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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 19.03.2022
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Zigotrig 160 mg Tabletten sind als Ergänzung zu Diät und anderen nicht-pharmakologischen Behandlungen (Z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) für Folgendes indiziert:
- Behandlung schwerer Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedriges HDL-Cholesterin.
- Gemischte Hyperlipidämie, wenn ein statin kontraindiziert oder nicht vertragen wird.
- Gemischte Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko zusätzlich zu einem statin, wenn Triglyceride und HDL-Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert werden.
Primäre Hypercholesterinämie oder Gemischte Dyslipidämie
Zigotrig ist als Zusatztherapie zur Diät angezeigt, um erhöhtes Low-density-lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), Gesamtcholesterin (total-c), Triglyceride (TG) und apoloprotein B (Apo B) zu reduzieren und das High-density-lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) bei Erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie zu erhöhen.
Schwere Hypertriglyceridämie
Zigotrig ist auch als Zusatztherapie zur Diät zur Behandlung von Erwachsenen Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie indiziert. Die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, die eine Fasten-chylomikronämie zeigen, wird in der Regel die Notwendigkeit einer pharmakologischen intervention überflüssig machen.
Deutlich erhöhte serumtriglyceridspiegel (z.B. > 2.000 mg / dL) kann das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Die Wirkung der fenofibrattherapie auf die Verringerung dieses Risikos wurde nicht ausreichend untersucht.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
Fenofibrat in einer Dosis von 150 mg Zigotrig reduzierte die Morbidität und Mortalität koronarer Herzkrankheiten in 2 großen, randomisierten kontrollierten Studien mit Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus nicht.
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Dosierung:
Erwachsene: die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 160 mg Zigotrig einmal täglich. Patienten, die derzeit eine Zigotrig 200 mg Kapsel einnehmen, können ohne weitere Dosisanpassung in eine Zigotrig 160 mg Tablette umgestellt werden.
Ältere Patienten (> 65 Jahre): es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die übliche Dosis wird empfohlen, mit Ausnahme einer verminderten Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate < 60 mL/min/1,73 m2 (siehe Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Zigotrig darf nicht angewendet werden, wenn eine schwere Nierenfunktionsstörung vorliegt, definiert als eGFR <30 mL/min pro 1,73 m2, vorhanden ist.
Wenn die eGFR zwischen 30 und 59 mL/min pro 1, 73 m2 liegt, sollte die Zigotrig-Dosis 100 mg standard oder 67 mg mikronisiert einmal täglich nicht überschreiten.
Wenn während der Nachbeobachtung der eGFR dauerhaft auf < 30 mL / min pro 1,73 m2, Zigotrig sollte abgesetzt werden.
Pädiatrische population: die Sicherheit und Wirksamkeit von Zigotrig bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Zigotrig bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Lebererkrankung: Patienten mit Lebererkrankungen wurden nicht untersucht.
Vor der Therapie eingeleitete diätetische Maßnahmen sollten fortgesetzt werden.
Wenn nach mehrmonatiger Zigotrig-Verabreichung (Z. B. 3 Monate) die serumlipidspiegel nicht zufriedenstellend gesenkt wurden, sollten Ergänzende oder unterschiedliche therapeutische Maßnahmen in Betracht gezogen werden.
Art der Anwendung : Tabletten sollten während einer Mahlzeit ganz geschluckt werden.
Dosierung Informationen
Zigotrig Kapseln sollten zu den Mahlzeiten gegeben werden, wodurch die absorption des Medikaments optimiert wird.
Den Patienten sollte geraten werden, Zigotrig-Kapseln ganz zu schlucken. Kapseln nicht öffnen, zerdrücken, auflösen oder kauen.
Patienten sollten vor der Einnahme von Zigotrig auf eine geeignete lipidsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung mit Zigotrig fortsetzen.
Die anfängliche Behandlung von Dyslipidämie ist eine diätetische Therapie, die spezifisch für die Art der lipoproteinanomalie ist. Übergewicht und übermäßiger Alkoholkonsum können wichtige Faktoren bei Hypertriglyceridämie sein und sollten vor einer medikamentösen Therapie behandelt werden. Körperliche Bewegung kann eine wichtige nebenmaßnahme sein. Krankheiten, die zu Hyperlipidämie beitragen, wie Hypothyreose oder diabetes mellitus, sollten gesucht und angemessen behandelt werden. Östrogentherapie, thiaziddiuretika und Betablocker sind manchmal mit massiven Anstiegen der plasma-Triglyceride verbunden, insbesondere bei Patienten mit familiärer Hypertriglyceridämie. In solchen Fällen kann das absetzen des spezifischen ätiologischen mittels die Notwendigkeit einer spezifischen medikamentösen Therapie der Hypertriglyceridämie überflüssig machen.
Während der Ersttherapie sollte eine periodische Bestimmung der serumlipide erhalten werden, um die niedrigste wirksame Dosis von Zigotrig festzustellen. Bei Patienten, die nach zweimonatiger Behandlung mit der empfohlenen höchstdosis von 150 mg pro Tag nicht ausreichend ansprechen, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Es sollte erwogen werden, die Dosierung von Zigotrig zu reduzieren, wenn der lipidspiegel deutlich unter den Zielbereich fällt.
Primäre Hypercholesterinämie oder Gemischte Dyslipidämie
Die Dosis von Zigotrig beträgt 150 mg einmal täglich.
Schwere Hypertriglyceridämie
Die Anfangsdosis beträgt 50 bis 150 mg pro Tag. Die Dosierung sollte entsprechend dem ansprechen des Patienten individualisiert und gegebenenfalls nach wiederholter lipidbestimmung in Abständen von 4 bis 8 Wochen angepasst werden.
Die maximale Dosis von Zigotrig beträgt 150 mg einmal täglich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Zigotrig in einer Dosis von 50 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die lipidspiegel in dieser Dosis erhöht werden.
Die Anwendung von Zigotrig sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.
Geriatrische Patienten
Die dosisauswahl für ältere Menschen sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen.
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- Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Leberzirrhose),
- schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 mL / min / 1,73 m2),
- Kinder,
- überempfindlichkeit gegen Zigotrig oder einen Bestandteil dieses Medikaments,
- bekannte photoallergie oder phototoxische Reaktion während der Behandlung mit fibraten oder ketoprofen,
- gallenblasenerkrankung.
Chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme der akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyceridämie
Zigotrig ist kontraindiziert bei:
- Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, einschließlich Patienten, die Dialyse.
- Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und unerklärlichen anhaltenden Leberfunktionsstörungen.
- Patienten mit vorbestehender gallenblasenerkrankung.
- Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder fenofibric Säure.
- stillende Mütter.
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Leberfunktion:
Wie bei anderen lipidsenkern wurde bei einigen Patienten über einen Anstieg der transaminasespiegel berichtet. In den meisten Fällen waren diese Erhöhungen vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die transaminasespiegel während der ersten 12 behandlungsmonate alle 3 Monate zu überwachen. Patienten, die einen Anstieg der transaminasespiegel entwickeln, sollten beachtet werden, und die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die ASAT-und ALAT-Spiegel auf mehr als das dreifache der Obergrenze des normalbereichs oder 100 IE ansteigen.
Pankreatitis:
Pankreatitis wurde bei Patienten berichtet, die Zigotrig einnehmen Dieses auftreten kann ein Versagen der Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, einer direkten Arzneimittelwirkung oder einem sekundären Phänomen darstellen, das durch Stein-oder schlammbildung im Gallengang vermittelt wird, was zur Verstopfung des gallengangs führt.
Muskel:
Muskeltoxizität, einschließlich sehr seltener Fälle von Rhabdomyolyse, wurde bei Verabreichung von fibraten und anderen lipidsenkern berichtet. Die Inzidenz dieser Störung nimmt bei hypalbuminämie und früherer Niereninsuffizienz zu. Muskeltoxizität sollte bei Patienten mit Diffuser Myalgie, myositis, Muskelkrämpfen und Schwäche und/oder ausgeprägtem CPK-Anstieg (Werte über dem 5-fachen Normalbereich) vermutet werden. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit Zigotrig abgebrochen werden.
Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, einschließlich Alter über 70 Jahre, persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Hypothyreose und hohem Alkoholkonsum, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Rhabdomyolyse haben. Für diese Patienten sollten die mutmaßlichen Vorteile und Risiken der Zigotrig-Therapie sorgfältig abgewogen werden.
Das Risiko einer muskeltoxizität kann erhöht sein, wenn das Arzneimittel mit einem anderen fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktase-inhibitor verabreicht wird, insbesondere bei vorbestehenden Muskelerkrankungen. Folglich sollte die gleichzeitige Verschreibung von Zigotrig mit einem statin Patienten mit schwerer kombinierter Dyslipidämie und hohem kardiovaskulären Risiko ohne Muskelerkrankung in der Vorgeschichte vorbehalten werden.
Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten genau auf Anzeichen von muskeltoxizität überwacht werden.
Bei hyperlipidämischen Patienten, die östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollte festgestellt werden, ob die Hyperlipidämie primär oder Sekundär ist (mögliche Erhöhung der Lipidwerte durch orales östrogen).
Da Zigotrig 160 mg Tabletten Laktose enthalten, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktasemangel oder der glucose-galactose-malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Nierenfunktion:
Zigotrig ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.
Zigotrig sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte bei Patienten angepasst werden, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 mL/min/1, 73 m2 beträgt.
Reversible Erhöhungen des serumkreatinin wurden bei Patienten berichtet, die eine Zigotrig-Monotherapie erhielten oder gleichzeitig mit Statinen verabreicht wurden. Erhöhungen des serumkreatinins waren im Allgemeinen über einen längeren Zeitraum stabil, ohne dass ein anhaltender Anstieg des serumkreatinins bei langer Therapie nachgewiesen werden konnte, und kehrten nach absetzen der Behandlung tendenziell zum Ausgangswert zurück.
Während klinischer Studien hatten 10% der Patienten einen Kreatinin-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol / L bei gleichzeitiger Verabreichung von Zigotrig und simvastatin gegenüber 4, 4% bei statin-Monotherapie. 0,3% der Patienten, die eine gleichzeitige Verabreichung erhielten, hatten klinisch relevante Kreatinin-Anstiege auf Werte >200 µmol/L.
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatinin-Spiegel 50% über der Obergrenze des normalwerts liegt.
Es wird empfohlen, Kreatinin in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung und periodisch danach zu Messen.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
koronare Herzkrankheit Morbidität und Mortalität
Die Wirkung von Zigotrig auf die Morbidität und Mortalität von koronaren Herzerkrankungen sowie auf die nicht kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht nachgewiesen.
Die Wirkung zur Kontrolle des Kardiovaskulären Risikos in der Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) - Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie mit 5518 Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus unter hintergrundstatintherapie, die mit Fenofibrat behandelt wurde. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 4.7 Jahren. Fenofibrat plus statin-Kombinationstherapie zeigte eine nicht signifikante relative Risikoreduktion von 8% beim primären Ergebnis schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse( MACE), einer Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und Tod von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0,.32) im Vergleich zur statinmonotherapie. In einer geschlechtsuntergruppenanalyse, das hazard ratio für KEULE bei Männern, die eine Kombinationstherapie gegen statinmonotherapie erhielten, war 0.82 (95% ) 0.69-0.99), und das gefahrenverhältnis für KEULE bei Frauen, die eine Kombinationstherapie gegen statinmonotherapie erhielten, Betrug 1.38 (95% ) 0.98-1.94) (Interaktion p=0,.01). Die klinische Bedeutung dieses untergruppenfundes ist unklar.
Die Fenofibrat-Intervention und Ereignissenkung bei Diabetes (FIELD) - Studie war eine 5-jährige randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 9795 Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Fenofibrat zeigte eine nicht signifikante relative Verringerung des primären Ergebnisses von Ereignissen mit koronarer Herzkrankheit um 11% (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0,.16) und eine signifikante 11% ige Verringerung des sekundären Ergebnisses der gesamten kardiovaskulären krankheitsereignisse (HR 0.89 [0.80-0.99], p=0,.04). Es gab eine nicht signifikante 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p=0,.18) und 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p=0,.22) Anstieg der Gesamt-und koronaren Herzkrankheit Mortalität bzw. mit Fenofibrat im Vergleich zu placebo.1
Aufgrund chemischer, pharmakologischer und klinischer ähnlichkeiten zwischen Fenofibrat, clofibrat und gemfibrozil können die nachteiligen Befunde in 4 großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit diesen anderen fibratmedikamenten auch für Zigotrig gelten.
Im Coronary Drug Project, einer großen Studie an Patienten nach Myokardinfarkt, die 5 Jahre lang mit clofibrat behandelt wurden, wurde kein Unterschied in der Mortalität zwischen der clofibratgruppe und der Placebogruppe festgestellt. Es gab jedoch einen Unterschied in der rate der cholelithiasis und Cholezystitis, die eine Operation erfordern, zwischen den beiden Gruppen (3,0% vs. 1,8%).
In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführten Studie wurden 5000 Probanden ohne bekannte koronare Herzkrankheit 5 Jahre lang mit placebo oder clofibrat behandelt und ein weiteres Jahr lang verfolgt. Es gab eine statistisch signifikante, altersbereinigte gesamtmortalität in der clofibratgruppe im Vergleich zur Placebogruppe (5.70% vs. 3.96%, p= < 0.01). Die übersterblichkeit war auf einen Anstieg der nicht-kardiovaskulären Ursachen um 33% zurückzuführen, einschließlich Malignität, Komplikationen nach Cholezystektomie und Pankreatitis. Dies schien das höhere Risiko einer gallenblasenerkrankung bei clofibratbehandelten Patienten zu bestätigen, die im Coronary Drug Project untersucht wurden.
Die Helsinki Heart Study war eine große (n=4081) Studie an Männern mittleren Alters ohne koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte. Die Probanden erhielten entweder placebo oder gemfibrozil seit 5 Jahren mit 3.5 Jahre offene Verlängerung danach. Die gesamtmortalität war in der gemfibrozil-randomisierungsgruppe numerisch höher, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p=0.19, 95% Konfidenzintervall für relatives Risiko G:P=0.91-1.64). Obwohl die Krebstoten in der gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher waren (p=0.11) wurden Krebserkrankungen (ohne Basalzellkarzinom) in beiden Studiengruppen mit gleicher Häufigkeit diagnostiziert. Aufgrund der begrenzten Größe der Studie zeigte sich, dass sich das relative Sterberisiko aufgrund einer Ursache nicht von dem in den 9-Jahres-follow-up-Daten der WHO-Studie unterscheidet (RR=1.29).
Eine sekundäre präventionskomponente der Helsinki Heart-Studie umfasste Männer mittleren Alters, die wegen bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit von der primärpräventionsstudie ausgeschlossen wurden. Die Probanden erhielten gemfibrozil oder placebo für 5 Jahre. Obwohl die kardialen Todesfälle in der gemfibrozil-Gruppe höher waren, war dies statistisch nicht signifikant (hazard ratio 2.2, 95% confidence interval: 0.94-5.05).
Skelettmuskel
Fibrate erhöhen das Risiko für Myopathie und wurden mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Das Risiko einer schweren muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit diabetes, Niereninsuffizienz oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Daten aus Beobachtungsstudien zeigen, dass das Risiko für Rhabdomyolyse erhöht ist, wenn Fibrate, insbesondere gemfibrozil, zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-inhibitor (statin) verabreicht werden. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der nutzen weiterer Veränderungen der lipidspiegel dürfte das erhöhte Risiko dieser arzneimittelkombination überwiegen.
Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägten Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) - Spiegel in Betracht gezogen werden.
Den Patienten sollte geraten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden. Bei Patienten, die über diese Symptome berichten, sollten die Kreatinphosphokinase-Spiegel (CPK) beurteilt und die Zigotrig-Therapie abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert wird.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit fenofibraten berichtet, die zusammen mit Colchicin verabreicht wurden, und Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrat mit Colchicin verschrieben wird.
Leberfunktion
Fenofibrat in Dosen von 100 mg bis 150 mg Zigotrig pro Tag wurde mit einem Anstieg der serumtransaminasen in Verbindung gebracht [AST (SGOT) oder ALT (SGPT)]. In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien mit Fenofibrat steigt auf > 3 mal die Obere Grenze der normalen von ALT trat bei 5,3% der Patienten auf, die Fenofibrat im Vergleich zu 1,1% der mit placebo behandelten Patienten Einnahmen. Die Häufigkeit von Erhöhungen der Transaminasen, die bei der fenofibrattherapie beobachtet wurden, kann dosisabhängig sein. Wenn transaminase-Bestimmungen entweder nach absetzen der Behandlung oder während der fortgesetzten Behandlung befolgt wurden, wurde normalerweise eine Rückkehr zu normalen Grenzen beobachtet.
Chronisch aktive hepatozelluläre und cholestatische hepatitis im Zusammenhang mit der fenofibrattherapie wurden nach Wochen-bis mehrjährigen Expositionen berichtet. In extrem seltenen Fällen wurde über Zirrhose in Verbindung mit chronisch aktiver hepatitis berichtet.
Die Grundlinie und regelmäßige überwachung von lebertests, einschließlich ALT, sollte für die Dauer der Therapie mit Zigotrig durchgeführt und die Therapie abgebrochen werden, wenn der enzymspiegel über dem dreifachen des normalen Grenzwerts liegt.
Serumkreatinin
Erhöhungen des serumkreatinin wurden bei Patienten mit Fenofibrat berichtet. Diese Erhöhungen neigen dazu, nach absetzen von Fenofibrat zum Ausgangswert zurückzukehren. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Zigotrig einnehmen. Eine nierenüberwachung sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Zigotrig einnehmen und ein Risiko für eine Niereninsuffizienz haben, Z. B. ältere Menschen und Patienten mit diabetes.
Cholelithiasis
Fenofibrat, wie clofibrat und gemfibrozil, kann die cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen, was zu cholelithiasis führt. Bei Verdacht auf cholelithiasis sind gallenblasenstudien indiziert. Die Zigotrig-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn Gallensteine gefunden werden.
Cumarin-Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Zigotrig in Verbindung mit Cumarin-Antikoagulanzien verabreicht wird. Zigotrig kann die gerinnungshemmenden Wirkungen dieser Mittel potenzieren, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit/des Internationalen Normalisierten Verhältnisses (PT/INR) führt. Um blutungskomplikationen vorzubeugen, wird eine häufige überwachung von PT/INR und eine Dosisanpassung des Antikoagulans empfohlen, bis sich PT/INR stabilisiert hat.
Pankreatitis
Pankreatitis wurde bei Patienten berichtet, die Fenofibrat, gemfibrozil und clofibrat einnehmen. Dieses auftreten kann ein Versagen der Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, einer direkten Arzneimittelwirkung oder einem sekundären Phänomen darstellen, das durch gallensteinbildung oder schlammbildung mit Verstopfung des gemeinsamen gallengangs vermittelt wird.
Hämatologische Veränderungen
Bei Patienten nach Beginn der fenofibrattherapie wurden leichte bis mäßige Abnahmen von Hämoglobin, Hämatokrit und weißen Blutkörperchen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch während der langzeitverwaltung. Thrombozytopenie und Agranulozytose wurden bei Personen berichtet, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Während der ersten 12 Monate der Zigotrig-Verabreichung wird eine regelmäßige überwachung der Anzahl Roter und weißer Blutkörperchen empfohlen.
überempfindlichkeitsreaktionen
Akute überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Hautausschläge wie Steven-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, die einen Krankenhausaufenthalt und eine Behandlung mit Steroiden erfordern, wurden bei Personen berichtet, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Urtikaria wurde bei 1,1 vs. 0% und Hautausschlag bei 1,4 vs. 0,8% der Fenofibrat-und placebo-Patienten in kontrollierten Studien beobachtet.
Venothromboembolische Erkrankung
In der FELDSTUDIE wurden Lungenembolie (PE) und Tiefe Venenthrombose (DVT) mit höheren raten im Fenofibrat als in der placebo-behandelten Gruppe beobachtet. Von 9,795 Patienten, die in FELD, 4,900 in der placebo-Gruppe und 4,895 in der Fenofibrat-Gruppe. Für DVT gab es 48 Ereignisse (1%) in der Placebogruppe und 67 (1%) in der fenofibratgruppe (p = 0, 074); und für PE gab es 32 (0, 7%) Ereignisse in der Placebogruppe und 53 (1%) in der fenofibratgruppe (p = 0, 022).
Im Coronary Drug Project erlebte ein höherer Anteil der clofibratgruppe eine eindeutige oder vermutete tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie oder thrombophlebitis als die Placebogruppe (5, 2% gegenüber 3, 3% nach 5 Jahren; p < 0.01).
Paradoxe Abnahme des HDL-Cholesterinspiegels
Es gab postmarketing-und klinische studienberichte über einen starken Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels (so niedrig wie 2 mg/dL) bei Diabetikern und nichtdiabetikern, die mit einer fibrattherapie begonnen wurden. Die Abnahme von HDL-C wird durch eine Abnahme von apolipoprotein A1 gespiegelt. Es wurde berichtet, dass diese Abnahme innerhalb von 2 Wochen bis Jahren nach Beginn der fibrattherapie Auftritt. Die HDL-C-Spiegel bleiben so lange gedrückt, bis die fibrattherapie abgebrochen wurde; das ansprechen auf den Entzug der fibrattherapie ist schnell und anhaltend. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme von HDL-C ist unbekannt. Es wird empfohlen, die HDL-C-Spiegel innerhalb der ersten Monate nach Beginn der fibrattherapie zu überprüfen. Wenn ein stark depressiver HDL-C-Spiegel festgestellt wird, sollte die fibrattherapie abgebrochen und der HDL-C-Spiegel überwacht werden, bis er zum Ausgangswert zurückgekehrt ist, und die fibrattherapie sollte nicht erneut begonnen werden.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von Fenofibrat bei schwangeren Frauen. Fenofibrat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei weiblichen Ratten, die ab 15 Tagen vor der Paarung durch Entwöhnung orale diätetische Dosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag Fenofibrat erhielten, wurde eine maternale Toxizität beim 0,3-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) beobachtet, basierend auf körperoberflächenvergleichen; mg/m².
Bei schwangeren Ratten, die während der Organogenese orale Dosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag vom 6.bis 15. schwangerschaftstag erhielten, wurden bei 14 mg/kg/Tag keine nachteiligen entwicklungsbefunde beobachtet (weniger als das 1-fache der MRHD, basierend auf körperoberflächenvergleichen; mg/m²). Bei höheren vielfachen der menschlichen Dosen wurde ein Nachweis der mütterlichen Toxizität beobachtet.
Bei schwangeren Kaninchen, die während der Organogenese orale Dosierungen von 15, 150 und 300 mg/kg/Tag vom 6.bis 18. schwangerschaftstag erhielten und liefern durften, wurden abgebrochene Würfe mit 150 mg/kg/Tag beobachtet (10-fache MRHD, basierend auf körperflächenvergleichen: mg/m²). Es wurden keine Entwicklungsergebnisse bei 15 mg/kg/Tag beobachtet (bei weniger als dem 1-fachen der MRHD, basierend auf körperoberflächenvergleichen; mg/m²).
Bei schwangeren Ratten, denen orale diätetische Dosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag vom schwangerschaftstag 15 bis zum stilltag 21 (Entwöhnung) verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität bei weniger als dem 1-fachen der MRHD beobachtet, basierend auf körperoberflächenvergleichen; mg/m².
Stillende Mütter
Fenofibrat sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden. Unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Fenofibrat wird im wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen haben, sollte die dosisauswahl für ältere Menschen auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen. Die fenofibratexposition wird nicht vom Alter beeinflusst. Ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion sollten keine dosisänderungen benötigen. Erwägen Sie die überwachung der Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Zigotrig einnehmen.
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Zigotrig sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Zigotrig wurde bei Patienten mit leberfunktionsstörung nicht untersucht.
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Keine Wirkung festgestellt.
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Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wird wie folgt eingestuft: Sehr Häufig ( > 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100), Selten (>1/10,000, < 1/1,000), sehr selten ( < 1/10. 000 einschließlich isolierter Berichte
Verdauungstrakt:
Häufig: Verdauungs -, Magen - oder Darmerkrankungen (Bauchschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Blähungen) mäßiger Schweregrad
Gelegentlich: Pankreatitis *
Leber-gallenstörungen:
Häufig: Mäßig erhöhte serumtransaminasen (siehe Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Selten: Entwicklung von Gallensteinen
Sehr selten: Episoden von hepatitis. Wenn Symptome (Z. B. Gelbsucht, pruritus) auftreten, die auf hepatitis hinweisen, sind Labortests zur überprüfung durchzuführen und gegebenenfalls Zigotrig abzubrechen (siehe Spezielle Warnhinweise).
Herz-Kreislauf-system:
Gelegentlich: Thromboembolie (Lungenembolie, Tiefe Venenthrombose*)
Störung der Haut und des unterhautgewebes:
Gelegentlich: Hautausschläge, Juckreiz, Urtikaria oder lichtempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: Alopezie
Sehr selten: kutane Lichtempfindlichkeit mit Erythem, vesikulation oder Knötchen auf Hautpartien, die im Einzelfall (auch nach vielen Monaten unkomplizierter Anwendung) Sonnenlicht oder künstlichem Licht (Z. B. Sonnenschein) ausgesetzt sind
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen:
Selten: diffuse Myalgie, myositis, Muskelkrämpfe und-Schwäche
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
Störungen des Blut - und Lymphsystems:
Selten: Abnahme von Hämoglobin und Leukozyten
Störung des Nervensystems:
Selten: sexuelle Asthenie
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen.
Nicht bekannt: interstitielle pneumopathien
Untersuchung
Gelegentlich: Anstieg von serumkreatinin und Harnstoff
* In der FELDSTUDIE, einer randomisierten placebokontrollierten Studie, die an 9795 Patienten mit Typ-II-diabetes mellitus durchgeführt wurde, wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Pankreatitis-Fälle bei Patienten beobachtet, die Zigotrig erhielten, und Patienten, die placebo erhielten. (0,8% gegenüber 05% p = 0,031. In derselben Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Lungenembolien (0, 7% in der Placebogruppe gegenüber 1, 1% in der Zigotrig-Gruppe; p = 0, 022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Venenthrombosen (placebo 1, 0% [48/4900 Patienten] gegenüber Zigotrig 1, 4% [67/4895 Patienten]; p = 0, 074)
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachtete rate wider.
Nebenwirkungen, die von 2% oder mehr der mit Fenofibrat behandelten Patienten (und größer als placebo) während der doppelblinden, placebokontrollierten Studien unabhängig von der Kausalität berichtet wurden, sind in Tabelle 1 unten aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse führten zum Abbruch der Behandlung in 5.0% der mit Fenofibrat behandelten Patienten und in 3.0% mit placebo behandelt. Erhöhungen der leberfunktionstests waren die häufigsten Ereignisse, absetzen der fenofibratbehandlung in 1.6% der Patienten in doppelblindstudien.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von 2% oder mehr der mit Fenofibrat behandelten Patienten berichtet wurden und größer als Placebo während der Doppelblinden, Placebokontrollierten Studien
BODY SYSTEM Adverse Event | Fenofibrate* (N=439) | Placebo (N=365) |
Körper als ganzes | ||
Bauchschmerzen | 4.6% | 4.4% |
Rückenschmerzen | 3.4% | 2.5% |
1 | 3.2% | 2.7% |
< | ||
Abnormale Leberfunktionstests | 7.5%** | 1.4% |
1 | 2.3% | 1.9% |
1 | 2.1% | 1.4% |
STOFFWECHSEL-UND Ernährungsstörungen | ||
Erhöhte ALT | 3.0% | 1.6% |
Kreatinphosphokinase Erhöht | 3.0% | 1.4% |
Erhöhter AST | 3.4%** | 0.5% |
ATEMWEGE | ||
Atemwegserkrankungen | 6.2% | 5.5% |
Rhinitis | 2.3% | 1.1% |
* Dosierung entspricht 150 mg Zigotrig ** Signifikant Verschieden von placebo |
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der postapprovalen Anwendung von Fenofibrat festgestellt: Myalgie, Rhabdomyolyse, Pankreatitis, akutes Nierenversagen, Muskelkrämpfe, hepatitis, Zirrhose, Anämie, Arthralgie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des hämatokrits, Abnahme der weißen Blutkörperchen, Asthenie und stark depressiver HDL-Cholesterinspiegel. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
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es wurde Kein Fall von überdosierung gemeldet. Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Bei Verdacht auf eine überdosierung symptomatisch behandeln und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen ergreifen. Zigotrig kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine überdosierung mit Zigotrig. Eine Allgemeine unterstützende Versorgung des Patienten ist indiziert, einschließlich der überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen status, falls eine überdosierung Auftritt. Wenn angezeigt, sollte die elimination des nicht absorbierten Arzneimittels durch emesis oder Magenspülung erreicht werden. Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen sollten beachtet werden, um die Atemwege zu erhalten. Da Fenofibrat stark an Plasmaproteine gebunden ist, sollte keine Hämodialyse in Betracht gezogen werden.
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Serum-Lipid-Reduktionsmittel / Cholesterin - und Triglycerid-Reduzierer / Fibrate.
ATC-code: C10 AB 05
Zigotrig ist ein fibrinsäurederivat, dessen lipidmodifizierende Wirkungen, die beim Menschen berichtet werden, durch Aktivierung von Peroxisomenproliferatoraktiviertem Rezeptortyp alpha (PPARα) vermittelt werden.
Durch Aktivierung von PPARα erhöht Zigotrig die Lipolyse und elimination atherogener triglyceridreicher Partikel aus dem plasma, indem es die lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von apoprotein CIII reduziert. Die Aktivierung von PPARα induziert auch eine Erhöhung der Synthese von apoproteinen AI und AII.
Die oben genannten Wirkungen von Zigotrig auf Lipoproteine führen zu einer Verringerung der apoprotein B enthaltenden Fraktionen sehr niedriger und niedriger Dichte (VLDL und LDL) und zu einer Erhöhung der apoprotein AI und AII enthaltenden High density lipoprotein fraction (HDL).
Darüber hinaus erhöht Zigotrig durch modulation der Synthese und des Katabolismus von VLDL-Fraktionen Die LDL-clearance und reduziert kleine Dichte LDL, deren Spiegel im atherogenen lipoprotein-Phänotyp erhöht sind, eine häufige Erkrankung bei Patienten mit einem Risiko für koronare Herzkrankheit.
Während klinischer Studien mit Zigotrig wurde das Gesamtcholesterin um 20 bis 25%, die Triglyceride um 40 bis 55% und das HDL-Cholesterin um 10 bis 30% gesenkt.
Bei hypercholesterinämischen Patienten, bei denen der LDL-Cholesterinspiegel um 20 bis 35% gesenkt wird, führt die Gesamtwirkung auf das Cholesterin zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin zu HDL-Cholesterin oder Apo B zu Apo AI, die alle Marker für atherogenes Risiko sind.
Aufgrund seiner signifikanten Wirkung auf LDL-Cholesterin und Triglyceride sollte die Behandlung mit Zigotrig bei hypercholesterinämischen Patienten mit oder ohne Hypertriglyceridämie, einschließlich sekundärer Hyperlipoproteinämie wie Typ-2-diabetes mellitus, von Vorteil sein.
Gegenwärtig liegen keine Ergebnisse von kontrollierten klinischen Langzeitstudien vor, die die Wirksamkeit von Zigotrig bei der primären oder sekundären Prävention atherosklerotischer Komplikationen belegen.
Extravaskuläre cholesterinablagerungen (tendinöses und tuberöses Xanthom) können während der Zigotrig-Therapie deutlich reduziert oder sogar vollständig eliminiert werden.
Patienten mit erhöhten fibrinogenspiegeln, die mit Zigotrig behandelt wurden, zeigten eine signifikante Verringerung dieses Parameters, ebenso wie Patienten mit erhöhten Lp (a) - spiegeln. Andere entzündungsmarker wie C-Reaktives Protein werden mit Zigotrig-Behandlung reduziert.
Die urikosurische Wirkung von Zigotrig, die zu einer Senkung des harnsäurespiegels um etwa 25% führt, sollte bei dyslipidämischen Patienten mit Hyperurikämie von zusätzlichem nutzen sein.
Es wurde gezeigt, dass Zigotrig eine antiaggregatorische Wirkung auf Blutplättchen bei Tieren und in einer klinischen Studie besitzt, die eine Verringerung der durch ADP, Arachidonsäure und Adrenalin induzierten blutplättchenaggregation zeigte.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Behandlung mit fibraten die Ereignisse bei koronaren Herzkrankheiten verringern kann, es wurde jedoch nicht gezeigt, dass Sie die Mortalität bei der primären oder sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern.
Die Aktion zur Kontrolle des Kardiovaskulären Risikos in der Diabetes (ACCORD) - lipidstudie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie mit 5518 Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus, die zusätzlich zu simvastatin mit Zigotrig behandelt wurden. Zigotrig plus simvastatin-Therapie zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur simvastatin-Monotherapie im zusammengesetzten primären Ergebnis von nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p = 0,.32; absolute Risikominderung: 0.74%). In der vordefinierten Untergruppe von dyslipidämischen Patienten, definiert als diejenigen im niedrigsten tertil von HDL-C (≤34 mg / dl oder 0.88 mmol / L) und höchste tertil von TG (>204 mg / dl oder 2.3 mmol/L) zu Studienbeginn zeigte die Zigotrig plus simvastatin-Therapie eine relative Reduktion von 31% im Vergleich zur simvastatin-Monotherapie für das zusammengesetzte primäre Ergebnis (hazard ratio [HR] 0.69, 95% CI 0.49-0.97, p = 0,.03; absolute Risikominderung: 4.95%). Eine weitere vorspezifizierte untergruppenanalyse identifizierte eine statistisch signifikante Interaktion nach Geschlecht (p = 0.01) Angabe eines möglichen behandlungsnutzens einer Kombinationstherapie bei Männern (p=0.037), aber ein potenziell höheres Risiko für das primäre Ergebnis bei Frauen, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zur simvastatin-Monotherapie (p=0.069). Dies wurde in der oben genannten Untergruppe von Patienten mit Dyslipidämie nicht beobachtet, aber es gab auch keine eindeutigen Hinweise auf einen nutzen bei dyslipidämischen Frauen, die mit Zigotrig plus simvastatin behandelt wurden, und eine mögliche schädliche Wirkung in dieser Untergruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.
Erhöhte Gesamt-c -, LDL-C-und apo-B-Spiegel sowie verringerte HDL-C-Spiegel und sein Transportkomplex Apo AI und Apo AII sind Risikofaktoren für Atherosklerose. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Niveau von total-c, LDL-C und Triglyceriden und Umgekehrt mit dem Niveau von HDL-C variieren der unabhängige Effekt der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von Triglyceriden (TG) auf das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Fenofibric Säure, der aktive Metabolit von Fenofibrat, produziert Reduktionen in insgesamt Cholesterin, LDL Cholesterin, apolipoprotein B, insgesamt Triglyceride und Triglycerid reiche lipoprotein (VLDL) in behandelt Patienten. Darüber hinaus führt die Behandlung mit Fenofibrat zu einem Anstieg des Lipoproteins hoher Dichte (HDL) und der apolipoproteine AI und AII.
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Zigotrig 160 mg ist eine Tablette mit 160 mg mikronisiertem Zigotrig und ist im Vergleich zu den vorherigen Formulierungen suprabioverfügbar (größere Bioverfügbarkeit).
Resorption: Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) treten innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung auf. Die Plasmakonzentrationen sind während der kontinuierlichen Behandlung bei jedem Individuum stabil.
Die absorption von Zigotrig ist erhöht, wenn es mit Nahrung verabreicht wird.
Verteilung: Fenofibric Säure ist stark gebunden zu plasma albumin (mehr als 99%).
Plasma-Halbwertszeit: die plasma-eliminationshalbwertszeit von fenofibric Säure beträgt ca.
Metabolismus und Ausscheidung: im plasma, wo der hauptmetabolit fenofibric acid ist, kann kein unveränderter Zigotrig nachgewiesen werden. Das Medikament wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Praktisch das gesamte Medikament wird innerhalb von 6 Tagen eliminiert. Zigotrig wird hauptsächlich in form von fenofibric acid und seinem glucuronid-Konjugat ausgeschieden. Bei älteren Patienten wird die fenofibric acid-gesamtplasmaclearance nicht modifiziert.
Kinetische Studien nach Verabreichung einer Einzeldosis und kontinuierlicher Behandlung haben gezeigt, dass sich das Arzneimittel nicht ansammelt. Fenofibric Säure wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.
Das Ausmaß und die Resorptionsrate von fenofibric acid nach Verabreichung von 150 mg Zigotrig Kapseln entsprechen unter fettarmen und fettreichen Bedingungen 160 mg TriCor® Tabletten.
Fenofibrat ist ein pro-Medikament der aktiven chemischen Substanz fenofibric acid. Fenofibrat wird durch esterhydrolyse im Körper in fenofibric Säure umgewandelt, die der aktive Bestandteil ist, der im Kreislauf messbar ist. In einer bioverfügbarkeitsstudie mit Zigotrig-Kapseln 200 mg Betrug die Plasmakonzentration (AUC) für die Stammverbindung Fenofibrat nach einmaliger Verabreichung ungefähr 40 μg/mL im Vergleich zu 204 μg/mL für den Metaboliten fenofibric acid. In der gleichen Studie wurde beobachtet, dass die Halbwertszeit 0,91 Stunden für die elternverbindung gegenüber 16,76 Stunden für den Metaboliten Betrug.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrat kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in wässrigen Medien, die zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. Fenofibrat wird jedoch gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden traten etwa 60% einer Einzeldosis radioaktiv markierten fenofibrats im Urin auf, hauptsächlich als fenofibric acid und sein glucuronatkonjugat, und 25% wurden im Kot ausgeschieden. Spitzenplasmaspiegel von fenofibric Säure treten innerhalb von etwa 5 Stunden nach oraler Verabreichung auf.
Die absorption von Fenofibrat ist erhöht, wenn es mit Nahrung verabreicht wird. Mit Zigotrig wird das Ausmaß der absorption um etwa 58% und 25% unter fettreichen und fettarmen Bedingungen im Vergleich zu fastenbedingungen erhöht.
In einer Einzeldosis-und mehrfachdosis-bioverfügbarkeitsstudie mit 200 mg Zigotrig-Kapseln war das Ausmaß der absorption (AUC) von fenofibric acid, dem hauptmetaboliten von Fenofibrat, im steady-state 42% größer als bei Einzeldosis-Verabreichung. Die Resorptionsrate (Cmax) von fenofibric acid war nach mehrfachdosis um 73% höher als nach Einzeldosis.
Das Ausmaß der absorption von Zigotrig in Bezug auf den AUC-Wert von fenofibric acid stieg in einer weniger als proportionalen Weise, während die Absorptionsrate in Bezug auf den Cmax-Wert von fenofibric acid proportional zur Dosis zunahm.
Verteilung
Bei mehrfacher Dosierung von Fenofibrat wird der fenofibric acid steady state nach 5 Tagen erreicht. Die Plasmakonzentrationen von fenofibric acid im steady state sind etwas mehr als doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis. Die serumproteinbindung Betrug bei normalen und hyperlipidämischen Probanden etwa 99%.
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung wird Fenofibrat schnell durch Esterasen zu dem aktiven Metaboliten fenofibric acid hydrolysiert; unverändertes Fenofibrat wird bei niedrigen Konzentrationen im plasma im Vergleich zu fenofibric acid über die meisten Einzeldosis-und mehrfachdosierungsperioden nachgewiesen.
Fenofibric Säure wird hauptsächlich mit Glucuronsäure konjugiert und dann im Urin ausgeschieden. Eine geringe Menge fenofibric Säure wird bei carbonyl-Sättigung zu einem benzhydrol-Metaboliten reduziert, der wiederum mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden wird.
in vitro und in vivo metabolismusdaten zeigen, dass weder Fenofibrat noch fenofibric Säure einen oxidativen Metabolismus (Z. B. Cytochrom P450) in signifikantem Maße Durchlaufen.
Beseitigung
Nach der Resorption wird Fenofibrat hauptsächlich in Form von Metaboliten, hauptsächlich fenofibric acid und fenofibric acid glucuronide, im Urin ausgeschieden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Fenofibrat traten etwa 60% der Dosis im Urin auf und 25% wurden im Kot ausgeschieden.
Fenofibric acid ist ausgeschieden mit einer Halbwertszeit von etwa 20 Stunden ermöglicht die einmal tägliche Dosierung.
Geriatrie
Bei älteren Freiwilligen im Alter von 77 bis 87 Jahren Betrug die offensichtliche orale clearance von fenofibric acid nach einer oralen Einzeldosis Fenofibrat 1, 2 L/h im Vergleich zu 1, 1 L/h bei Jungen Erwachsenen. Dies zeigt an, dass eine äquivalente Dosis von Zigotrig bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet werden kann, ohne die Akkumulation des Arzneimittels oder der Metaboliten zu erhöhen.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Zigotrig wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Geschlecht
Bei Fenofibrat wurde kein pharmakokinetischer Unterschied zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Rennen
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde nicht untersucht, Fenofibrat wird jedoch nicht durch Enzyme metabolisiert, die für Ihre interethnische Variabilität bekannt sind.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von fenofibric acid wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR 60-89 ml/min/1.73 m²) bis mittelschwerer (eGFR 30-59 mL/min/1.73m & sup2;) eine Nierenfunktionsstörung hatte eine ähnliche Exposition, es wurde jedoch eine Erhöhung der Halbwertszeit von fenofibric acid im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 mL/min/1.73m & sup2;) zeigte eine 2.7-fache Erhöhung der Exposition gegenüber fenofibric acid und erhöhte Akkumulation von fenofibric acid während der chronischen Dosierung im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Zigotrig in einer Dosis von 50 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und den lipidspiegel in dieser Dosis erhöht werden. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Anwendung von Zigotrig bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrat und fenofibric Säure sind nicht Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, oder CYP1A2. Sie sind schwache Inhibitoren von CYP2C8, CYP2C19 und CYP2A6 und leichte bis mittelschwere Inhibitoren von CYP2C9 in therapeutischen Konzentrationen.
Tabelle 2 beschreibt die Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische fenofibric acid-Exposition. Tabelle 3 beschreibt die Effekte von Fenofibrat auf Drogen verabreicht.max.max
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Chronische toxizitätsstudien haben keine relevanten Informationen über die spezifische Toxizität von Zigotrig ergeben.
Studien zur mutagenität von Zigotrig waren negativ.
Bei Ratten und Mäusen wurden Lebertumoren in hohen Dosierungen gefunden, die auf die Proliferation von peroxisomen zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nagetiere und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Dies ist für die therapeutische Anwendung beim Menschen nicht relevant.
Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogene Wirkung. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosen im Bereich der mütterlichen Toxizität beobachtet.
Eine Verlängerung der Tragzeit und Schwierigkeiten während der Entbindung wurden bei hohen Dosen beobachtet. Es wurden keine Anzeichen für Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festgestellt.
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Nicht anwendbar
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Keine besonderen Anforderungen.
However, we will provide data for each active ingredient