Zotrol

- Adjuvante Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositiv invasivem Brustkrebs im Frühstadium.

- Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die seit 5 Jahren eine vorherige Standard-Adjuvans-Tamoxifen-Therapie erhalten haben.

- Erstbehandlung bei Frauen nach der Menopause mit hormonabhängigem fortgeschrittenem Brustkrebs.

- Fortgeschrittener Brustkrebs nach Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem endokrinen postmenopausalen Status, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

- Neoadjuvante Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei der eine Chemotherapie nicht geeignet ist und eine sofortige Operation nicht angezeigt ist.

Bei Patienten mit hormonrezeptor-negativem Brustkrebs wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen.

- Adjuvante Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositiv invasivem Brustkrebs im Frühstadium.

- Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die seit 5 Jahren eine vorherige Standard-Adjuvans-Tamoxifen-Therapie erhalten haben.

- Erstbehandlung bei Frauen nach der Menopause mit Hormon-abhängiger fortgeschrittener Brustkrebs.

- Fortgeschrittener Brustkrebs nach Rückfall oder Fortschreiten der Krankheit bei Frauen mit natürlichem oder künstlich induziertem endokrinen postmenopausalen Status, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

- Neoadjuvante Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei der eine Chemotherapie nicht geeignet ist und eine sofortige Operation nicht angezeigt ist.

Bei Patienten mit hormonrezeptor-negativem Brustkrebs wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen.

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis von Zotrol beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Zotrol fortgesetzt werden, bis ein Tumorfortschritt erkennbar ist.

In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Umgebung sollte die Behandlung mit Zotrol 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrückfalls fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt.

Im Adjuvans könnte auch ein sequentieller Behandlungsplan (Zotrol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

In der neoadjuvanten Umgebung konnte die Behandlung mit Zotrol 4 bis 8 Monate lang fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erzielen. Wenn das Ansprechen nicht ausreicht, sollte die Behandlung mit Zotrol abgebrochen und die Operation geplant und / oder weitere Behandlungsoptionen mit dem Patienten besprochen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Zotrol wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zotrol bei Kindern und Jugendlichen bis 17 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor und es kann keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance> 10 ml / min ist keine Dosisanpassung von Zotrol erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min liegen nicht genügend Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Zotrol erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) benötigen eine genaue Überwachung.

Art der Verabreichung

Zotrol sollte oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 oder 3 Stunden), sollte die vergessene Dosis übersprungen werden und die Patientin sollte zu ihrem regulären Dosierungsplan zurückkehren. Die Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei Tagesdosen über der empfohlenen Dosis von 2,5 mg eine Überproportionalität der systemischen Exposition beobachtet wurde.

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis von Zotrol beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Zotrol fortgesetzt werden, bis ein Tumorfortschritt erkennbar ist.

In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Umgebung sollte die Behandlung mit Zotrol 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrückfalls fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt.

Im Adjuvans könnte auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

In der neoadjuvanten Umgebung konnte die Behandlung mit Zotrol 4 bis 8 Monate lang fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erzielen. Wenn das Ansprechen nicht ausreicht, sollte die Behandlung mit Zotrol abgebrochen und die Operation geplant und / oder weitere Behandlungsoptionen mit dem Patienten besprochen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Zotrol wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zotrol bei Kindern und Jugendlichen bis 17 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor und es kann keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance> 10 ml / min ist keine Dosisanpassung von Zotrol erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min liegen nicht genügend Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Zotrol erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) benötigen eine genaue Überwachung.

Art der Verabreichung

Zotrol sollte oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 oder 3 Stunden), sollte die vergessene Dosis übersprungen werden und die Patientin sollte zu ihrem regulären Dosierungsplan zurückkehren. Die Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei Tagesdosen über der empfohlenen Dosis von 2,5 mg eine Überproportionalität der systemischen Exposition beobachtet wurde.

- Endokriner Status vor der Menopause

- Schwangerschaft

- Stillen

-

- Endokriner Status vor der Menopause

- Schwangerschaft

- Stillen

Wechseljahre

Bei Patienten mit unklarem Wechseljahrestatus sollten vor Beginn der Behandlung mit Zotrol die luteinisierenden Hormone (LH), das follikelstimulierende Hormon (FSH) und / oder der Östradiolspiegel gemessen werden. Nur Frauen mit endokrinem Status nach der Menopause sollten Zotrol erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Zotrol wurde bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min nicht untersucht. Das potenzielle Risiko / Nutzen für solche Patienten sollte vor der Verabreichung von Zotrol sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) haben sich die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr verdoppelt. Solche Patienten sollten daher unter strenger Aufsicht gehalten werden.

Knocheneffekte

Zotrol ist ein starkes Östrogensenkungsmittel. Frauen mit Osteoporose und / oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung offiziell bewerten und während und nach der Behandlung mit Zotrol überwachen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe auf Osteoporose sollte entsprechend eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. In der Adjuvanseinstellung könnte ein sequentieller Behandlungsplan (Zotrol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Abhängigkeit vom Sicherheitsprofil des Patienten ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Andere Warnungen

Die gleichzeitige Anwendung von Zotrol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Zotrol verringern können.

Da die Tabletten Laktose enthalten, wird Zotrol nicht für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des schweren Laktasemangels oder der Glukose-Galactose-Malabsorption empfohlen.

Wechseljahre

Bei Patienten mit unklarem Wechseljahrestatus sollten vor Beginn der Behandlung mit Zotrol die luteinisierenden Hormone (LH), das follikelstimulierende Hormon (FSH) und / oder der Östradiolspiegel gemessen werden. Nur Frauen mit endokrinem Status nach der Menopause sollten Zotrol erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Zotrol wurde bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min nicht untersucht. Das potenzielle Risiko / Nutzen für solche Patienten sollte vor der Verabreichung von Zotrol sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) haben sich die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr verdoppelt. Solche Patienten sollten daher unter strenger Aufsicht gehalten werden.

Knocheneffekte

Zotrol ist ein starkes Östrogensenkungsmittel. Frauen mit Osteoporose und / oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten ihre Knochenmineraldichte vor Beginn der Behandlung mit Adjuvans und verlängertem Adjuvans offiziell bewerten und während und nach der Behandlung mit Letrozol überwachen lassen. Die Behandlung oder Prophylaxe auf Osteoporose sollte entsprechend eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. In der Adjuvanseinstellung könnte je nach Sicherheitsprofil des Patienten auch ein sequentieller Behandlungsplan (Letrozol 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen 3 Jahre) in Betracht gezogen werden.

Andere Warnungen

Die gleichzeitige Anwendung von Zotrol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Latrozol verringern können.

Da die Tabletten Laktose enthalten, wird Zotrol nicht für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des schweren Laktasemangels oder der Glukose-Galactose-Malabsorption empfohlen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für Zotrol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Bis zu etwa ein Drittel der mit Zotrol behandelten Patienten in metastasierter Umgebung und etwa 80% der Patienten in der adjuvanten Umgebung sowie in der verlängerten adjuvanten Umgebung traten auf Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat in den ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Zotrol auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und / oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse). Die Frequenzkategorie für diese Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für Zotrol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Zotrol berichtet:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter den Überschriften Häufigkeit, die häufigste zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1 / 100), selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.0000), sehr selten.

¹ Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nur in der metastasierten Umgebung berichtet

Einige Nebenwirkungen wurden mit besonders unterschiedlichen Häufigkeiten in der adjuvanten Behandlungsumgebung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Zotrol-gegen-Tamoxifen-Monotherapie und in der Zotrol-Tamoxifen-Sequentiellbehandlungstherapie:

Tabelle 2 Adjuvans-Zotrol-Monotherapie versus Tamoxifen-Monotherapie - unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Tabelle 3 Sequentielle Behandlung versus Zotrol-Monotherapie - unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herznebenwirkungen

In der adjuvanten Einstellung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden unerwünschten Ereignisse für Zotrol bzw. Tamoxifen (bei einer mittleren Behandlungsdauer von 60 Monaten plus 30 Tagen) gemeldet: Angina, die operiert werden muss (1,0% vs. 1,0%); Herzversagen (1,1% vs. 0,6%); Bluthochdruck (5,6% vs. 5,7%); zerebrovaskulärer Unfall / vorübergehender ischämischer Anfall (2,1% vs. 1,9%).

In der erweiterten adjuvanten Umgebung für Zotrol (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Behandlungsdauer 3 Jahre): Angina, die operiert werden muss (0,8% vs. 0,6%); neue oder sich verschlechternde Angina (1,4% vs. 1,0%); Myokardinfarkt (1,0% vs. 0,7%); thromboembolisches Ereignis * (0,9% vs. 0,3%); Schlaganfall / vorübergehender ischämischer Angriff * (1,5% vs. 0,8%) wurden gemeldet.

Die markierten Ereignisse * waren in den beiden Behandlungsarmen statistisch signifikant unterschiedlich.

Skelettne Nebenwirkungen

Informationen zur Skelettsicherheitsdaten aus der Adjuvanseinstellung finden Sie in Tabelle 2.

In der verlängerten adjuvanten Umgebung traten bei signifikant mehr mit Zotrol behandelten Patienten Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenfrakturen 10,4% und Osteoporose 12,2%) auf als bei Patienten im Placebo-Arm (5,8% bzw. 6,4%). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Zotrol, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme zu melden. Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für Zotrol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Bis zu etwa ein Drittel der mit Zotrol behandelten Patienten in metastasierter Umgebung und etwa 80% der Patienten in der adjuvanten Umgebung sowie in der verlängerten adjuvanten Umgebung traten auf Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat in den ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Zotrol auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und / oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse). Die Frequenzkategorie für diese Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für Zotrol basiert hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen mit Zotrol nach dem Inverkehrbringen berichtet:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter Verwendung der folgenden Konvention unter den Überschriften Häufigkeit, die häufigste zuerst, eingestuft: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1,00 nicht bekannt sein).

¹ Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nur in der metastasierten Umgebung berichtet

Einige Nebenwirkungen wurden mit besonders unterschiedlichen Häufigkeiten in der adjuvanten Behandlungsumgebung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Zotrol-gegen-Tamoxifen-Monotherapie und in der Zotrol-Tamoxifen-Sequentiellbehandlungstherapie:

Tabelle 2 Adjuvans-Zotrol-Monotherapie versus Tamoxifen-Monotherapie - unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Tabelle 3 Sequentielle Behandlung versus Zotrol-Monotherapie - unerwünschte Ereignisse mit signifikanten Unterschieden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herznebenwirkungen

In der adjuvanten Einstellung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden unerwünschten Ereignisse für Zotrol bzw. Tamoxifen (bei einer mittleren Behandlungsdauer von 60 Monaten plus 30 Tagen) gemeldet: Angina, die operiert werden muss (1,0% vs. 1,0%); Herzversagen (1,1% vs. 0,6%); Bluthochdruck (5,6% vs. 5,7%); zerebrovaskulärer Unfall / vorübergehender ischämischer Anfall (2,1% vs. 1,9%).

In der erweiterten adjuvanten Umgebung für Zotrol (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Behandlungsdauer 3 Jahre): Angina, die operiert werden muss (0,8% vs. 0,6%); neue oder sich verschlechternde Angina (1,4% vs. 1,0%); Myokardinfarkt (1,0% vs. 0,7%); thromboembolisches Ereignis * (0,9% vs. 0,3%); Schlaganfall / vorübergehender ischämischer Angriff * (1,5% vs. 0,8%) wurden gemeldet.

Die markierten Ereignisse * waren in den beiden Behandlungsarmen statistisch signifikant unterschiedlich.

Skelettne Nebenwirkungen

Informationen zur Skelettsicherheitsdaten aus der Adjuvanseinstellung finden Sie in Tabelle 2.

In der verlängerten adjuvanten Umgebung traten bei signifikant mehr mit Zotrol behandelten Patienten Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenfrakturen 10,4% und Osteoporose 12,2%) auf als bei Patienten im Placebo-Arm (5,8% bzw. 6,4%). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Zotrol, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden oder im Google Play oder im Apple App Store nach MHRA Yellow Card zu suchen.

Es wurden vereinzelte Fälle einer Überdosierung mit Zotrol gemeldet.

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Es wurden vereinzelte Fälle einer Überdosierung mit Zotrol gemeldet.

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-Code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Elimination einer durch Östrogen vermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion in Fällen, in denen das Wachstum des Tumorgewebes vom Vorhandensein von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei Frauen nach der Menopause stammen Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms, das Nebennierenandrogene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron - in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher erreicht werden, indem das Aromataseenzym spezifisch gehemmt wird.

Zotrol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Es hemmt das Aromataseenzym, indem es das Aromatase-Cytochrom P450 kompetitiv an das Häm bindet, was zu einer Verringerung der Östrogen-Biosynthese in allen vorhandenen Geweben führt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Zotrol Serumöstron und Östradiol gegenüber dem Ausgangswert um 75% bis 78% bzw. 78%. Die maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg die Plasmakonzentration von Östradiol, Östron und Östronsulfat bei allen behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte für Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, was darauf hinweist, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogenunterdrückung erreicht wird. Bei all diesen Patienten blieb die Östrogenunterdrückung während der gesamten Behandlung erhalten.

Zotrol ist hochspezifisch bei der Hemmung der Aromataseaktivität. Eine Beeinträchtigung der Nebennierensteroidogenese wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasma-Reninaktivität bei Patienten nach der Menopause gefunden, die mit einer täglichen Dosis von Zotrol 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden. Der ACTH-Stimulationstest, der nach 6 und 12 Wochen Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführt wurde, zeigte keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion an. Eine Glukokortikoid- und Mineralocortikoid-Supplementierung ist daher nicht erforderlich.

Es wurden keine Änderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen festgestellt (Androstendion und Testosteron) bei gesunden Frauen nach der Menopause nach 0,1 mg, 0,5 mg, und 2,5 mg Einzeldosen von Zotrol oder in Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten, die mit Tagesdosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, Dies zeigt an, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Ansammlung androgener Vorläufer führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Zotrol beeinflusst, noch ist die Schilddrüsenfunktion gemäß TSH-, T4- und T3-Aufnahmetest bewertet.

Adjuvansbehandlung

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium zu einer der folgenden Behandlungen randomisiert wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Zotrol für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Zotrol für 3 Jahre; D. Zotrol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Zeit bis zur entfernten Metastasierung (TDM), entferntes krankheitsfreies Überleben (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies Überleben (SDFS), invasiver kontralateraler Brustkrebs und Zeit bis zum Wiederauftreten von Brustkrebs.

Die Wirksamkeit ergibt eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 26 und 60 Monaten

Die Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der Primärkernanalyse wider (PCA) basierend auf Daten aus den Monotherapiearmen (A und B) und von den beiden Schaltarmen (C und D) bei einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und bei einer mittleren Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten.

Die 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84% für Zotrol und 81,4% für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primärkernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten (ITT-Population)

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall

¹ Log Rank Test, geschichtet durch Randomisierungsoption und Verwendung von Chemotherapie (ja / nein)

² DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, entfernte Metastasierung, invasiver kontralateraler Brustkrebs, zweite (nicht brustbedingte) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne vorheriges Krebsereignis.

Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Langzeitaktualisierung der Monotherapie-Arme-Analyse (MAA) zur Wirksamkeit der Zotrol-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mediane Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapie-Waffenanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (ITT-Population)

¹ Log Rank Test, geschichtet durch Randomisierungsoption und Verwendung von Chemotherapie (ja / nein)

² DFS-Ereignisse: lokoregionales Wiederauftreten, entfernte Metastasierung, invasiver kontralateraler Brustkrebs, zweite (nicht brustbedingte) primäre Malignität, Tod aus irgendeinem Grund ohne vorheriges Krebsereignis.

³ Beobachtungen im Tamoxifen-Panzer zensierten zum Zeitpunkt der selektiven Umstellung auf Zotrol

Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)

Die Sequential Treatments Analysis (STA) befasst sich mit der zweiten Hauptfrage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von Tamoxifen und Zotrol der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS hinsichtlich der Schaltung in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Sequentielle Behandlungsanalyse des krankheitsfreien Überlebens mit Zotrol als anfänglichem endokrinen Mittel (STA-Schalterpopulation)

¹ Protokolldefinition, einschließlich zweiter nicht brustbedingter primärer maligner Erkrankungen, nach Schalter / nach zwei Jahren

² Angepasst durch Chemotherapie

Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS in einem der STA aus randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequentielle Behandlungen Analysen aus der Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT STA-R-Population)

Studie D2407

Die Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, mit der die Auswirkungen der adjuvanten Behandlung mit Zotrol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile verglichen werden sollen. Insgesamt 262 Patienten erhielten 5 Jahre lang entweder Zotrol oder 2 Jahre lang Tamoxifen, gefolgt von Zotrol 3 Jahre lang.

Nach 24 Monaten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt; Die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte für Zotrol einen mittleren Rückgang von 4,1% im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,3% für Tamoxifen.

Kein Patient mit einer normalen BMD zu Studienbeginn wurde während 2 Jahren Behandlung osteoporotisch, und nur 1 Patient mit Osteopenie zu Studienbeginn (T-Score von -1,9) entwickelte während des Behandlungszeitraums eine Osteoporose (Bewertung durch zentrale Überprüfung).

Die Ergebnisse für die gesamte Hüft-BMD waren ähnlich wie bei der Lendenwirbelsäule, jedoch weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Frakturrate - 15% im Zotrol-Arm, 17% im Tamoxifen-Arm.

Der mittlere Gesamtcholesterinspiegel im Tamoxifen-Arm war nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang blieb bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Monaten erhalten. Im Zotrol-Arm waren die Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, was zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Behandlung (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden über 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Zotrol oder Placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten eines lokoregionalen Wiederauftretens, einer entfernten Metastasierung oder eines kontralateralen Brustkrebses.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einer mittleren Nachbeobachtung von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang nachuntersucht) zeigte, dass Zotrol das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Placebo (HR 0,58) signifikant um 42% reduzierte ; 95% CI 0,45, 0,76; P= 0,00003). Der Nutzen zugunsten von Zotrol wurde unabhängig vom Knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Zotrol 51 Todesfälle; Placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Infolgedessen war die Studie nach der ersten Zwischenanalyse unblind und wurde offen fortgesetzt, und Patienten im Placebo-Arm durften bis zu 5 Jahre lang zu Zotrol wechseln. Über 60% der in Frage kommenden Patienten (krankheitsfrei beim Entblinden) entschieden sich für die Umstellung auf Zotrol. Die endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der Tamoxifen-Adjuvans-Therapie im Median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) von Placebo auf Zotrol umstellten. Die mittlere Dauer für Zotrol nach dem Wechsel betrug 40 Monate.

Die endgültige Analyse, die bei einer mittleren Nachbeobachtung von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs bei Zotrol.

Tabelle 8 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall

^1. Als die Studie 2003 nicht blind gemacht wurde, befanden sich 1551 Patienten im randomisierten Placebo-Arm (60% der Patienten, die zum Wechsel berechtigt waren, d.h. die krankheitsfrei waren) wechselte 31 Monate nach der Randomisierung im Median zu Zotrol. Die hier vorgestellten Analysen ignorieren die selektive Überkreuzung.

^2. Geschichtet nach Rezeptorstatus, Knotenstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie.

^3. Protokolldefinition von krankheitsfreien Überlebensereignissen: lokoregionales Wiederauftreten, entfernte Metastasierung oder kontralateraler Brustkrebs.

^4. Explorative Analyse, Zensur der Follow-up-Zeiten zum Zeitpunkt des Schalters (falls vorhanden) im Placebo-Arm.

^5. Median Follow-up 62 Monate.

^6. Median-Follow-up bis zum Schalter (falls vorhanden) 37 Monate

In der MA-17-Knochensubstanz, in der gleichzeitig Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, trat bei Zotrol im Vergleich zu Placebo ein größerer Rückgang der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die gesamte Hüft-BMD (Zotrol-Medianabnahme von 3,8% gegenüber Placebo-Medianabnahme von 2,0%).

In der MA-17-Lipidsubstudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Zotrol und Placebo im Gesamtcholesterin oder in einer Lipidfraktion.

In der aktualisierten Umstudium zur Lebensqualität gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungen in der Zusammenfassung der physischen Komponenten oder der Zusammenfassung der mentalen Komponenten oder in einer Domänenbewertung in der SF-36-Skala. In der MENQOL-Skala wurden signifikant mehr Frauen im Zotrol-Arm als im Placebo-Arm (im Allgemeinen im ersten Jahr der Behandlung) am meisten von den Symptomen betroffen, die sich aus Östrogenentzug ergaben - Hitzewallungen und vaginale Trockenheit. Das Symptom, das die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen störte, waren Muskelschmerzen mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (P024) wurde an 337 postmenopausalen Brustkrebspatienten durchgeführt, denen zufällig entweder Zotrol 2,5 mg für 4 Monate oder Tamoxifen für 4 Monate zugewiesen wurde. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumore im Stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER und / oder PgR positiv, und keiner der Patienten hätte sich für eine stillenserhaltende Operation qualifiziert. Basierend auf der klinischen Bewertung gab es 55% objektive Reaktionen im Zotrol-Arm gegenüber 36% im Tamoxifen-Arm (P<0,001). Dieser Befund wurde durch Ultraschall konsequent bestätigt (Zotrol 35% gegenüber Tamoxifen 25%) P= 0,04) und Mammographie (Zotrol 34% vs Tamoxifen 16%, P<0,001). Insgesamt 45% der Patienten in der Zotrol-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (P= 0,02) wurde einer brustkonservierenden Therapie unterzogen). Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums hatten 12% der mit Zotrol behandelten Patienten und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patienten bei klinischer Beurteilung ein Fortschreiten der Krankheit.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Zotrol 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei Frauen nach der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen war Zotrol Tamoxifen in der Zeit bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) und in der objektiven Gesamtreaktion, der Zeit bis zum Versagen der Behandlung und dem klinischen Nutzen überlegen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten

Die Zeit bis zum Fortschreiten war signifikant länger und die Ansprechrate für Zotrol signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht worden war oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten war für Zotrol unabhängig von der dominanten Krankheitsstelle signifikant länger. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 12,1 Monate für Zotrol und 6,4 Monate für Tamoxifen nur bei Patienten mit Weichteilerkrankung und im Median 8,3 Monate für Zotrol und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, nach dem Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Ungefähr 50% der Patienten, die zum gegenüberliegenden Behandlungsarm und zur Kreuzung übergingen, waren nach 36 Monaten praktisch abgeschlossen. Die mediane Zeit bis zur Überkreuzung betrug 17 Monate (Zotrol bis Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen bis Zotrol).

Die Zotrol-Behandlung bei der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem mittleren Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten bei Tamoxifen (Logrank-Test P = 0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils für Zotrol für das Gesamtüberleben könnte durch das Crossover-Design der Studie erklärt werden.

Zweitlinienbehandlung

Es wurden zwei gut kontrollierte klinische Studien durchgeführt, in denen zwei Zotrol-Dosen (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei Frauen nach der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, der zuvor mit Antiöstrogenen behandelt worden war.

Die Zeit bis zum Fortschreiten unterschied sich nicht signifikant zwischen Zotrol 2,5 mg und Megestrolacetat (P= 0,07). Es wurden statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Zotrol 2,5 mg im Vergleich zu Megestrolacetat in der objektiven Gesamttumorreaktionsrate beobachtet (24% gegenüber 16%) P= 0,04) und rechtzeitig zum Versagen der Behandlung (P= 0,04). Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P= 0,2).

In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate nicht signifikant zwischen Zotrol 2,5 mg und Aminoglutethimid (P= 0,06). Zotrol 2,5 mg war Aminoglutethimid für die Zeit bis zum Fortschreiten statistisch überlegen (P= 0,008), Zeit bis zum Versagen der Behandlung (P= 0,003) und Gesamtüberleben (P= 0,002).

Brustkrebs bei Männern

Die Anwendung von Zotrol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-Code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Elimination einer durch Östrogen vermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion in Fällen, in denen das Wachstum des Tumorgewebes vom Vorhandensein von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie angewendet wird. Bei Frauen nach der Menopause stammen Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms, das Nebennierenandrogene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron - in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher erreicht werden, indem das Aromataseenzym spezifisch gehemmt wird.

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Es hemmt das Aromataseenzym, indem es das Aromatase-Cytochrom P450 kompetitiv an das Häm bindet, was zu einer Verringerung der Östrogen-Biosynthese in allen vorhandenen Geweben führt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Laetrozol Serumöstron und Östradiol gegenüber dem Ausgangswert um 75%, 78% bzw. 78%. Die maximale Unterdrückung wird in 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg die Plasmakonzentration von Östradiol, Östron und Östronsulfat bei allen behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte für Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, was darauf hinweist, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogenunterdrückung erreicht wird. Bei all diesen Patienten blieb die Östrogenunterdrückung während der gesamten Behandlung erhalten.

Letrozol ist sehr spezifisch bei der Hemmung der Aromataseaktivität. Eine Beeinträchtigung der Nebennierensteroidogenese wurde nicht beobachtet. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasma-Reninaktivität bei Patienten nach der Menopause gefunden, die mit einer täglichen Dosis von 0,1 bis 5 mg Letrozol behandelt wurden. Der ACTH-Stimulationstest, der nach 6 und 12 Wochen Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführt wurde, zeigte keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion an. Eine Glukokortikoid- und Mineralocortikoid-Supplementierung ist daher nicht erforderlich.

Es wurden keine Änderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen festgestellt (Androstendion und Testosteron) bei gesunden Frauen nach der Menopause nach 0,1 mg, 0,5 mg, und 2,5 mg Einzeldosen von Latrozol oder in Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten, die mit Tagesdosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, Dies zeigt an, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Ansammlung androgener Vorläufer führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patienten weder von Letrozol beeinflusst, noch ist die Schilddrüsenfunktion gemäß TSH-, T4- und T3-Aufnahmetest bewertet.

Adjuvansbehandlung

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war ein Multizentrum, Doppelblindstudie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium zu einer der folgenden Behandlungen randomisiert wurden: A. tamoxifen für 5 Jahre; B. Zotrol seit 5 Jahren; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Zotrol für 3 Jahre; D. Zotrol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Zeit bis zur entfernten Metastasierung (TDM), entferntes krankheitsfreies Überleben (DDFS), Gesamtüberleben (OS), systemisches krankheitsfreies Überleben (SDFS), invasiver kontralateraler Brustkrebs und Zeit bis zum Wiederauftreten von Brustkrebs.

Die Wirksamkeit ergibt eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 26 und 60 Monaten

Die Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der Primärkernanalyse wider (PCA) basierend auf Daten aus den Monotherapiearmen (A und B) und von den beiden Schaltarmen (C und D) bei einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und bei einer mittleren Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten.

Die 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84% für Zotrol und 81,4% für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primärkernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten (ITT-Population)

Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Langzeitaktualisierung der Monotherapie-Arme-Analyse (MAA) zur Wirksamkeit der Zotrol-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mediane Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapie-Waffenanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (ITT-Population)

Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)

Die Sequential Treatments Analysis (STA) befasst sich mit der zweiten Hauptfrage von BIG 1-98, nämlich ob die Sequenzierung von Tamoxifen und Letrozol der Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS hinsichtlich der Schaltung in Bezug auf die Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Sequentielle Behandlungsanalyse des krankheitsfreien Überlebens mit Letrozol als anfänglichem endokrinen Mittel (STA-Schalterpopulation)

Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS in einem der STA aus randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequentielle Behandlungen Analysen aus der Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT STA-R-Population)

Studie D2407

Die Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, mit der die Auswirkungen der adjuvanten Behandlung mit Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile verglichen werden sollen. Insgesamt 262 Patienten erhielten 5 Jahre lang entweder Letrozol oder 2 Jahre lang Tamoxifen, gefolgt von 3 Jahren Letrozol.

Nach 24 Monaten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt; Die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte für Letrozol einen mittleren Rückgang von 4,1% im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,3% für Tamoxifen.

Kein Patient mit einer normalen BMD zu Studienbeginn wurde während 2 Jahren Behandlung osteoporotisch, und nur 1 Patient mit Osteopenie zu Studienbeginn (T-Score von -1,9) entwickelte während des Behandlungszeitraums eine Osteoporose (Bewertung durch zentrale Überprüfung).

Die Ergebnisse für die gesamte Hüft-BMD waren ähnlich wie bei der Lendenwirbelsäule, jedoch weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Frakturrate - 15% im Letrozolarm, 17% im Tamoxifenarm.

Der mittlere Gesamtcholesterinspiegel im Tamoxifen-Arm war nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um 16% gesunken, und dieser Rückgang blieb bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Monaten erhalten. Im Letrozolarm waren die Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, was zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.

Erweiterte adjuvante Behandlung (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden über 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert entweder Zotrol oder Placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten eines lokoregionalen Wiederauftretens, einer entfernten Metastasierung oder eines kontralateralen Brustkrebses.

Die erste geplante Zwischenanalyse bei einer mittleren Nachbeobachtung von etwa 28 Monaten (25% der Patienten wurden mindestens 38 Monate lang nachuntersucht) zeigte, dass Zotrol das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Placebo (HR 0,58) signifikant um 42% reduzierte ; 95% CI 0,45, 0,76; P= 0,00003). Der Nutzen zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom Knotenstatus beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben: (Zotrol 51 Todesfälle; Placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Infolgedessen wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse unblind gemacht und offen fortgesetzt, und Patienten im Placebo-Arm durften bis zu 5 Jahre lang zu Zotrol wechseln. Über 60% der in Frage kommenden Patienten (krankheitsfrei beim Entblinden) entschieden sich für die Umstellung auf Zotrol. Die endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die nach Abschluss der Tamoxifen-Adjuvans-Therapie im Median von 31 Monaten (Bereich 12 bis 106 Monate) von Placebo auf Zotrol umstellten. Die mittlere Dauer für Zotrol nach dem Wechsel betrug 40 Monate.

Die endgültige Analyse, die bei einer mittleren Nachbeobachtung von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs bei Zotrol.

Tabelle 8 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)

In der MA-17-Knochensubstanz, in der gleichzeitig Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, trat bei Zotrol im Vergleich zu Placebo ein größerer Rückgang der BMD im Vergleich zum Ausgangswert auf. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die gesamte Hüft-BMD (Letrozol-Medianabnahme von 3,8% gegenüber Placebo-Medianabnahme von 2,0%).

In der MA-17-Lipidsubstudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Latrozol und Placebo im Gesamtcholesterin oder in einer Lipidfraktion.

In der aktualisierten Umstudium zur Lebensqualität gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungen in der Zusammenfassung der physischen Komponenten oder der Zusammenfassung der mentalen Komponenten oder in einer Domänenbewertung in der SF-36-Skala. In der MENQOL-Skala wurden signifikant mehr Frauen im Zotrol-Arm als im Placebo-Arm (im Allgemeinen im ersten Jahr der Behandlung) am meisten von den Symptomen betroffen, die sich aus Östrogenentzug ergaben - Hitzewallungen und vaginale Trockenheit. Das Symptom, das die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen störte, waren Muskelschmerzen mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo.

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (P024) wurde an 337 postmenopausalen Brustkrebspatienten durchgeführt, denen zufällig entweder Zotrol 2,5 mg für 4 Monate oder Tamoxifen für 4 Monate zugewiesen wurde. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten Tumore im Stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER und / oder PgR positiv, und keiner der Patienten hätte sich für eine stillenserhaltende Operation qualifiziert. Basierend auf der klinischen Bewertung gab es 55% objektive Reaktionen im Zotrol-Arm gegenüber 36% im Tamoxifen-Arm (P<0,001). Dieser Befund wurde durch Ultraschall konsequent bestätigt (Zotrol 35% gegenüber Tamoxifen 25%) P= 0,04) und Mammographie (Zotrol 34% vs Tamoxifen 16%, P<0,001). Insgesamt 45% der Patienten in der Zotrol-Gruppe gegenüber 35% der Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (P= 0,02) wurde einer brustkonservierenden Therapie unterzogen). Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums hatten 12% der mit Zotrol behandelten Patienten und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patienten bei klinischer Beurteilung ein Fortschreiten der Krankheit.

Erstbehandlung

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Zotrol (Letrozol) 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei Frauen nach der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen war Letrozol Tamoxifen in der Zeit bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) und in Bezug auf das objektive Ansprechen, die Zeit bis zum Versagen der Behandlung und den klinischen Nutzen überlegen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergebnisse bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten

Die Zeit bis zum Fortschreiten war signifikant länger und die Ansprechrate für Letrozol signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht worden war oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten war für Letrozol unabhängig von der dominanten Krankheitsstelle signifikant länger. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 12,1 Monate für Zotrol und 6,4 Monate für Tamoxifen nur bei Patienten mit Weichteilerkrankung und im Median 8,3 Monate für Zotrol und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, nach dem Fortschreiten der anderen Therapie zu wechseln oder die Studie abzubrechen. Ungefähr 50% der Patienten, die zum gegenüberliegenden Behandlungsarm und zur Kreuzung übergingen, waren nach 36 Monaten praktisch abgeschlossen. Die mediane Zeit bis zur Überkreuzung betrug 17 Monate (Zotrol bis Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen bis Zotrol).

Die Zotrol-Behandlung bei der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem mittleren Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten bei Tamoxifen (Logrank-Test P = 0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils für Zotrol für das Gesamtüberleben könnte durch das Crossover-Design der Studie erklärt werden.

Zweitlinienbehandlung

Es wurden zwei gut kontrollierte klinische Studien durchgeführt, in denen zwei Letrozol-Dosen (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei Frauen nach der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurden, der zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurde.

Die Zeit bis zum Fortschreiten unterschied sich nicht signifikant zwischen 2,5 mg Laetrozol und Megestrolacetat (P= 0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von 2,5 mg Letrozol im Vergleich zu Megestrolacetat in der objektiven Gesamttumorreaktionsrate beobachtet (24% gegenüber 16%) P= 0,04) und rechtzeitig zum Versagen der Behandlung (P= 0,04). Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P= 0,2).

In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid (P= 0,06). Letrozol 2,5 mg war Aminoglutethimid für die Zeit bis zum Fortschreiten statistisch überlegen (P= 0,008), Zeit bis zum Versagen der Behandlung (P= 0,003) und Gesamtüberleben (P= 0,002).

Brustkrebs bei Männern

Die Anwendung von Zotrol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Absorption

Zotrol wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Lebensmittel verringern die Absorptionsrate geringfügig (Median t_max: 1 Stunde Fasten versus 2 Stunden gefüttert; und bedeuten C_max: 129 ± 20,3 nmol / Liter nüchtern gegenüber 98,7 ± 18,6 nmol / Liter gefüttert), aber das Ausmaß der Absorption (AUC) wird nicht geändert. Die geringfügige Auswirkung auf die Absorptionsrate wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb Zotrol ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Zotrol beträgt ungefähr 60%, hauptsächlich an Albumin (55%). Die Zotrol-Konzentration in Erythrozyten beträgt etwa 80% der im Plasma. Nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertes Zotrol, ungefähr 82% der Radioaktivität im Plasma waren unveränderte Verbindungen. Die systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist daher gering. Zotrol wird schnell und umfassend auf Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt etwa 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformation

Die metabolische Clearance zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinol-Metaboliten ist der Haupteliminationsweg von Zotrol (CL_m= 2,1 l / h) ist jedoch im Vergleich zum Leberblutfluss relativ langsam (etwa 90 l / h). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Zotrol in diesen Metaboliten umwandeln können. Die Bildung kleinerer nicht identifizierter Metaboliten und die direkte renale und fäkale Ausscheidung spielen bei der Gesamtelimination von Zotrol nur eine untergeordnete Rolle. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertes Zotrol für gesunde postmenopausale Freiwillige, 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität wurden im Urin und 3,8 ± 0,9% im Kot gewonnen. Mindestens 75% der bis zu 216 Stunden im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8% der Dosis) wurden dem Glucuronid des Carbinol-Metaboliten, etwa 9% bis zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6% unveränderten Zotrol zugeschrieben.

Beseitigung

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Nach täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden Steady-State-Spiegel innerhalb von 2 bis 6 Wochen erreicht. Die Plasmakonzentrationen im Steady State sind ungefähr siebenmal höher als die nach einer Einzeldosis von 2,5 mg gemessenen Konzentrationen, während sie 1,5- bis 2-mal höher sind als die stationären Werte, die aus den nach einer Einzeldosis gemessenen Konzentrationen vorhergesagt wurden, Dies zeigt eine leichte Nichtlinearität in der Pharmakokinetik von Zotrol bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg an. Da die stationären Werte über die Zeit aufrechterhalten werden, kann der Schluss gezogen werden, dass keine kontinuierliche Akkumulation von Zotrol auftritt.

Linearität / Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Zotrol war nach oralen Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach Tagesdosen von bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg) dosisproportional. Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg gab es einen leicht dosisüberproportionalen Anstieg des AUC-Werts. Die Dosisüberproportionalität ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg täglich) wurden nach 1 bis 2 Monaten konstante Werte erreicht.

Spezielle Populationen

Ältere

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zotrol.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml / min) wurde nach einer Einzeldosis von 2,5 mg kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zotrol festgestellt.

Zusätzlich zu der obigen Studie zur Bewertung des Einflusses einer Nierenfunktionsstörung auf Zotrol wurde eine Kovariate-Analyse an den Daten zweier zentraler Studien durchgeführt (Studie AR / BC2 und Studie AR / BC3). Berechnete Kreatinin-Clearance (CLcr) [Studie AR / BC2-Bereich: 19 bis 187 ml / min; Studie AR / BC3-Bereich: 10 bis 180 ml / min] zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Zotrol-Plasma-Talspiegel im Steady-State (Cmin). Darüber hinaus zeigten Daten der Studie AR / BC2 und der Studie AR / BC3 bei metastasiertem Brustkrebs der zweiten Linie keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Zotrol auf CLcr oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr> 10 ml / min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CLcr <10 ml / min) liegen nur wenige Informationen vor.

Leberfunktionsstörung

In einer ähnlichen Studie mit Probanden mit unterschiedlichem Grad an Leberfunktion war der mittlere AUC-Wert der Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 37% höher als bei normalen Probanden, jedoch immer noch innerhalb des Bereichs, der bei Probanden ohne beeinträchtigte Funktion beobachtet wurde . In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Zotrol nach einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) mit denen bei gesunden Probanden (N = 8), AUC und t verglichen wurde_1/2 um 95 bzw. 187% erhöht.

Daher sollte Zotrol bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und nach Berücksichtigung des Risikos / Nutzens bei dem einzelnen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Absorption

Letrozol wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Lebensmittel verringern die Absorptionsrate geringfügig (Median t_max 1 Stunde Fasten versus 2 Stunden gefüttert; und gemein C_max 129 ± 20,3 nmol / Liter nüchtern gegenüber 98,7 ± 18,6 nmol / Liter gefüttert), aber das Ausmaß der Absorption (AUC) wird nicht geändert. Die geringfügige Auswirkung auf die Absorptionsrate wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb Letrozol ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt ungefähr 60%, hauptsächlich an Albumin (55%). Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der im Plasma. Nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertes Letrozol, ungefähr 82% der Radioaktivität im Plasma, war eine unveränderte Verbindung. Die systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird schnell und umfassend auf Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt etwa 1,87 ± 0,47 l / kg.

Biotransformation

Die metabolische Clearance zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinol-Metaboliten ist der Haupteliminationsweg von Latrozol (CL_m = 2,1 l / h) ist jedoch im Vergleich zum Leberblutfluss relativ langsam (etwa 90 l / h). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Laderos in diesen Metaboliten umwandeln können. Die Bildung kleinerer nicht identifizierter Metaboliten und die direkte renale und fäkale Ausscheidung spielen bei der Gesamtelimination von Latrozol nur eine untergeordnete Rolle. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertes Letrozol für gesunde postmenopausale Freiwillige, 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität wurden im Urin und 3,8 ± 0,9% im Kot gewonnen. Mindestens 75% der bis zu 216 Stunden im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8% der Dosis) wurden dem Glucuronid des Carbinol-Metaboliten, etwa 9% bis zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6% unverändertem Letrozol zugeschrieben.

Beseitigung

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Nach täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden Steady-State-Spiegel innerhalb von 2 bis 6 Wochen erreicht. Die Plasmakonzentrationen im Steady State sind ungefähr siebenmal höher als die nach einer Einzeldosis von 2,5 mg gemessenen Konzentrationen, während sie 1,5- bis 2-mal höher sind als die stationären Werte, die aus den nach einer Einzeldosis gemessenen Konzentrationen vorhergesagt wurden, Dies zeigt eine leichte Nichtlinearität in der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg an. Da die stationären Werte über die Zeit aufrechterhalten werden, kann der Schluss gezogen werden, dass keine kontinuierliche Anreicherung von Letrozol auftritt.

Linearität / Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Letrozol war nach oralen Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01 bis 30 mg) und nach Tagesdosen von bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1 bis 5 mg) dosisproportional. Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg gab es einen leicht dosisüberproportionalen Anstieg des AUC-Werts. Die Dosisüberproportionalität ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg täglich) wurden nach 1 bis 2 Monaten konstante Werte erreicht.

Spezielle Populationen

Ältere

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml / min) wurde nach einer Einzeldosis von 2,5 mg kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Zusätzlich zu der obigen Studie zur Bewertung des Einflusses einer Nierenfunktionsstörung auf Letrozol wurde eine Kovariate-Analyse an den Daten zweier zentraler Studien durchgeführt (Studie AR / BC2 und Studie AR / BC3). Berechnete Kreatinin-Clearance (CLcr) [Studie AR / BC2-Bereich: 19 bis 187 ml / min; Studie AR / BC3-Bereich: 10 bis 180 ml / min] zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen den Letrozol-Plasma-Talspiegel im Steady-State (Cmin). Darüber hinaus zeigten Daten der Studie AR / BC2 und der Studie AR / BC3 bei metastasiertem Brustkrebs der zweiten Linie keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von Latrozol auf CLcr oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr> 10 ml / min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CLcr <10 ml / min) liegen nur wenige Informationen vor.

Leberfunktionsstörung

In einer ähnlichen Studie mit Probanden mit unterschiedlichem Grad an Leberfunktion war der mittlere AUC-Wert der Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 37% höher als bei normalen Probanden, jedoch immer noch innerhalb des Bereichs, der bei Probanden ohne beeinträchtigte Funktion beobachtet wurde . In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Letrozol nach einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) mit denen bei gesunden Probanden (N = 8), AUC und t verglichen wurde_½ um 95 bzw. 187% erhöht. Daher sollte Zotrol bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und nach Berücksichtigung des Risikos / Nutzens beim einzelnen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Keine besonderen Anforderungen für die Entsorgung.