Cytadren

Cytadren

Cytadren (aminoglutetimida) está indicado para la supresión de la función suprarrenal en pacientes seleccionados con síndrome de Cushing. Los niveles matutinos de cortisol plasmático en pacientes con carcinoma suprarrenal y tumores ectópicos productores de ACTH se redujeron en promedio a aproximadamente la mitad de los niveles previos al tratamiento, y en pacientes con hiperplasia suprarrenal a aproximadamente dos tercios de los niveles previos al tratamiento, durante 1-3 meses de terapia con Cytadren (aminoglutetimida) . Los datos disponibles de los pocos pacientes con adenoma suprarrenal sugieren reducciones similares en los niveles plasmáticos de cortisol. Las mediciones de cortisol plasmático mostraron reducciones de al menos el 50% del valor basal o a niveles normales en un tercio o más de los pacientes estudiados, dependiendo de los grupos de diagnóstico y el tiempo de medición

Dado que Cytadren (aminoglutetimida) no afecta al proceso subyacente de la enfermedad, se utiliza principalmente como medida provisional hasta que se pueda realizar un tratamiento más definitivo, como la cirugía, o en los casos en que dicho tratamiento no sea apropiado. Solo un pequeño número de pacientes han sido tratados durante más de 3 meses. Una disminución del efecto o "fenómeno de escape" parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con síndrome de Cushing hipofisario-dependiente, probablemente debido al aumento de los niveles de ACTH en respuesta a la disminución de los niveles de glucocorticoides.

Cytadren (aminoglutetimida) debe utilizarse únicamente en aquellos pacientes que respondan al tratamiento.

Adulto

El tratamiento debe instaurarse en un hospital hasta que se alcance una pauta posológica estable. El tratamiento debe iniciarse con 250 mg por vía oral cuatro veces al día, preferiblemente a intervalos de 6 horas. La respuesta Adrenocortical debe ir seguida de una cuidadosa monitorización de los niveles plasmáticos de cortisol hasta alcanzar el nivel deseado de supresión. Si el nivel de supresión de cortisol es inadecuado, la dosis puede aumentarse en incrementos de 250 mg diarios a intervalos de 1-2 semanas hasta una dosis diaria total de 2 g. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento en caso de efectos adversos, incluyendo somnolencia extrema, erupción cutánea grave o niveles excesivamente bajos de cortisol. Si una erupción cutánea persiste durante más de 5-8 días o se vuelve grave, se debe suspender el medicamento. Puede ser posible restablecer el tratamiento a una dosis más baja después de la desaparición de una erupción leve o moderada. Reemplazo de mineralocorticoides (e.g., fludrocortisona) puede ser necesario. Si se necesita terapia de reemplazo de glucocorticoides, 20-30 mg de hidrocortisona por vía oral por la mañana reemplazará la secreción endógena

Cytadren (aminoglutetimida) está contraindicado en aquellos pacientes con formas graves, y/o manifestaciones más graves, de hipersensibilidad a glutetimida o aminoglutetimida.

ADVERTENCIA

Cytadren (aminoglutetimida) puede causar hipofunción adrenocortical, especialmente bajo condiciones de estrés, como cirugía, trauma o enfermedad aguda. Los pacientes deben ser cuidadosamente se monitorizó y se administraron suplementos de hidrocortisona y mineralocorticoides según lo indicado. No se debe usar dexametasona.

Cytadren (aminoglutethimide) también puede suprimir la producción de aldosterona por la corteza suprarrenal y puede causar hipotensión ortostática o persistente. Se debe controlar la presión arterial en todos los pacientes a intervalos apropiados. Se debe informar a los pacientes de la posible aparición de debilidad y mareos como síntomas de hipotensión, y de las medidas que deben tomarse en caso de que se produzcan.

Los efectos de Cytadren (aminoglutetimida) pueden potenciarse si se toma en combinación con alcohol.

Cytadren (aminoglutetimida) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En la experiencia anterior con el medicamento en aproximadamente 5000 pacientes, se notificaron dos casos de pseudohermafroditismo en niñas cuyas madres fueron tratadas con Cytadren (aminoglutetimida) y anticonvulsivos concomitantes. También se han producido embarazos normales en pacientes tratadas con Cytadren (aminoglutetimida) .

Cuando se administró a ratas a dosis 1/2 y 1 1/4 veces La dosis máxima diaria en humanos, Cytadren (aminoglutetimida) causó una disminución en la implantación fetal, un aumento en las muertes fetales y una variedad de efectos teratogénicos. El compuesto también causó pseudohermafroditismo en ratas tratadas con aproximadamente 3 veces La dosis máxima diaria en humanos. Si este medicamento debe usarse durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma el medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto.

PRECAUCIONES

General

Este medicamento debe ser administrado solo por médicos familiarizados con su uso y peligro. El tratamiento debe iniciarse en un hospital.

Pruebas De Laboratorio

El hipotiroidismo puede producirse en asociación con Cytadren (aminoglutetimida) , por lo que se deben realizar observaciones clínicas adecuadas y estudios de laboratorio de la función tiroidea según esté indicado. Puede ser necesario un suplemento de hormona tiroidea.

Se han notificado anomalías hematológicas en pacientes tratados con Cytadren . Por lo tanto, los estudios hematológicos basales deben ser realizado, seguido de una evaluación hematológica periódica.

Dado que se han notificado elevaciones de SGOT, fosfatasa alcalina y bilirrubina, se deben realizar observaciones clínicas adecuadas y estudios de laboratorio periódicos antes y durante el tratamiento.

Los niveles séricos de electrolitos deben determinarse periódicamente.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años de Cytadren (aminoglutetimida) realizado en ratas a dosis de 10-60 mg / kg / día (aproximadamente de 0,04 a 0,2 veces La dosis terapéutica diaria máxima basado en la superficie, mg / m²) reveló una alta significación estadística tendencia dosis-dependiente de la incidencia de neoplasias benignas y malignas del corteza suprarrenal y células foliculares tiroideas en ambos sexos. Una frontera estadísticamente se observó un aumento significativo (nivel de 0,05) en los adenomas tubulares ováricos 60 mg/kg/día. Los papilomas de la vejiga urinaria también mostraron una tendencia dosis-dependiente en varones.

Cytadren (aminoglutetimida) afecta la fertilidad en ratas hembra . Relevancia de estos hallazgos a los seres humanos no se conoce.

Embarazo Categoría D

Madres Lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes por Cytadren (aminoglutetimida) , se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos .

Uso Geriátrico

Los ensayos clínicos de Cytadren (aminoglutetimida) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Los informes espontáneos de acontecimientos adversos postcomercialización y los informes de la literatura publicada no han identificado diferencias obvias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, ya que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Cytadren (aminoglutethimide) acelera el metabolismo de dexamethasone, por lo tanto, si el reemplazo glucocorticoide es necesario, hidrocortisona se debe prescribir.

Aminoglutetimida disminuye el efecto de cumarina y warfarina.

Se han notificado efectos adversos en aproximadamente 2 de cada 3 pacientes con síndrome de Cushing que fueron tratados durante 4 o más semanas con Cytadren (aminoglutetimida) como único supresor adrenocortical.

Los efectos adversos más frecuentes y reversibles fueron somnolencia (aproximadamente 1 de cada 3 Pacientes), erupción cutánea morbiliforme (1 de cada 6 pacientes), náuseas y anorexia (aproximadamente 1 de cada 8 pacientes) y mareos (aproximadamente 1 de cada 20 pacientes). El mareo fue posiblemente causado por la disminución de la resistencia vascular u ortostasis. Estas reacciones a menudo desaparecen espontáneamente con el tratamiento continuado.

Otros Efectos Observados

Hematológico: Casos únicos de neutropenia, leucopenia (paciente O,P"-DDD), pancitopenia (paciente que recibió 5-fluorouracilo de forma concomitante), agranulocitosis en 4 de 27 pacientes con Síndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal que fueron tratados durante al menos 4 semanas. En 1 paciente con hiperplasia suprarrenal, niveles de hemoglobina y hematocrito disminuidos durante el curso de tratamiento con Cytadren (aminoglutetimida) . De la experiencia anterior con la droga usada como un anticonvulsivo en 1.214 pacientes, la leucopenia transitoria fue el único hematológico efecto y se informó una vez, Coombs"-anemia hemolítica negativa también se produjo una vez. En aproximadamente 300 pacientes con neoplasia no adrenal, 1 de cada 25 mostró algún grado de anemia, y 1 de cada 150 desarrolló pancitopenia durante el tratamiento con Cytadren (aminoglutetimida)

Endocrino: Se produjo insuficiencia suprarrenal en aproximadamente 1 de cada 30 pacientes con síndrome de Cushing que fueron tratados con Cytadren (aminoglutetimida) durante 4 o más semanas. Esta insuficiencia tendió a involucrar tanto a glucocorticoides como a mineralocorticoides. El hipotiroidismo se asocia ocasionalmente con el agrandamiento de la tiroides y puede ser detectada o confirmada midiendo los niveles plasmáticos de la hormona tiroidea. Masculinización y el hirsutismo ha ocurrido ocasionalmente en las mujeres, al igual que desarrollo en varones.

Sistema Nervioso Central: Se notificó cefalea en aproximadamente 1 de cada 20 pacientes paciente.

Cardiovascular: Se produjo hipotensión, ocasionalmente ortostática en 1 de cada 30 pacientes tratados con Cytadren (aminoglutetimida) . Se produjo taquicardia en 1 de cada 40 pacientes.

Gastrointestinal e hígado: Se produjeron vómitos en 1 de cada 30 pacientes. Se notificaron casos aislados de hallazgos anormales en las pruebas de función hepática. La sospecha de hepatotoxicidad se produjo en menos de 1 de cada 1.000 pacientes.

Piel: Además de erupción (1 de cada 6 pacientes, y a menudo reversible con tratamiento continuado), se notificó prurito en 1 de cada 20 pacientes. Estos pueden ser alérgico o reacciones de hipersensibilidad. La Urticaria se ha producido en raras ocasiones.

Diverso: Se notificó fiebre en varios pacientes que tratados con Cytadren (aminoglutetimida) durante menos de 4 semanas, algunos de estos pacientes también recibieron otras drogas. Se produjo mialgia en 1 de cada 30 pacientes. Hipersensibilidad pulmonar, incluyendo alveolitis alérgica e infiltrados alveolares intersticiales, raro.

Toxicidad Aguda

No se han notificado muertes por sobredosis con Cytadren (aminoglutetimida).

Las dosis más altas conocidas que han sobrevivido son 7 g (mujer de 33 años), 7,5-10 g (niña de 16 años) y 10 g (niño de 10 años).

LD Oral₅₀"s (mg / kg): ratas, 1800, perros, > 100. LD intravenoso₅₀"s (mg/kg): ratas, 156, perros, > 100.

Signos y síntomas

Una sobredosis aguda con Cytadren (aminoglutetimida) puede reducir la producción de esteroides en la corteza suprarrenal en un grado clínicamente relevante. Se pueden esperar las siguientes manifestaciones:

Función Respiratoria: Depresión respiratoria, hipoventilación.

Sistema Cardiovascular: Hipotensión, shock hipovolémico debido a deshidratación.

Sistema Nervioso Central/Músculos: Somnolencia, letargo, coma, ataxia, mareos, fatiga. (Se han notificado casos de debilidad extrema con dosis divididas de 3 g diarios.)

Sistema Gastrointestinal: Náuseas, vómitos.

Función Renal: Pérdida de sodio y agua.

Resultados De Laboratorio: Hiponatremia, hipocloremia, hiperpotasemia, hipoglucemia.

Los signos y síntomas de sobredosis aguda con Cytadren (aminoglutetimida) pueden agravarse o modificarse si se han tomado alcohol, hipnóticos, tranquilizantes o antidepresivos tricíclicos al mismo tiempo.

Tratamiento

Se recomienda el tratamiento sintomático de la sobredosis.

Dado que la aminoglutetimida y la glutetimida están químicamente relacionadas, las medidas que se han utilizado para eliminar con éxito la glutetimida del cuerpo podrían ser útiles para eliminar la aminoglutetimida.

Se ha empleado lavado gástrico y tratamiento de apoyo no especificado. La plena conciencia después del coma profundo se recuperó 40 horas o menos después de la ingestión de 3 o 4 g sin lavado. Posteriormente no se encontró evidencia de efectos hematológicos, renales o hepáticos.

Debe proporcionarse una estrecha vigilancia y, en caso necesario, deben adoptarse medidas apropiadas para apoyar las funciones vitales.

Si se desarrolla deficiencia de glucocorticoide circulante, se debe administrar una perfusión intravenosa de un preparado soluble de hidrocortisona (100 mg de succinato sódico de hidrocortisona en 500 mL de solución isotónica de cloruro sódico) y 50 mL de solución de glucosa al 40% en un plazo de 3 horas. Una vez finalizada la perfusión inicial, debe continuarse la administración intravenosa de hidrocortisona, 10 mg por hora, hasta que el paciente pueda tomar cortisona oral.

Si se produce hipovolemia o hipotensión, una administración intravenosa de norepinefrina, Se debe administrar 10 mg en 500 mL de cloruro sódico isotónico de acuerdo con a las necesidades y respuesta del paciente. Después de la rehidratación, 500 mL de plasma o se debe administrar sangre para mantener un volumen circulatorio suficiente.

Se puede considerar la diálisis en caso de intoxicación grave.

Cytadren (aminoglutetimida) inhibe la conversión enzimática del colesterol a Δ⁵-pregnenolona, resultando en una disminución en la producción de glucocorticoides suprarrenales, mineralocorticoides, estrógenos y andrógenos.

Cytadren (aminoglutetimida) bloquea varios otros pasos en la síntesis de esteroides, incluyendo las hidroxilaciones C-11, C-18 y C-21 y las hidroxilaciones necesarias para la aromatización de andrógenos a estrógenos, mediadas a través de la Unión de Cytadren (aminoglutetimida) a los complejos del citocromo P-450.

Una disminución en la secreción suprarrenal del cortisol es seguida por una secreción creciente de la hormona adrenocorticotrópica pituitaria (ACTH), que superará el bloqueo de la síntesis esteroide adrenocortical por Cytadren (aminoglutethimide) . El aumento compensatorio de la secreción de ACTH puede ser suprimido por la administración simultánea de hidrocortisona. Dado que Cytadren (aminoglutetimida) aumenta la tasa de metabolismo de la dexametasona, pero no la de la hidrocortisona, esta última se prefiere como el reemplazo de glucocorticoides suprarrenales.

Aunque Cytadren (aminoglutethimide) inhibe la síntesis de tiroxina por la glándula tiroides, el aumento compensatorio de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) es con frecuencia de magnitud suficiente para superar la inhibición de la síntesis tiroidea debido a Cytadren (aminoglutethimide) . A pesar de un aumento de TSH, Cytadren (aminoglutetimida) no se ha asociado con un aumento de la secreción de prolactina.

Nota: Cytadren (aminoglutetimida) se comercializó previamente como anticonvulsivo, pero retirada de la comercialización de esta indicación en 1966 debido a los efectos en la glándula suprarrenal.

Farmacocinética

Cytadren (aminoglutetimida) se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. En 6 voluntarios varones sanos, los niveles plasmáticos máximos de Cytadren (aminoglutetimida) promediaron 5,9 µg/mL en una mediana de 1,5 horas después de la ingestión de dos comprimidos de 250 mg. La biodisponibilidad de los comprimidos es equivalente a dosis iguales administradas como solución. Después de la ingestión de una sola dosis oral, el 34% -54% se excreta en la orina como fármaco inalterado durante las primeras 48 horas, y una fracción adicional como el derivado N-acetil.

La semivida de Cytadren (aminoglutetimida) en voluntarios sanos a los que se administraron dosis orales únicas fue de un promedio de 12,5 ± 1,6 horas.

Tras la retirada de la terapia con Cytadren (aminoglutetimida) , la capacidad de las glándulas suprarrenales para sintetizar esteroides regresa, generalmente dentro de las 72 horas.

Ensayos Clínicos En Niños

Las investigaciones clínicas incluyeron 9 pacientes de 2 1/2 a 16 años, 4 de estos tenían 10 años o menos. Siete de los pacientes recibieron otras terapias (fármacos o irradiación) ya sea con Cytadren (aminoglutetimida) o dentro de un corto período Antes del inicio de la terapia con Cytadren (aminoglutetimida) . Los diagnósticos incluyeron 5 pacientes con carcinoma suprarrenal, 3 con hiperplasia suprarrenal y 1 con tumor ectópico productor de ACTH. La duración del tratamiento osciló entre 3 días y 6 1/2 meses. Las dosis oscilaron entre 0.375 g a 1.5 g diarios. En general, se utilizaron dosis más pequeñas para pacientes más jóvenes, por ejemplo, un niño de 2 1/2 años recibió 0.5-0.75 g diarios, un niño de 3 1/2 años recibió 0.5 g diarios, y todos los demás mayores de 10 años de edad recibieron 0.75-1.5 g diarios. Los resultados son difíciles de evaluar debido a la terapia concomitante, la duración de la terapia o la documentación de laboratorio inadecuada. La mayoría de los pacientes mostraron disminuciones en plasma o esteroides urinarios en algún momento durante el tratamiento, pero estos pueden haber sido debido a otras modalidades terapéuticas o sus combinaciones

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