Cedol

Cedol en mono terapia está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes adultos en los que ha fracasado el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico y en los que no está indicado el tratamiento estándar con antraciclina.

Cedol en combinación con gemcitabina está indicado para el tratamiento inicial de pacientes adultos con adenocarcinoma pancreático metastásico.

Cedol en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico en pacientes adultos que no son adecuados para cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Cáncer de ovario: en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario, Cedol está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado o enfermedad residual (> 1 cm) después de la laparotomía inicial en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de segunda línea para el cáncer de ovario, Cedol está indicado para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico después del fracaso de la terapia estándar que contiene platino.

Cáncer de mama: en el entorno adyuvante, Cedol está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama nodular positivo después de la terapia con antraciclina y ciclofosfamida (AC). El tratamiento adyuvante con cedol debe considerarse como una alternativa al tratamiento avanzado de AC.

Cedol está indicado para el tratamiento inicial del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, bien en combinación con una antraciclina en pacientes para las que el tratamiento con antraciclina es apropiado, o bien en combinación con trastuzumab en pacientes que sobreexpresan HER-2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) a un nivel 3 determinado por inmunohistoquímica y para los que no es apropiado, una antraciclina.

Como agente único, Cedol está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes que han fracasado o no están utilizando el tratamiento estándar que contiene antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado: Cedol está indicado en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son adecuados para cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: Cedol está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) avanzado relacionado con el SIDA en los que el tratamiento previo con antraciclinas liposomal ha fracasado.

Cedol sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo cualificado en unidades especializadas en la administración de agentes citotóxicos. No debe sustituirse por ni con otras fórmulas de paclitaxel.

Posología

Seno

La dosis recomendada de Cedol es de 260 mg / m₂ por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Ajustes de dosis durante el tratamiento del cáncer de mama

Pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células / mm₃ durante una semana o más) o neuropatía sensorial grave durante el tratamiento con Cedol, la dosis para los ciclos posteriores debe fijarse en 220 mg / m₂ ser reducido. Tras la recurrencia de neutropenia grave o neuropatía sensorial grave, reducción adicional de la dosis a 180 mg / m ₂be made. Cedol no debe administrarse hasta que el recuento de neutrófilos se haya recuperado >1500 células / mm₃. En la neuropatía sensorial de 3er grado, suspender el tratamiento hasta su resolución a grado 1 ó 2, seguido de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores.

Adenocarcinoma de páncreas

La dosis recomendada de Cedol en combinación con gemcitabina 125 mg / m₂ por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada simultáneamente de gemcitabina es de 1000 mg / m₂ por vía intravenosa durante 30 minutos inmediatamente después de completar la administración de Cedol en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Ajustes de dosis durante el tratamiento del adenocarcinoma pancreático

Tabla 1: Reducción de dosis en pacientes con adenocarcinoma pancreático

Tabla 2: cambios de dosis en neutropenia y / o trombocitopenia al comienzo de un ciclo o dentro de un ciclo en pacientes con adenocarcinoma pancreático

Abreviaturas: ran = recuento absoluto de neutrófilos, GB = glóbulos blancos

Tabla 3: cambios de dosis en otras reacciones adversas en pacientes con adenocarcinoma pancreático

lactancia.

Pacientes con recuentos basales de neutrófilos <1500 células / mm₃.

Cedol no debe utilizarse en pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1.500 / mm₃ (<1.000 / mm₃ en pacientes con SK) al inicio del tratamiento.

Cedol está contraindicado durante la lactancia.

en el SK, cedol también está contraindicado en pacientes con infecciones concurrentes, graves e incontroladas.

Cedol es una formulación de nanopartículas de paclitaxel unidas a albúmina que puede presentar propiedades farmacológicas significativamente diferentes en comparación con otras formulaciones de paclitaxel. No debe sustituirse por ni con otras fórmulas de paclitaxel.

Sensibilidad excesiva

Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo acontecimientos muy raros de reacciones anafilácticas con desenlace mortal. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente el medicamento, iniciar un tratamiento sintomático y no se debe volver a tratar al paciente con paclitaxel.

Hematología

La supresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) ocurre con frecuencia en Cedol. La Neutropenia es dependiente de la dosis y una toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con Cedol, debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos de células sanguíneas. Los pacientes no deben retirarse con ciclos posteriores de cedol hasta que los neutrófilos se recuperen >1500 células / mm₃ y las placas recuperan > 100.000 células / mm₃.

Neuropatía

La neuropatía sensorial a menudo ocurre con cedol, aunque el desarrollo de síntomas graves es menos común. La aparición de neuropatía sensorial de grado 1 o 2 generalmente no requiere reducción de la dosis. Si cedol se utiliza en monoterapia y se desarrolla neuropatía sensorial de grado 3, se debe interrumpir el tratamiento hasta la resolución A grado 1 ó 2, seguida de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores de Cedol. En el uso combinado de cedol y gemcitabina, si se desarrolla neuropatía periférica de grado 3 o superior, suspender cedol, continuar el tratamiento con gemcitabina a la misma dosis. Reanudar Cedol a una dosis reducida si la neuropatía periférica mejora a GRADO 0 o 1. En el uso combinado de cedol y carboplatino, si se desarrolla neuropatía periférica de grado 3 o superior, se debe suspender el tratamiento hasta que mejore a GRADO 0 o 1, seguido de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores de cedol y carboplatino

Sepsis

Se notificó Sepsis, a una tasa del 5% en pacientes con o sin neutropenia que recibieron cedol en combinación con gemcitabina. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se han identificado como factores contribuyentes significativos. Si un paciente tiene fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), experimenta el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Con neutropenia febril, suspender cedol y gemcitabina hasta que la fiebre se haya resuelto y Ran > 1500 células / mm₃ y luego continuar el tratamiento con una dosis reducida.

Inflamación pulmonar

Se produjo neumonitis en el 1% de los pacientes cuando se utilizó cedol en mono terapia y en el 4% de los pacientes cuando se utilizó cedol en combinación con gemcitabina. Vigile estrechamente a todos los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis. Tras la exclusión de la etiología infecciosa y tras el diagnóstico de neumonitis, suspender permanentemente el tratamiento con Cedol y gemcitabina e iniciar inmediatamente el tratamiento apropiado y las medidas de apoyo.

disfunción hepática

Dado que la toxicidad de paclitaxel puede aumentar en la insuficiencia hepática, la administración de cedol debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con disfunción hepática pueden tener un mayor riesgo de toxicidad, especialmente debido a la mielosupresión, estos pacientes deben ser estrecha mente monitorizados para detectar el desarrollo de mielosupresión profunda.

Cedol no está recomendado en pacientes con bilirrubina total > 5 x LSN o AST > 10 x LSN. Además, cedol se utiliza en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN y AST-‰¤ 10 x LSN).

Toxicidad cardíaca

Se han observado casos raros de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción ventricular izquierda en individuos que recibieron cedol. La mayoría de los individuos estaban previamente expuestos a fármacos cardiotóxicos, como antraciclinas, o tenían antecedentes cardíacos. Por lo tanto, los pacientes que reciben cedol deben ser estrechamente monitorizados por los médicos para detectar la aparición de eventos cardíacos.

Metástasis en el SNC

No se ha establecido la eficacia y seguridad de cedol en pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC). Las metástasis en el SNC generalmente no se controlan bien con quimioterapia sistémica.

Síntomas Gastrointestinales

Si los pacientes experimentan náuseas, vómitos y diarrea después de la administración de Cedol, pueden ser tratados con antieméticos y estrechamiento de uso común.

Pacientes a partir de 75 años

No se ha demostrado ningún beneficio para el tratamiento combinado de cedol y gemcitabina en comparación con gemcitabina en monoterapia en pacientes mayores de 75 años. En personas muy ancianas (>75 años) que recibieron cedol y gemcitabina, hubo una mayor incidencia de efectos adversos graves y efectos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento, incluyendo toxicidades hematológicas, neuropatía periférica, disminución del apetito y deshidratación. Se evaluar cuidadosamente la tolerancia de cedol en combinación con gemcitabina en pacientes con adenocarcinoma pancreático de 75 años o más, con especial atención al estado funcional, comorbilidades y aumento del riesgo de infección debe

Otro

Aunque se dispone de Datos limitados, no se ha demostrado un beneficio claro en términos de supervivencia global prolongada en pacientes con adenocarcinoma pancreático con niveles normales de CA 19-9 antes del inicio del tratamiento con cedol y gemcitabina.

Erlotinib no debe administrarse junto con Cedol más gemcitabina.

Excipientes

Cuando se reconstituye, cada ml de concentrado de cedol contiene a 0.183 mmol de sodio, que corresponde a 4.2 mg de sodio. De pacientes con una dieta de sodio controlada.

Cedol debe administrarse bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia con medicamentos quimioterapéuticos para el cáncer. Dado que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad significativas, debe disponerse del equipo de soporte adecuado.

Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda una monitorización precisa del lugar de perfusión para detectar una posible surface durante la administración del medicamento.

Los pacientes deben ser tratados con corticosteroides, antihistamínicos y h₂ - Los antagonistas están pretratados.

Cedol debe administrarse antes de cisplatino en combinación.

Reacciones de hipersensibilidad significativas en < 1% de los pacientes que recibieron cedol tras una premedicación adecuada, se produjo angioedema y urticaria generalizada caracterizada por disnea e hipotensión tratables. Estas reacciones son probablemente mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, la infusión de Cedol debe interrumpirse inmediatamente, el tratamiento sintomático iniciado y el paciente no debe ser tratado con el medicamento de nuevo.

supresión de la médula ósea (neutropenia primaria) es la toxicidad limitante de la dosis. Se debe iniciar una monitorización frecuente del hemograma. Los pacientes no deben retirarse hasta que los neutrófilos alcancen > 1.500 / mm₃ (>1.000 / mm₃ para pacientes con SK )y placas > 100.000 / mm₃ (> 75.000 / mm₃ para pacientes con SK). En el estudio clínico KS, la mayoría de los pacientes recibieron un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Pacientes con disfunción hepática puede tener un mayor riesgo de toxicidad, especialmente mielosupresión, grado 3-4. No hay evidencia de que la toxicidad de cedol aumente cuando se administra como perfusión de 3 horas a pacientes con función hepática ligeramente become abnormal. Cuando Cedol se administra como perfusión más prolongada, se puede observar un aumento de la mielosupresión en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Se debe monitorear estrechamente a los pacientes para detectar el desarrollo de mielosupresión profunda. No se dispone de datos suficientes para recomendar cambios de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No se dispone de datos para pacientes con colestasis basal grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con cedol.

Trastornos graves de la conducción cardíaca se han notificado raramente con cedol en monoterapia. Si los pacientes desarrollan anomalías significativas en la conducción cardíaca durante la administración de cedol, se debe administrar el tratamiento adecuado y se debe realizar una monitorización cardíaca continua durante el tratamiento posterior con cedol. Se han observado hipotensión, hipertensión y bradicardia durante la administración de cedol, los pacientes suelen ser asintomáticos y generalmente no requieren tratamiento. Se recomienda una monitorización frecuente de los signos vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión de Cedol. Los acontecimientos cardiovasculares graves se observaron con más frecuencia en pacientes con CPNM que en pacientes con cáncer de mama o de ovario. En el estudio clínico AIDS-KS se observó un solo caso de insuficiencia cardiaca asociada a cedol.

Cuando Cedol se utiliza en combinación con doxorubucina o trastuzumab para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico, se debe tener cuidado de controlar la función cardínica. Si los pacientes son candidatos para el tratamiento con cedol en estas combinaciones, deben someterse a un examen cardenal básico que incluya una historia clínica, examen físico, ECG, ecocardiograma y / o gammagrafía MUGA. Se debe monitorear la función cardíaca durante el tratamiento (e.Gram. cada tres meses). La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollan disfunción cardínica, y los médicos responsables deben considerar la dosis acumulada (mg / m₂) de antraciclina, que se administra, evaluar cuidadosamente al tomar decisiones sobre la frecuencia de evaluación de la función ventricular. Cuando las pruebas indican un deterioro de la función cárnica, incluso asintomática, los médicos que tratan deben sopesar cuidadosamente el beneficio clínico de la terapia adicional frente al potencial de daño cardíaco, incluido el daño potencialmente irreversible. Si se administra tratamiento adicional, la monitorización de la función cárdica debe ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para obtener más información, consulte el resumen de las características del producto de Herceptin_NACIONES® o doxorrubicina.

Aunque la ocurrencia de neuropatía periférica A menudo, el desarrollo de síntomas graves es raro. En los casos graves, se recomienda una reducción de la dosis del 20% (25% para los pacientes con SK) para todos los ciclos posteriores de Cedol. En pacientes con CPCNP y pacientes con cáncer de ovario tratadas en terapia de primera línea, la administración de cedol como infusión de tres horas en combinación con cisplatino produjo una incidencia más alta de neuro toxicidad grave que tanto el cedol como la ciclofosfamida, seguida de cisplatino.

Se debe tener especial cuidado para evitar el uso intrarterial de cedol, ya que se han observado reacciones tisulares graves en ensayos con animales para la tolerancia local después del uso intrarterial.

Cedol en combinación con la radiación a los pulmones se puede utilizar para desarrollar un neumonitis intersticialcontribución.

Dado que cedol concentrado para la preparación de una solución para perfusión contiene etanol anhidro (391 mg/ml), deben considerarse posibles efectos sobre el SNC y otros efectos.

Cedol concentrado para la preparación de una solución para perfusión contiene aceite de ricino polioxil 35, que puede causar reacciones alérgicas graves.

Colitis pseudomembranosa raramente se ha informado, incluyendo los casos en pacientes que no han sido tratados con antibióticos al mismo tiempo. Esta reacción debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente durante o poco después del tratamiento con Cedol.

En pacientes con SK mucositis grave raro. Si se producen reacciones graves, la dosis de cedol debe reducirse en un 25%

Cedol ha demostrado ser teratogénico, embriotóxico y mutagénico en muchos sistemas experimentales.

Por lo tanto, los pacientes de ambos sexos sexualmente activos y fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces tanto para hombres como para mujeres durante el tratamiento y hasta seis meses después del mismo. La anticoncepción Hormonal está contraindicada en tumores con receptores hormonales positivos.

La influencia de Cedol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es escasa o moderada. Cedol puede producir efectos adversos como fatiga (muy frecuentes) y mareos (frecuentes), que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si se transients cansados o mareados.

No se ha demostrado que Cedol interfiera con esta capacidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la formulación contiene alcohol.

la capacidad para conducir o utilizar máquinas puede verse reducida debido al contenido de alcohol de este medicamento.

Resumen del perfil de seguridad

Los acontecimientos adversos clínicamente significativos más frecuentes asociados con el uso de cedol fueron neutropenia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia y trastornos gastrointestinales.

La frecuencia de las reacciones adversas asociadas a la administración de Cedol se incluye en la tabla 6 (Cedol en monoterapia) y en la tabla 7 (Cedol en combinación con gemcitabina) y en la tabla 9 (Cedol en combinación con carboplatino).

Las frecuencias se definen como: muy común (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10,000 -<1/1000), muy raras (<1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Cáncer de mama (Cedol administrado en monoterapia)

Tabla de efectos secundarios

En la tabla 6 se enumeran los efectos adversos asociados a la administración de cedol a pacientes de estudios en los que se administró cedol en monoterapia en cada dosis en cada indicación (n = 789).

Tabla 6: reacciones adversas notificadas con Cedol en monoterapia a cada dosis en ensayos clínicos

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (en inglés).

SMQ = consulta MedDRA estandarizada, SMQ es una agrupación de varios términos preferidos por MedDRA para capturar un concepto médico.

₁ la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad se calcula a partir de un caso definitivamente relacionado en una población de 789 pacientes.

₂ Según se informó en el seguimiento postcomercialización de Cedol.

₃ la incidencia de neumonitis se calcula a partir de los datos agrupados de 1.310 pacientes en ensayos clínicos que recibieron Cedol en monoterapia para el cáncer de mama y para otras indicaciones con enfermedad pulmonar intersticial MedDRA SMQ.

Descripción de los efectos secundarios seleccionados

A continuación se enumeran las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente relevantes asociadas con 229 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron 260 mg / m cada tres semanas en el ensayo clínico pivotal de fase III₂ Cedol fueron tratados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La Neutropenia fue la toxicidad hematológica mayor más notable (notificada en el 79% de los pacientes) y fue rápidamente reversible y dependiente de la dosis, se notificó leucopenia en el 71% de los pacientes. Neutropenia de grado 4 (<500 células / mm₃) se produjo en el 9% de los pacientes tratados con Cedol. Se produjo neutropenia febril en cuatro pacientes tratados con Cedol. Se observó Anemia (Hb < 10 g/dl) en el 46% de los pacientes tratados con Cedol y fue grave (HB < 8 g / dl) en tres casos. Se observó linfopenia en el 45% de los pacientes.

Trastornos del sistema nervioso

En general, la frecuencia y gravedad de la neurotoxicidad en los pacientes tratados con cedol fue dosis-dependiente. Se observó neuropatía periférica (principalmente neuropatía sensorial de grado 1 o 2) en el 68% de los pacientes que recibieron Cedol, siendo el 10% de grado 3 y ningún caso de grado 4.

Trastornos gastrointestinales

Se presentaron náuseas en el 29% de los pacientes y diarrea en el 25% de los pacientes.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se observó Alopecia en > 80% de los pacientes tratados con cedol. La mayoría de los eventos de alopecia ocurrieron menos de un mes después del inicio del Cedol. En la mayoría de los pacientes con alopecia, se espera una pérdida de cabello pronunciada de >50%.

Enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

La artralgia ocurrió en el 32% de los pacientes que tomaron cedol y fue grave en el 6% de los casos. La mialgia ocurrió en el 24% de los pacientes que tomaron cedol y fue grave en el 7% de los casos. Los síntomas fueron generalmente transitorios, apareciendo típicamente tres días después de la administración de cedol y se resolvieron en una semana.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se notificó astenia / fatiga en el 40% de los pacientes.

adenocarcinoma pancreático (Cedol en combinación con gemcitabina)

Tabla de efectos secundarios

Las reacciones adversas se investigaron en 421 pacientes tratados con cedol en combinación con gemcitabina y en 402 pacientes tratados con gemcitabina en mono terapia que recibieron tratamiento sistémico de primera línea para el adenocarcinoma pancreático metastásico en un ensayo fase III, aleatorio, controlado y abierto. En la tabla 7 se enumeran las reacciones adversas estudiadas en pacientes con adenocarcinoma pancreático tratados con cedol en combinación con gemcitabina.

Tabla 7: reacciones adversas notificadas con Cedol en combinación con gemcitabina (N = 421)

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, SMQ = Standardized MedDRA Query (una agrupación de varios términos preferidos de MedDRA para capturar un concepto médico).

₁ Neuropatía periférica evaluada con el SMQ (amplio alcance).

₂ La neumonitis se evalúa sobre la base de la enfermedad pulmonar intersticial SMQ (amplio alcance)

En este estudio de fase III aleatorio, controlado y abierto, se notificaron acontecimientos adversos que condujeron a la muerte dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco en el 4% de los pacientes que recibieron cedol en combinación con gemcitabina y en el 4% de los pacientes que recibieron gemcitabina en monoterapia.

Descripción de los efectos secundarios seleccionados

A continuación se enumeran los casos más frecuentes e importantes de reacciones adversas asociadas a 421 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico tratados con 125 mg / m₂ Cedol en combinación con gemcitabina a una dosis de 1000 mg / m₂ tratamiento administrado en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en el ensayo clínico de fase III.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La tabla 8 muestra la frecuencia y gravedad de las anomalías hematológicas de LABORATORIO en pacientes tratados con cedol en combinación con gemcitabina o gemcitabina.

max

Anemia_{a, b}

97

13

96

12

Neutropenia, a, b

73

38

58

27

Trombocitopenia, c

74

13

70

9

_NACIONES 405 pacientes tratados con Cedol / gemcitabina

_b 388 pacientes tratados con gemcitabina

_c 404 pacientes tratados con Cedol / gemcitabina

Neuropatía Periférica

En pacientes tratados con cedol en combinación con gemcitabina, el tiempo medio hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 fue de 140 días. La mediana del tiempo hasta la mejora en al menos 1 grado fue de 21 días, y la mediana del tiempo hasta la mejora a partir de la neuropatía periférica de grado 3 grado 0 ó 1 R

Sepsis

Se notificó Sepsis, a una tasa del 5% en pacientes con o sin neutropenia que recibieron cedol en combinación con gemcitabina mientras realizaban un estudio con adenocarcinoma pancreático. Las complicaciones debidas al cáncer de páncreas subyacente, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se han identificado como factores contribuyentes significativos. Si un paciente tiene fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), experimenta el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Con neutropenia febril, suspender cedol y gemcitabina hasta que la fiebre se haya resuelto y Ran > 1500 células / mm₃ y luego continuar el tratamiento con una dosis reducida.

Inflamación pulmonar

Se ha notificado neumonitis a una tasa del 4% utilizando cedol en combinación con gemcitabina. De los 17 casos de neumonitis notificados en pacientes tratados con cedol en combinación con gemcitabina, 2 tuvieron un desenlace mortal. Vigile de cerca a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis. Tras la exclusión de la etiología infecciosa y tras el diagnóstico de neumonitis, suspender permanentemente el tratamiento con Cedol y gemcitabina e iniciar inmediatamente el tratamiento apropiado y las medidas de apoyo.

Cáncer de pulmón no microcítico (Cedol en combinación con carboplatino)

Tabla de efectos secundarios

En la tabla 9 se enumeran las reacciones adversas asociadas a la administración de Cedol en combinación con carboplatino.

Tabla 9: reacciones adversas notificadas con Cedol en combinación con carboplatino (N = 514)

MedDRA = diccionario médico para actividades regulatorias: SMQ = consulta MedDRA estandarizada

₁ Basado en pruebas de laboratorio: grado máximo de mielosupresión (población tratada)

₂ la neuropatía periférica se evalúa con neuropatía de amplio alcance (SMQ)

₃ La neumonitis se evalúa sobre la base de la enfermedad pulmonar intersticial SMQ (amplio alcance)

En el caso de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Cedol y Carbo platino, la mediana de tiempo hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 relacionada con el tratamiento fue de 121 días y la mediana de tiempo hasta la mejora de la neuropatía periférica de grado 1 relacionada con el tratamiento de grado 3 fue de 38 días. Ningún paciente tratado con cedol y carboplatino experimentó neuropatía periférica de grado 4.

Se notificaron Anemia y trombocitopenia con mayor frecuencia en el grupo de cedol que en el grupo de taxol(54% frente a 28% y 20% respectivamente).

La toxicidad del taxano notificada por el paciente se evaluó sobre la base de las 4 subescalas del cuestionario de Evaluación funcional para el tratamiento del cáncer (FACT)-taxano. Mediante análisis dimensional repetido, 3 de las 4 subescalas (neuropatía periférica, dolor manos/pies y audición) favorecieron al cedol y al carboplatino (P ‰¤ 0,002). Para la otra subescala (edema) no hubo diferencia en los grupos de tratamiento.

Experiencia postcomercialización

Durante la monitorización postcomercialización de cedol se notificaron casos raros de parálisis del nervio craneal, parálisis de las cuerdas vocales y reacciones de hipersensibilidad graves.

Se han notificado casos raros de disminución de la agudeza visual debido al edema macular cistoide durante el tratamiento con cedol. En el diagnóstico de edema macular cistoide, se debe interrumpir el tratamiento con cedol.

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con cedol.

En algunos pacientes previamente expuestos a capecitabina, se notificaron casos de eritrodisestesia palmo-plantar como parte de la monitorización continua de cedol. Dado que estos eventos se notificaron voluntaria mente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones reales de la frecuencia, y no se ha establecido una relación causal con los eventos.

Notificación de sospechas de efectos adversos

Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen de los posibles efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard (teléfono gratuito 0808 100 3352).

A menos que se indique lo contrario, la siguiente discusión se relaciona con la base de datos de seguridad general de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con cedol como fármaco único en ensayos clínicos. Dado que la población con SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en un estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas son generalmente similares en pacientes que reciben cedol para el tratamiento del CPCNP de ovario, mama o NSCLC. Ninguna de las toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.

una reacción de hipersensibilidad significativa en dos pacientes (<1%) se produjo un posible desenlace mortal (definido como hipotensión que requirió tratamiento, angioedema, dificultad para respirar, que requirió tratamiento broncodilatador o urticaria generalizada). El treinta y cuatro por ciento de los pacientes (17% de todos los ciclos) experimentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones menores, principalmente rubefacción y exantema, no requirieron ninguna intervención terapéutica, ni impidieron la continuación del tratamiento con Cedol.

El efecto adverso significativo más común fue supresión de la médula ósea. Neutropenia grave (<500 células / mm₃) se produjeron en el 28% de los pacientes, pero no se asociaron a episodios febriles. Solo el 1% de los pacientes presentaron neutropenia grave durante >7 días.

Trombocitopenia se notificó en el 11% de los pacientes. El tres por ciento de los pacientes tenían un nadir de recuento plaquetario < 50.000 / mm₃ al menos una vez durante el estudio. Anemia se observó en el 64% de los pacientes, pero fue grave (Hb < 5 mmol / l) en solo el 6% de los pacientes. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con el estado inicial de la hemoglobina.

Neuro toxicidad, principalmente neuropatía periférica, apareció a una dosis de 175 mg / m₂ Perfusión de 3 horas para ser más frecuente y grave (85% de neuro-toxicidad, 15% grave) que con una dosis de 135 mg / m₂ Perfusión de 24 horas (25% neuropatía periférica, 3% grave) cuando se combinó cedol con cisplatino. Los pacientes con CPNM y los pacientes con cáncer de ovario tratados durante más de 3 horas con cedol seguido de cisplatino muestran un aumento significativo en la incidencia de neuro toxicidad grave. La neuropatía periférica puede ocurrir después del primer ciclo y comenzar con el aumento de la exposición al cedol. La neuropatía periférica fue en algunos casos la causa de la interrupción del tratamiento con cedol. Los síntomas sensoriales generalmente han mejorado o se han resuelto dentro de varios meses de la cesión de cedol. Las neuropatías existentes resultantes de terapias anteriores no son una contraindicación para el tratamiento con cedol.

Artralgia o mialgia afectó al 60% de los pacientes y fue grave en el 13% de los pacientes.

Reacciones en el lugar de inyección durante la administración intravenosa Puede conducir a edema localizado, dolor, eritema y endurecimiento, ocasionalmente extravasación puede conducir a celulitis. Se han notificado abrasiones y / o descamación de la piel, a veces asociadas con extravasación. La decoloración de la piel también puede ocurrir. Se ha notificado raramente una recurrencia de reacciones cutáneas en un sitio de extravasación previa después de la administración de cedol en otro sitio, es decir, “recallâ€,. Actualmente se desconoce un tratamiento específico para las reacciones de extravasación.

En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de inyección se produjo durante una perfusión prolongada o retrasada entre una semana y 10 días.

Alopecia: se observó alopecia en el 87% de los pacientes y se produjo de forma abrupta. En la mayoría de los pacientes con alopecia, se espera una pérdida de cabello pronunciada de >50%.

Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (cid), a menudo asociada con sepsis o fallo multiorgánico.

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas notificadas con la administración de cedol administrado como perfusión de tres horas en la región metastásica (812 pacientes tratados en ensayos clínicos) y notificadas en la monitorización postcomercialización* de Cedol.

La frecuencia de efectos secundarios que se enumeran a continuación se define por la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100,< 1/10), poco frecuentes (> 1/1, 000,< 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000), muy raras (<1/10, 000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

* : según se informó en el seguimiento posterior a la comercialización

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron cedol en el entorno adyuvante después de AC experimentaron más toxicidad neuro-sensorial-Rial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia / mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que recibieron AC solo. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, la frecuencia de estos acontecimientos fue coherente con el uso de Cedol en monoterapia.

Tratamiento combinado

La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales en la quimioterapia en primera línea del carcinoma de ovario (Cedol cisplatino: aproximadamente 1050 pacientes), dos ensayos de fase III en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico: un estudio de la combinación con doxorrubicina (Cedol doxorrubicina: 267 pacientes), una investigación adicional en la combinación con trastuzumab (análisis de subgrupos planificados cedol trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios de fase III para el tratamiento del CPCNP avanzado (cedol cisplatino: 1050 pacientes).360 Pacientes).

Cuando se administró una perfusión de tres horas para la quimioterapia de primera línea contra el cáncer de ovario, se notificaron neuro toxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad con mayor frecuencia y gravedad en pacientes tratados con cedol seguido de cisplatino que en pacientes tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión pareció ser menos frecuente y más grave con cedol como perfusión de tres horas seguida de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico, se notificaron con mayor frecuencia y gravedad neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, "astenia, fiebre y diarrea cuando cedol (220 mg / m₂) como perfusión de 3 horas 24 horas después de la doxorrubicina (50 mg / m₂) comparado con la terapia fac estándar (5-FU 500 mg / m₂)., Doxorrubicina 50 mg / m₂, Ciclofosfamida 500 mg / m₂). Aparecieron náuseas y vómitos con el régimen de Cedol (220 mg / m₂) / doxorubicina (50 mg / m₂) para ser menos frecuentes y graves en comparación con el régimen FAC estándar. El uso de corticosteroides puede haber contribuido a la menor frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en el grupo de Cedol/doxorrubicina.

Cuando cedol se administró como perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de la relación con cedol o trastuzumab), se notificaron con más frecuencia que con cedol en mono terapia: . 1%), infección (46%). 27%), escalofríos (42%). 4%), fiebre (47%). 23%), Tos (42%). 22%), exantema (39%). 18%), Artralgia (37%). 21%), taquicardia (12%). 4%), diarrea (45%). 30%), hipertensión (11%). 3%), hemorragia nasal (18% vs. 4%), acné (11%). 3%), herpes simple (12% vs. 3%), accidente (13% vs. 3%), insomnio (25%). 13%), rinitis (22%). 5%), sinusitis (21%). 7%) y reacción en el sitio de la inyección (7% vs. 1%)

Algunas de estas diferencias de frecuencia pueden deberse al aumento del número y la duración de los tratamientos con la combinación Cedol/trastuzumab en comparación con el Cedol en monoterapia. Se notificaron acontecimientos graves con tasas similares para Cedol / trastuzumab en monoterapia Cedol.

Cuando se administró doxorubicina en combinación con Cedol en cáncer de mama metastásico, trastornos de la contracción cardíaca (>20% de reducción en la fracción de vista del ventrículo izquierdo) se observó en el 15% de los pacientes.. 10% con régimen FAC estándar. Falta De Disponibilidad fue pobre en < 1% tanto en Cedol / doxorrubicina como en Standard fac. La administración de trastuzumab en combinación con cedol en pacientes tratados previamente con antraciclinas dio lugar a un aumento de la frecuencia y gravedad de los no hay comentarios en comparación con los pacientes tratados con cedol en monoterapia (NYHA clase I / II 10% frente a 0%, NYHA clase III / IV 2% frente a 1%) y rara vez se ha asociado con la muerte (ver trastuzumab-ficha técnica o resumen de las características del producto). En todos estos casos raros, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Neumonitis por radiación se notificó en pacientes que recibieron radioterapia al mismo tiempo.

Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA

Aparte de los efectos secundarios hematológicos y hepáticos (ver más adelante), la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios en pacientes con SK y pacientes tratados con Cedol en mono terapia en otros tumores sólidos son generalmente similares, según un estudio clínico con 107 pacientes.

Enfermedades de la sangre y del sistema linfático: la supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad limitante de la dosis. La Neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer tratamiento, neutropenia grave (<500 células / mm₃) se produjo en el 20% de los pacientes. Se observó neutropenia grave en el 39% de los pacientes a lo largo del periodo de tratamiento. La Neutropenia estuvo presente durante > 7 días en el 41% y durante 30-35 días en el 8% de los pacientes. Se resolvió en 35 días en todos los pacientes que fueron seguidos. La incidencia de neutropenia de grado 4 con una duración >7 días fue del 22%.

Se ha notificado fiebre de nejtropenicheski relacionada con cedol en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamiento. Hubo 3 episodios sépticos (2, 8%) durante la administración de cedol relacionados con el fármaco, que resultaron fatales.

Se observó trombocitopenia en el 50% de los pacientes y fue grave (<50.000 células / mm₃) en el 9%. Solo el 14% experimentó una disminución en su recuento plaquetario < 75.000 células / mm₃ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron episodios hemorrágicos relacionados con cedol en < 3% de los pacientes, pero los episodios hemorrágicos fueron localizados.

Se observó Anemia (Hb < 11 g / dL) en el 61% de los pacientes y fue grave (HB < 8 g / dL) en el 10%. Se requirieron transfusiones de glóbulos rojos en el 21% de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares: en pacientes (>50% tratados con inhibidores de la proteasa) con función hepática basal normal, el 28%, el 43% y el 44% presentaron elevaciones de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST (SGOT), respectivamente. Para cada uno de estos parámetros, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

Notificación de sospechas de efectos adversos

Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que comuniquen los posibles efectos adversos a través del Sitio Web del sistema de Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de paclitaxel. En caso de sobredosis, se debe monitorear estrecha mente al paciente. El tratamiento debe dirigirse a las principales toxicidades esperadas, a saber, supresión de la médula ósea, mucositis y neuropatía periférica.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de Cedol. En caso de sobredosis, se debe monitorear estrecha mente al paciente. El tratamiento debe dirigirse a las toxicidades primarias esperadas que consisten en supresión de la médula ósea, neuro toxicidad periférica y mucositis.

Población pediátrica

Las sobredosis en pacientes pediátricos pueden estar associated technical con toxicidad aguda por etanol.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, alcaloides vegetales y otros productos naturales, taxanos, código ATC: L01CD01

Mecanismo de acción

Paclitaxel es un agente anti-microbiano que promueve la formación de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos al prevenir la despolimerización. Esta estabilidad conduce a la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, que es esencial para la interfase vital y las funciones de las células mitóticas. Además, paclitaxel induce arrays abnormal o â € œbundlesâ € de microtúbulos durante el ciclo celular y ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

Cedol contiene nanopartículas de paclitaxel de albúmina sérica humana de aproximadamente 130 nm de tamaño, donde el paclitaxel está presente en un estado amorfo no cristalino. Cuando se administran por vía intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente en complejos de paclitaxel solubles Unidos a albúmina de aproximadamente 10 nm de tamaño. Se sabe que la albúmina media la transcitosis caveolar endotelial de los componentes plasmáticos, yin vitro - Los estudios demostraron que la presencia de albúmina en cedol promueve el transporte de paclitaxel, a través de las células endoteliales. Se sospecha que este aumento del transporte caveolar TRANS-endotelial está mediado por el receptor de albúmina gp-60 y que se produce un aumento de la acumulación de paclitaxel en el área tumoral debido a la proteína de unión a albúmina secretada por ácido proteico rico en cisteína (SPARC).

Eficacia clínica y seguridad

Seno

Para apoyar el uso de cedol en el cáncer de mama metastásico, se dispone de datos de 106 pacientes incluidas en dos ensayos abiertos de un solo grupo y de 454 pacientes incluidas en un estudio comparativo Aleatorio de fase III. esta información se muestra a continuación.

estudios abiertos con un solo brazo

En un estudio, cedol se administró como perfusión durante 30 minutos a una dosis de 175 mg/m.₂ administrado a 43 pacientes con cáncer de mama metastásico. En el segundo estudio se utilizó una dosis de 300 mg / m₂ como perfusión de 30 minutos en 63 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes fueron tratados sin tratamiento previo con esteroides ni apoyo planificado de G-CSF. Los ciclos se administraron a intervalos de 3 semanas. Las tasas de respuesta en todos los pacientes se 39.5% (95%): 24.9%-54.2%) y 47.6% (95%): 35.3%-60.0%), o.. El tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad fue de 5,3 meses (175 mg / m₂, IC del 95%: 4,6-6,2 meses) y 6,1 meses (300 mg / m₂, IC del 95%: 4,2-9,8 meses).

Estudio Comparativo Aleatorizado

Este ensayo multicéntrico se realizó en pacientes con cáncer de mama metastásico que fueron tratadas con paclitaxel en monoterapia cada 3 semanas, ya sea como paclitaxel 175 mg / m con disolvente₂ como perfusión de 3 horas con premedicación para prevenir la hipersensibilidad (N = 225), o como Cedol 260 mg / m₂ como perfusión de 30 minutos sin premedicación (N = 229).

Sesenta y cuatro por ciento de los pacientes tenían deterioro del estado funcional (ECOG 1 ó 2) al inicio del estudio, 79% tenían metástasis viscerales y 76% tenían > 3 sitios de metástasis. Catorce por ciento de los pacientes no habían recibido quimioterapia previa, 27% habían recibido quimioterapia solo en el área adyuvante, 40% en el área metastásica y 19% en el área metastásica y adyuvante. El cincuenta y nueve por ciento recibió medicamentos del estudio como terapia de segunda o segunda línea. Setenta y siete por ciento de los pacientes fueron expuestos previamente a antraciclinas.

Resultados para la tasa de respuesta global y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y supervivencia libre de progresión y supervivencia para pacientes con > 1_ST - terapia de línea, se muestran a continuación.

* Estos datos se basan en el informe del estudio clínico: CA012-0 Addendum dated Final (March 23-2005)

_NACIONES Prueba de Chi-cuadrado

_b Prueba de rango logarítmico

Se evaluó la seguridad de doscientos veinte pacientes tratados con cedol en el ensayo clínico aleatorizado y controlado. La neuro toxicidad de paclitaxel se evaluó en pacientes con neuropatía periférica de grado 3 en cualquier momento durante el tratamiento mediante una mejora de un grado. El curso natural de la neuropatía periférica hasta la resolución basal debido a la toxicidad acumulada de cedol después de > 6 ciclos de tratamiento no se ha evaluado y sigue siendo desconocido.

Adenocarcinoma de páncreas

Se realizó un ensayo multicéntrico, multinacional, Aleatorio, abierto en 861 pacientes para comparar cedol/gemcitabina con gemcitabina en monoterapia como tratamiento inicial en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico. Cedol se administró a los pacientes (N = 431) como perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de 125 mg / m₂ administrado, seguido de gemcitabina en perfusión intravenosa durante 30-40 minutos a una dosis de 1000 mg / m₂ en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. En el brazo comparador, gemcitabina en monoterapia se administró a los pacientes (N = 430) de acuerdo con la dosis y el tratamiento recomendados. El tratamiento se administró hasta progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidad inaceptable. De los 431 pacientes con adenocarcinoma pancreático que fueron aleatorizados a cedol en combinación con gemcitabina, la mayoría (93%) eran blancos, el 4% eran negros y el 2% Asiáticos. El 16% tenía un estado funcional de Table de 100, el 42% tenía un KPS de 90, el 35% tenía un kps 80, el 7% tenía un KPS de 70 y <1% de los pacientes tenía un KPS de 70. Los pacientes con alto riesgo cardiovascular, antecedentes de enfermedad arterial periférica y / o enfermedad del tejido conectivo y / o enfermedad pulmonar intersticial fueron excluidos del estudio

Los pacientes recibieron una duración media del tratamiento de 3,9 meses en el grupo de cedol/gemcitabina y de 2,8 meses en el grupo de gemcitabina. El 32% de los pacientes en el brazo de cedol / gemcitabina en comparación con el 15% de los pacientes en el brazo de gemcitabina recibieron 6 o más meses de tratamiento. Para la población tratada, la intensidad media de la dosis relativa de gemcitabina fue del 75% en el grupo de Cedol / gemcitabina y del 85% en el grupo de gemcitabina. La intensidad media de la dosis relativa de Cedol fue del 81%. Se observó una mediana más alta de la dosis acumulada de gemcitabina en el grupo de cedol / gemcitabina (11.400 mg / m₂), comparado con el brazo de gemcitabina (9000 mg / m₂) administrado por vía oral.

La variable principal de eficacia fue la supervivencia global (SG). Las principales variables secundarias fueron la supervivencia libre de progreso (SLP) y la tasa de respuesta global (TRG) evaluadas mediante una evaluación radiológica independiente, centralizada y ciega utilizando las directrices RECIST (Version 1.0).

Tabla 11: resultados de eficacia del ensayo aleatorio en pacientes con adenocarcinoma pancreático (población por intención de tratar)

IC = intervalo de confianza, HR_{A G / G} = hazard ratio de Cedol gemcitabina / gemcitabina, p_{A G} / p_Gram= Ratio de tasa de respuesta de Cedol gemcitabina / gemcitabina

_NACIONES modelo de riesgo proporcional de Cox en capas

_b prueba de rango logarítmico estratificada, estratificada por región geográfica (América del Norte versus otros), KPS (70 a 80 versus 90 a, 100) y presencia de metástasis hepáticas (Sí versus no).

Hubo una mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes tratados con cedol/gemcitabina en comparación con gemcitabina sola, con un aumento de 1, 8 meses en la mediana de SG, una reducción general de 28% en el riesgo de muerte, una mejora de 59% en la supervivencia a 1 año y una mejora de 125% en las tasas de supervivencia a 2 años.

Figura 1: curva de Kaplan-Meier de supervivencia global (población por intención de tratar)

Los efectos del tratamiento sobre la SG favorecieron al grupo de cedol / gemcitabina en la mayoría de los subgrupos predefinidos (incluyendo sexo, KPS, región geográfica, localización primaria del cáncer de and small intestine, estadio en el momento del diagnóstico, presencia de metástasis hepáticas, presencia de carcinomatosis peritoneal, procedimiento previo de Whipple, presencia de biliary stent al inicio del estudio, presencia de metástasis pulmonares y número de sitios metastásicos). Para pacientes > 75 años en los brazos cedol / gemcitabina y gemcitabina, el cociente de riesgo (HR) de supervivencia fue de 1.08 (95% ) 0.653, 1. 797). En pacientes con ca 19-9 basal normal, la tasa de supervivencia fue de 1.07 (95% ) 0.692, 1.661).

Hubo una mejora estadísticamente significativa en la SLP en pacientes tratados con cedol/gemcitabina en comparación con gemcitabina sola, con un aumento en la mediana de la SLP de 1,8 meses.

cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorio y abierto en 1.052 pacientes naïve a quimioterapia con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIb / IV. El estudio comparó cedol en combinación con carboplatino con paclitaxel a base de disolvente en combinación con carboplatino como tratamiento inicial en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Más del 99% de los pacientes tenían un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1. Se han excluido pacientes con neuropatía preexistente de grado > 2 o factores de riesgo médico graves que afectan a uno de los principales sistemas de órganos. Cedol se administró a los pacientes (N = 521) como perfusión intravenosa durante 30 minutos a una dosis de 100 mg / m₂ los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días sin premedicación con esteroides y sin profilaxis con factor estimulante de granulocitos. Comenzando inmediatamente después del final de la administración de Cedol, carboplatino se administró por vía intravenosa a una dosis de AUC = 6 mg-min / mL solo en el día 1 de cada ciclo de 21 días. Se administró Paclitaxel, a base de disolvente a pacientes (N = 531) a una dosis de 200 mg / m₂ administrado en perfusión intravenosa durante 3 horas con premedicación estándar, seguido inmediatamente de carboplatino administrado por vía intravenosa AUC = 6 mg-min / mL. Cada fármaco se administró el día 1 de cada ciclo de 21 días. En ambos estudios, el tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento en ambos grupos del estudio.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa confirmada objetiva o una respuesta parcial basada en un examen radiológico independiente, Central y ciego con RECIST (versión 1) .0). Los pacientes del grupo de Cedol / carboplatino tuvieron una tasa de respuesta global significativamente mayor que los pacientes del grupo de control: 33 vs. 25%, p = 0.005 (cuadro 12). Hubo una diferencia significativa en la tasa de respuesta global en el grupo de cedol / carboplatino en comparación con el grupo de control en pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas (N = 450, 41% vs. 24%, p<0.001), pero esta diferencia no condujo a una diferencia en la SLP o la SG. No hubo diferencia en la TRG entre los brazos de tratamiento en pacientes con histología no escamosa (N = 602, 26% vs 25%, p = 0.808)

Tabla 12: tasa de respuesta global en el estudio aleatorio de cáncer de pulmón de células no pequeñas (población por intención de tratar)

IC = intervalo de confianza, HR_{A / T} = relación de riesgo de Cedol / carboplatino frente a paclitaxel con disolvente / carboplatino, p_NACIONES / p_Puerta = Ratio de tasa de respuesta de Cedol / carboplatino frente a paclitaxel / carboplatino a base de disolvente.

_NACIONES El valor de P se basa en una prueba de chi-cuadrado.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (evaluación radiológica ciega) y la supervivencia global entre los dos brazos de tratamiento. Se realizó un análisis de no inferioridad para la SLP y la SG, con un margen predeterminado de no inferioridad de 15%. El criterio de no inferioridad se cumplió tanto para la SLP como para la SG, siendo el límite superior del intervalo de confianza del 95% para los hazard ratio asociados inferior a 1.176 (Tabla 13).

Tabla 13: análisis de no inferioridad de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el ensayo aleatorio de cáncer de pulmón no microcítico (población por intención de tratar)

IC = intervalo de confianza, HR_{A / T} = relación de riesgo de Cedol / carboplatino frente a paclitaxel con disolvente / carboplatino, p_NACIONES / p_Puerta = Ratio de tasa de respuesta de Cedol / carboplatino frente a paclitaxel / carboplatino a base de disolvente.

_NACIONES según las consideraciones metodológicas de la EMA para la variable de SLP, las observaciones faltantes o el inicio de una nueva terapia posterior no se utilizaron para la censura.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con cedol en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma de and small intestine y cáncer de pulmón no microcítico (para consultar la información sobre el uso en población pediátrica, ver sección 4.2).

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos (taxanos), código ATC: L01C D01.

Cedol es un agente anti-microbiano que promueve la formación de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos al prevenir la despolimerización. Esta estabilidad conduce a la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, que es esencial para la interfase vital y las funciones de las células mitóticas. Además, Cedol induce arrays anormales o haces de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples asters de microtúbulos durante la mitosis.

Cáncer de ovario

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario, la seguridad y eficacia de cedol en dos grandes, aleatorizados, controlados (vs. ciclofosfamida 750 mg / m₂ / cisplatino 75 mg / m₂) Estudio. En el estudio intergrupal (BMS CA139-209), más de 650 pacientes con estadio II_{b c} Cáncer de ovario primario, III o IV recibieron un máximo de 9 envases de cedol (175 mg / m₂ durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg / m₂), o control. El segundo estudio principal (GOG-111 / BMS CA139-022) evaluó un máximo de 6 ciclos de cedol (135 mg / m₂ durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg / m₂) o control en más de 400 pacientes con cáncer de ovario primario en estadio III / IV con una enfermedad residual > 1 cm después de la laparotomía o con metástasis a distancia. Si bien las dos patologías diferentes de cedol no se compararon directa mente, los pacientes tratados con cedol en combinación con cisplatino tuvieron tasas de respuesta significativa mente más altas, un tiempo más largo hasta la progresión y una supervivencia más larga en comparación con el tratamiento estándar en ambos estudios. Se observó un aumento de la neuro-toxicidad, artralgia / mialgia, pero una reducción de la mielosupresión en pacientes con cáncer de ovario avanzado que recibieron una perfusión de 3 horas de Cedol / cisplatino en comparación con pacientes que recibieron ciclofosfamida / cisplatino.

Cáncer de mama

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, 3.121 pacientes con cáncer de mama ganglionar fueron tratadas con cedol adyuvante o sin quimioterapia después de cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana de seguimiento fue de 69 meses. En general, los pacientes con Cedol tuvieron una reducción significativa del 18% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron AC sola (p = 0.0014) y una reducción significativa del riesgo de muerte en un 19% (p = 0.0044) relacionados con pacientes que reciben AC solo. Los análisis retrospectivos muestran beneficios en todos los subgrupos de pacientes. En pacientes con tumores con receptores hormonales negativos / desconocidos, el riesgo de recidiva de la enfermedad se redujo en un 28% (IC 95%: 0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores con receptores hormonales positivos, la reducción del riesgo de recidiva de la enfermedad fue del 9% (IC 95%: 0.78-1.07).

Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la terapia de CA extendida más allá de 4 ciclos. Basándose únicamente en este estudio, no se puede excluir que los efectos observados se deban en parte a la diferente duración de la quimioterapia entre los dos grupos (ciclos AC 4, ciclos AC Cedol 8). Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con cedol debe considerarse como una alternativa al tratamiento avanzado de AC.

En un segundo ensayo clínico grande con cáncer de mama adyuvante y positivo de diseño similar, se aleatorizaron 3.060 pacientes para recibir cuatro ciclos de cedol a una dosis más alta de 225 mg/m.₂ después de cuatro engranajes de CA (NSABP B-28, BMS CA139-270) o no). En una mediana de seguimiento de 64 meses, Los pacientes con Cedol tuvieron una reducción significativa del 17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron AC solo (p = 0.006), el tratamiento con Cedol se asoció con una reducción del riesgo de muerte del 7% (IC 95%: 0).78-1.12). Todos los análisis de subconjuntos favorecieron al grupo Cedol. En este estudio, los pacientes con tumores receptores hormonales positivos tuvieron una reducción del 23% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad (IC 95%: 0.6-0.92), en el subgrupo de pacientes con tumor con receptor hormonal negativo, la reducción del riesgo de recidiva de la enfermedad fue del 10% (IC 95%: 0.7-1.11).

- En el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico, la eficacia y la seguridad de cedol se evaluaron en dos estudios centrales, aleatorizados, controlados y abiertos de fase III en el primer estudio (BMS CA139-278) la combinación de doxorrubicina en bolo (50 mg / m₂), seguido después de 24 horas por cedol (220 mg / m₂ por perfusión de 3 horas) (AT), en comparación con el régimen fac estándar (5-FU 500 mg / m₂, doxorrubicina 50 mg / m₂, Ciclofosfamida 500 mg / m₂), ambos administrados cada tres semanas durante ocho cursos. En este ensayo aleatorio, se inscribieron 267 pacientes con cáncer de mama metastásico que no habían recibido quimioterapia previa o solo quimioterapia sin antraciclinas en un entorno adyuvante. Los resultados mostraron una diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión para los pacientes en comparación con los pacientes, FAC (8.2 vs. 6.2 meses, p = 0,.029). La mediana de supervivencia fue en favor de Cedol / doxorrubicina vs. FAC (23.0 vs. 18.3 meses, p = 0,.004). En los grupos de tratamiento at y FAC, el 44% y el 50% de los pacientes recibieron tratamiento. 48% una quimioterapia de seguimiento, los taxanos en 7% o. La tasa de respuesta global fue también significativamente mayor en el brazo en comparación con el brazo FAC (68% vs. 55%). Se observaron respuestas completas en el 19% de los pacientes del brazo de Cedol / doxorrubicina . 8% de los pacientes con FAC. Todos los resultados de eficacia fueron posteriormente confirmados por una revisión independiente ciega.

- En el segundo estudio, pivotal, se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación Cedol y Herceptin . _NACIONES®en un análisis de subgrupos planificado (pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron previa mente antraciclinas adyuvantes) del estudio se evaluó HO648g. La eficacia de Herceptin_NACIONES® en combinación con cedol en pacientes que no recibieron antraciclinas adyuvantes previas, no se encontró evidencia. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg, luego 2 mg/kg semanales) y Cedol (175 mg / m₂ Se administró una perfusión de 3 horas cada tres semanas con cedol (175 mg / m₂) Perfusión de 3 horas cada tres semanas en comparación con 188 pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresaron HER2 (2 o 3 medidos por inmunohistoquímica) que habían sido tratados previa mente con antraciclinas. Cedol se administró cada tres semanas durante al menos seis ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta la progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo de la combinación Cedol / trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6.9 vs. 3.0 meses), tasa de retorno (41% vs. 17%) y duración de la respuesta (10.5 vs. 4.5 meses) en comparación con Cedol solo. La toxicidad más significativa observada con la combinación cedol / trastuzumab fue disfunción cardíaca

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado

En el tratamiento del CPNM avanzado, se administró Cedol 175 mg / m₂ seguido de cisplatino 80 mg / m₂ en dos estudios de fase III (367 pacientes con terapias que contenían cedol). Ambos fueron ensayos aleatorizados, uno en comparación con el tratamiento con cisplatino 100 mg / m₂ el otro utiliza tenipósido 100 mg / m₂ seguido de cisplatino 80 mg / m₂ como comparador (367 pacientes con comparador). Los resultados en cada estudio fueron similares. Para la variable principal de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen que contenía cedol y el comparador (mediana de supervivencia veces 8.1 y 9.5 meses en terapias que contienen cedol, 8.6 y 9.9 meses en comparación). Del mismo modo, no hubo diferencia significativa entre los tratamientos para la supervivencia libre de progresión. Hubo una ventaja significativa en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio de cedol con regímenes relacionados con pérdida de apetito y evidencia clara de inferioridad de cedol con terapias relacionadas con neuropatía periférica (p < 0.008).

Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA

En el tratamiento del SK relacionado con el SIDA, se investigó la eficacia y seguridad de cedol en un estudio no comparativo en pacientes con SK avanzado que habían sido tratados previamente con quimioterapia sistémica. El criterio principal de valoración fue la mejor respuesta tumoral. De los 107 pacientes, 63 fueron considerados resistentes a las antraciclinas liposomal. Este subgrupo se considera la población principal de eficacia. La tasa global de éxito (respuesta completa / parcial) después de 15 ciclos de tratamiento fue del 57% (IC 44-70%) en pacientes resistentes a antraciclinas liposomal. Más del 50% de las respuestas fueron obvias después de los primeros 3 ciclos. En pacientes resistentes a antraciclinas liposomal, las tasas de respuesta fueron comps en pacientes que nunca habían recibido un inhibidor de la proteasa (55.6%) y aquellos que recibieron uno al menos 2 meses antes del tratamiento con Cedol (60.9%). El tiempo medio hasta la progresión en la población principal fue de 468 días (IC 95% 257-NE). No se pudo calcular la mediana de supervivencia, pero el límite inferior del 95% fue de 617 días en los pacientes principales.

Farmacocinética del paclitaxel total tras perfusiones de cedol de 30 y 180 minutos a dosis de 80 a 375 mg / m₂ se determinó en ensayos clínicos. La exposición al paclitaxel (AUC) aumentó linealmente de 2653 a 16736 ng.hr/ml después de una dosis de 80 a 300 mg / m₂.

En un estudio en pacientes con tumores sólidos avanzados, se investigaron las propiedades farmacocinéticas de paclitaxel tras la administración intravenosa de cedol a 260 mg / m.₂ cerca de 30 minutos con ésos después de 175 mg / m₂ comparado con la inyección de paclitaxel, a base de disolvente durante 3 horas. En base al análisis farmacocinético no compartimentado, el aclaramiento plasmático de paclitaxel con cedol fue mayor (43%) que después de una inyección de paclitaxel con disolvente, y el volumen de distribución también fue mayor (53%). No hubo diferencias en la semivida terminal.

En un estudio de dosis repetidas con 12 pacientes que recibieron Cedol por vía intravenosa a 260 mg / m₂ la variabilidad intra paciente del AUC fue del 19% (rango = 3,21% -37,70%). No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con múltiples ciclos de tratamiento.

Distribución

Después de la administración de cedol a pacientes con tumores sólidos, paclitaxel se distribuye uniformemente en las células sanguíneas y en el plasma y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (94%).

La Unión de paclitaxel, a cedol a proteínas se investigó mediante ultrafiltración en un estudio comparativo en pacientes hospitalizados. La proporción de paclitaxel libre fue significativamente mayor con cedol (6).2%) que con paclitaxel, a base de disolvente (2,3%). Esto dio lugar a una exposición significativamente mayor a paclitaxel no Unido con cedol en comparación con paclitaxel a base de disolvente, aunque la exposición global es comparable. Esto puede deberse al hecho de que paclitaxel no está encerrado en micelas de cremophorus como con paclitaxel, a base de disolvente. Basado en la literatura publicada, in vitro Los estudios sobre la unión a proteínas séricas humanas (utilizando paclitaxel en concentraciones de 0,1 a 50 µg / ml) indican que la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta a la unión a proteínas del paclitaxel.

En base al análisis de la población farmacocinética, el volumen de distribución total de aproximadamente 1741 L, el gran volumen de distribución indica una extensa distribución extravascular y/o unión tisular de paclitaxel.

Biotransformación y eliminación

Basado en el programa de literatura publicada in vitro Estudios con microsomas hepáticos humanos y cortes de tejido que el paclitaxel se metaboliza principalmente a 6î± - hidroxi-paclitaxel y a dos metabolitos menores, 3"-p- hidroxipaclitaxel y 6î±-3"-p - dihidroxipaclitaxel. La formación de estos metabolitos hidroxilados it catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente.

En pacientes con cáncer de mama metastásico, después de una perfusión de 30 minutos de cedol a 260 mg / m,₂ el valor medio de la excreción acumulada del principio activo inalterado en orina es del 4% de la dose total managed Strada con menos del 1% en forma de metabolitos 6î±-hidroxipaclitaxel y 3".-p- hidroxipaclitaxel, lo que indica un amplio aclaramiento no renal. Paclitaxel se elimina principalmente por metabolismo hepático y excreción biliar.

En el rango de dosis clínica de 80 a 300 mg / m₂ el aclaramiento plasmático medio de paclitaxel está entre 13 y 30 L / h / m₂ y la semivida terminal media entre 13 y 27 horas.

disfunción hepática

Se investigó el efecto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética poblacional de Cedol en pacientes con tumores sólidos avanzados. Este análisis incluyó pacientes con función hepática normal (n = 130) y disfunción hepática preexistente leve( n = 8), moderada (n = 7) o grave (n = 5) (según los criterios del NCI Organ Dysfunction Working Group). Los resultados muestran que la disfunción hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1.5 x LSN) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de paclitaxel. Pacientes con niveles moderados (bilirrubina total >1.5 a ≤3 x LSN) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 a ≤5 x LSN), una disminución del 22% al 26% en la tasa de eliminación máxima de paclitaxel y un aumento de aproximadamente el 20% en el AUC de media paclitaxel en comparación con pacientes con función hepática normal. La disfunción hepática no tiene efecto sobre mi paclitaxel C_max. Además, la eliminación de paclitaxel muestra una correlación inversa con la bilirrubina total y una correlación positiva con la albúmina sérica.

El modelo farmacocinético / farmacodinámico indica que no hay correlación entre la función hepática (como lo indicating los niveles básicos de albúmina o bilirrubina total) y la neutropenia tras la adaptación a la exposición a cedol.

No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con bilirrubina total >5 x LSN o para pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico.

Disfunción Renal

El análisis farmacocinético poblacional incluyó pacientes con función renal normal (n=65) e insuficiencia renal preexistente leve (N=61), moderada (n = 23) o grave (N = l) (FDA guidance criteria 2010 draft). La insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina >30 a < 90 ml / min) no tiene un efecto clínicamente importante sobre la velocidad máxima de eliminación y la exposición sistémica (AUC y C_max) por paclitaxel. Los datos farmacéuticos son insuficientes para pacientes con insuficiencia renal grave y no están disponibles para pacientes con enfermedad renal terminal.

mayores

El análisis farmacocinético poblacional para Cedol incluyó pacientes de 24 a 85 años y muestra que la edad tiene la tasa de eliminación máxima y la exposición sistémica (AUC y C_max) no afectada significativamente por paclitaxel.

El modelado farmacéutico / farmacodinámico utilizando datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados muestra que los pacientes mayores de 65 años pueden ser más susceptibles al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento, aunque la exposición plasmática a paclitaxel-no se ve afectada por la edad.

Otros factores de riesgo

Los análisis farmacocinéticos poblacionales para cedol muestran que el género, la raza (asiática vs. blanca) y el tipo de tumores sólidos no tienen un efecto clínicamente importante sobre la exposición sistémica (AUC y C_max) de paclitaxel. Los pacientes con un peso de 50 kg presentaron un AUC de paclitaxel aproximadamente un 25% inferior al de los pacientes con un peso de 75 kg. La relevancia clínica de este hallazgo es incierta.

Tras la administración intravenosa, cedol muestra una disminución en dos fases de las concentraciones plasmáticas. La farmacocinética de cedol se evaluó después de perfusiones de 3 y 24 horas a dosis de 135 y 175 mg/m.₂determina. Las estimaciones medias de la semivida terminal oscilaron entre 3.0 y 52,7 horas y los valores medios no derivados de comparti Mentos para la liberación corporal total oscilaron entre 11,6 y 24,0 l / H / m₂, el aclaramiento corporal total pareció disminuir con concentraciones plasmáticas más altas de cedol. El volumen estacionario medio de distribución varió de 198 a 688 l / m₂ lo que indica una extensa distribución extravascular y / o unión tisular. Con la perfusión de 3 horas, el aumento de las dosis produce una farmacocinética no ruler. Para el aumento de la dosis del 30% de 135 mg / m₂ a 175 mg / m₂ aumento de los valores C_max y AUC_{↠' âžž}ONU 75% resp..

Después de una dosis intravenosa de 100 mg / m₂ como una infusión de 3 horas a 19 pacientes con SK, lo que significa C_max 1,530 ng/ml (rango 761 - 2,860 ng/ml) y la media de AUC 5,619 ng R ₂ (rango 11-38) y el volumen de distribución 291 l / m₂ (Selection 121-638). La semivida terminal promedió 23.7 horas (Rango 12 - 33).

La variabilidad intra paciente de la exposición sistémica a cedol R

in vitro Los estudios sobre la unión a proteínas séricas humanas muestran que el 89-98% del fármaco está unido. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectó a la unión a proteínas del cedol.

La disposición del cedol no ha sido completamente dilucidada en humanos. Los valores medios para la recuperación acumulada del fármaco en la orina estaban en el rango de 1.3 a 12.6% de la dosis, lo que indica un aclaramiento no renal amplio. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el principal mecanismo para la disposición del cedol. Cedol parece ser metabolizado principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de un cedol marcado radio Activa mente, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad se excretó en las heces como 6α - hidroxicedol, 3 '- p-hidroxicedol y 6α-3 ' - P-dihidroxi-cedol. La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por CYP2C8, CYP3A4 y CYP2C8 y CYP3A4. No se ha investigado el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la disposición de cedol después de una perfusión de 3 horas. Parámetros farmacocinéticos obtenidos de un paciente en hemodiálisis que recibió una perfusión de 3 horas de Cedol 135 mg / m₂ los pacientes que recibieron el fármaco estaban en el rango de los definidos en pacientes no sometidos a análisis.

En los ensayos clínicos en los que se administraron cedol y doxorrubicina simultáneamente, se prolongó la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos. La exposición plasmática total a doxorrubicina fue un 30% mayor cuando Cedol siguió a doxorrubicina inmediata mente que cuando hubo un intervalo de 24 horas entre medicamentos.

Para el uso de Cedol en combinación con otros tratamientos, consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab para obtener información sobre el uso de estos medicamentos.

Trámites de preparación y administración

Paclitaxel es un fármaco citotóxico contra el cáncer y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipulable cedol. Se recomienda el uso de guantes, gafas y ropa protectora. Si la suspensión toca la piel, ésta debe lavarse inmediatamente y minuciosamente con agua y jabón. Si toca las membranas mucosas, las membranas deben enjuagarse bien con agua. Cedol sólo debe ser producido y administrado por personal debidamente capacitado en el manejo de agentes citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular Cedol.

Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable vigilar de cerca el lugar de perfusión para detectar una posible surface durante la administración del medicamento. Limitar la perfusión de cedol a 30 minutos reducir la probabilidad de reacciones relacionadas con la perfusión.

Constitución y administración del producto

Cedol se suministra como un polvo liofilizado esteril para la reconstitución antes de su uso. Después de la reconstitución, cada ml de Suspensión contiene 5 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas unidas a albúmina.

Vial de 100 mg: con una jeringa estéril, se deben inyectar lentamente 20 ml de solución para perfusión de cloro sólido de 9 mg/ml (0.9%) en un vial de cedol durante 1 minuto.

Vial de 250 mg: con una jeringa estéril, se deben inyectar lentamente 50 ml de solución para perfusión de cloro sólido de 9 mg/ml (0.9%) en un vial de cedol durante 1 minuto.

La solución debe en la pared interna del vialse abordará. La solución no debe inyectarse directamente sobre el polvo, ya que esto produce espuma.

Una vez completada la adición, el vial debe dejarse reposar durante al menos 5 minutos para garantizar una humectación adecuada del sólido. A continuación, el vial debe agitarse y/o invertirse lenta y suavemente durante al menos 2 minutos hasta que se produzca una resuspensión completa del polvo. Debe evitarse la producción de espuma. Si se produce espuma o aglutinación, la solución debe permanecer en reposo durante al menos 15 minutos hasta que la espuma desaparezca.

La suspensión reconstituida debe ser lechosa y homogénea, sin partículas visibles. Puede producirse cierta interrupción de la suspensión reconstituida. Si se observan precipitaciones o depósitos, se debe volver a colocar el vial con cuidado antes de usarlo para asegurar la resuspensión completa.

Compre si la suspensión del vial contiene partículas. La suspensión reconstituida no debe administrarse si se observan partículas en el vial.

Debe calcularse el volumen total exacto de la dosis de 5 mg / ml de suspensión requerido para el paciente y inyectarse la cantidad adecuada de cedol reconstituido en una bolsa intra-Venosa vacía, estéril, de PVC o sin PVC.

El uso de dispositivos médicos que contienen aceite de silicona como lubricante (es decir, jeringas y bolsas intravenosas) para reconstituir y administrar cedol puede conducir a la formación de hebras que contienen proteínas. Administrar Cedol con un equipo de perfusión con un filtro de 15 µm, para evitar la administración de estas hebras. El uso de un filtro de 15 µm de hebras de distancia y no cambia las propiedades físicas o químicas del producto reconstituido.

El uso de filtros con un tamaño de poro de menos de 15 µm puede conducir a un bloqueo del filtro.

No se requiere el uso de envases especiales de solución libre de Di (2-etilhexil)ftalato (DEHP) o equipos de administración, para la preparación o administración de infusiones de Cedol.

Después de la administración, se recomienda enjuiciar la vía intravenosa con una solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) para asegurar la administración de la dosis completa.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Manejo: al igual que con todos los agentes antineoplásicos, se requiere precaución al manipulable cedol. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas por personal capacitado en un área específica. Se deben usar guantes de protección adecuados. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel, la zona debe lavarse con agua y jabón. Después de la exposición tópica, se observaron hormigueo, ardor y endurecimiento. En caso de contacto con las membranas mucosas, deben enjuagarse bien con agua. Se han notificado disnea, dolor torácico, ardor de garganta y nauseas por inhalación. Si se enfrentaban los viales sin abrir, se puede formar un precipitado, que se disuelve con poco o ningún movimiento cuando se alcanza la temperatura ambiente. La calidad del producto no se ve afectada. Si la solución permanece turbia o se observa un precipitado insoluble, el vial debe desecharse . Después de múltiples entradas de aguja y extracciones de Producto, Los viales mantienen la estabilidad microbiana, química y física a 25°C durante un máximo de 28 días. Otros tiempos de conservación y Condiciones de uso son responsabilidad del usuario. No se debe usar el dispositivo de dosificación química o dispositivos similares con picos, ya que pueden hacer que el tapón del vial se colapse, lo que resulta en una pérdida de integridad estéreo

Preparación para la administración IV: antes de la perfusión, el concentrado de cedol debe diluirse en una inyección de cloruro sódico al 0,9% o una inyección de dextrosa al 5% o una inyección de dextrosa al 5% o una inyección de cloruro sódico al 0,9% o una inyección de dextrosa al 5% hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml, utilizando técnicas asépticas.

La estabilidad química y física de la solución para perfusión se demostró a 5°C y 25°C durante 7 días cuando se diluyó en una solución de dextrosa al 5% y durante 14 días cuando se diluyó en una inyección de cloro sódico al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediata mente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no son superiores a 24 horas entre 2 y 8°C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Después de la dilución, la solución está destinada a un solo uso.

Durante la producción, las soluciones pueden presentar una turbidez que se atribuye al vehículo de formulación y no se elimina por filtración. Cedol 6 mg / ml concentrado para la preparación de una solución de perfusión debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa‰¤0,22 μm.después de la administración simulada de la solución por mangueras IV con un filtro en línea, no se detectaron pérdidas de potencia significativas.

Ha habido informes raros de precipitación durante las infusiones de Cedol, generalmente hacia el final de un período de infusión de 24 horas. Aunque la causa de esta precipitación no se ha diluido, probablemente esté relacionada con la sobresaturación de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, se debe utilizar Cedol tan pronto como sea posible después de la dilución, y se deben evitar movimientos, vibraciones o sacudas excesivos. Los equipos de perfusión deben enjuagarse bien antes de su uso. Durante la perfusión, se debe comprobar regularmente el aspecto de la solución y se debe interrumpir la perfusión si hay precipitación

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP, que puede lixiviarse de bolsas de perfusión de PVC plastificado, equipos u otros instrumentos médicos, las soluciones diluidas de cedol deben almacenarse en frascos que no sean de PVC (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico (Polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de equipos de administración revestidos de polietileno. El uso de dispositivos de filtro (por ejemplo, IVEX-2) que contienen mangueras de PVC plastificado de entrada y/o salida cortas no ha dado lugar a una lixiviación significativa del DEHP.

Eliminación: el producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Instrucciones para la preparación de la solución para perfusión de Cedol

1. Se debe usar cámara protectora y guantes protectores, así como ropa protectora. Si no hay cámara protectora disponible, se deben usar protectores bucales y gafas.

2. Las mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas no deben manipular este producto.

3. Los envases abiertos, como viales de inyección y frascos de infusión, así como cánulas, jeringas, catéteres, tubos y residuos citostáticos usados, deben considerarse residuos peligrosos y eliminarse de acuerdo con las directrices locales para el manejo de residuos peligrosos.

4. Siga las siguientes instrucciones en caso de derrame : - se debe usar ropa protectora - los vidrios rotos deben recogerse en el recipiente para residuos peligrosos-las superficies contaminadas deben enjuagarse adecuadamente con abundante agua fría a la superficie enjuagada debe limpiarse a fondo y los materiales de limpieza utilizados deben eliminarse como residuos peligrosos

5.In en caso de contacto del concentrado de cedol para la preparación de una solución para perfusión con la piel, la zona debe enjuagarse con abundante agua corriente y luego lavarse con agua y jabón. En caso de contacto con las membranas mucosas, lave bien la zona de contacto con agua. Si tiene alguna queja, póngase en contacto con un médico.

6. En contacto con cedol concentrado para solución para perfusión, lavar bien los ojos con abundante agua fría. Póngase en contacto con un oftalmólogo inmediatamente.