellas de 90 | 0597-0390-13 |
Almacenamiento
Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) . Proteger de la exposición a la alta humedad.
Distribuido por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Y Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285 EE. UU. Revisado: enero de 2020