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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 07.04.2022
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Tricor 160 mg Tabletten sind als Ergänzung zur Ernährung und anderen nicht-pharmakologischen Behandlungen angezeigt (z. Bewegung, Gewichtsreduzierung) für Folgendes:
- Behandlung einer schweren Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrigen HDL-Cholesterinspiegel.
- Gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert oder nicht toleriert ist.
- Gemischte Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn Triglyceride und HDL-Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert werden.
Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie
Tricor ist als Zusatztherapie zur Ernährung angezeigt, um das erhöhte Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C), das Gesamtcholesterin (Total-c), die Triglyceride (TG) und das Apolopoprotein B (Apo B) zu senken und das Lipoproteincholesterin hoher Dichte zu erhöhen (HDL-C) bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemisch.
Schwere Hypertriglyceridämie
Tricor ist auch als Zusatztherapie zur Ernährung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie angezeigt. Eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, die eine Fastenchylomikronämie zeigen, vermeidet normalerweise die Notwendigkeit einer pharmakologischen Intervention.
Deutlich erhöhte Serumtriglyceridspiegel (z. > 2.000 mg / dl) können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Die Wirkung der Fenofibrat-Therapie auf die Verringerung dieses Risikos wurde nicht ausreichend untersucht.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
In 2 großen, randomisierten kontrollierten Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurde nicht gezeigt, dass Fenofibrat in einer Dosis von 150 mg Tricor die Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit verringert.
Posologie:
Erwachsene: Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette mit 160 mg Tricor, die einmal täglich eingenommen wird. Patienten, die derzeit eine Tricor 200mg-Kapsel einnehmen, können ohne weitere Dosisanpassung in eine Tricor 160 mg-Tablette umgewandelt werden.
Ältere Patienten (> 65 Jahre): Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die übliche Dosis wird empfohlen, mit Ausnahme einer verminderten Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate <60 ml / min / 1,73 m2 (siehe Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Tricor sollte nicht angewendet werden, wenn eine schwere Nierenfunktionsstörung vorliegt, definiert als eGFR <30 ml / min pro 1,73 m2.
Wenn eGFR zwischen 30 und 59 ml / min pro 1,73 m2 liegt, sollte die Tricor-Dosis 100 mg Standard oder 67 mg einmal täglich mikronisiert nicht überschreiten.
Wenn der eGFR während des Follow-up dauerhaft auf <30 ml / min pro 1,73 m2 abnimmt, sollte Tricor eingestellt werden.
Pädiatrische Bevölkerung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tricor bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar. Daher wird die Anwendung von Tricor bei pädiatrischen Probanden unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Lebererkrankung: Patienten mit Lebererkrankungen wurden nicht untersucht.
Vor der Therapie eingeleitete Ernährungsmaßnahmen sollten fortgesetzt werden.
Wenn nach mehreren Monaten Tricor-Verabreichung (z. 3 Monate) Die Serumlipidspiegel wurden nicht zufriedenstellend gesenkt, ergänzende oder unterschiedliche therapeutische Maßnahmen sollten in Betracht gezogen werden.
Art der Verabreichung: Tabletten sollten während einer Mahlzeit ganz geschluckt werden.
Dosierungsinformationen
Tricor Capsules sollten zu den Mahlzeiten verabreicht werden, wodurch die Absorption des Medikaments optimiert wird.
Patienten sollten angewiesen werden, Tricor-Kapseln ganz zu schlucken. Kapseln nicht öffnen, zerdrücken, auflösen oder kauen.
Die Patienten sollten vor der Einnahme von Tricor eine geeignete lipidsenkende Diät erhalten und diese Diät während der Behandlung mit Tricor fortsetzen.
Die anfängliche Behandlung von Dyslipidämie ist eine diätetische Therapie, die für die Art der Lipoproteinanomalie spezifisch ist. Übermäßiges Körpergewicht und übermäßiger Alkoholkonsum können wichtige Faktoren bei Hypertriglyceridämie sein und sollten vor jeder medikamentösen Therapie angegangen werden. Körperliche Bewegung kann eine wichtige Nebenmaßnahme sein. Krankheiten, die zu Hyperlipidämie beitragen, wie Hypothyreose oder Diabetes mellitus, sollten gesucht und angemessen behandelt werden. Östrogentherapie, Thiaziddiuretika und Betablocker sind manchmal mit einem massiven Anstieg der Plasmatriglyceride verbunden, insbesondere bei Patienten mit familiärer Hypertriglyceridämie. In solchen Fällen kann das Absetzen des spezifischen ätiologischen Mittels die Notwendigkeit einer spezifischen medikamentösen Therapie der Hypertriglyceridämie vermeiden.
Während der Ersttherapie sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumlipide erreicht werden, um die niedrigste wirksame Dosis von Tricor zu ermitteln. Die Therapie sollte bei Patienten abgebrochen werden, die nach zweimonatiger Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis von 150 mg pro Tag kein angemessenes Ansprechen haben.
Es sollte erwogen werden, die Tricor-Dosis zu reduzieren, wenn die Lipidspiegel deutlich unter den Zielbereich fallen.
Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie
Die Tricor-Dosis beträgt 150 mg einmal täglich.
Schwere Hypertriglyceridämie
Die Anfangsdosis beträgt 50 bis 150 mg pro Tag. Die Dosierung sollte entsprechend der Reaktion des Patienten individualisiert und gegebenenfalls nach wiederholter Lipidbestimmung in Intervallen von 4 bis 8 Wochen angepasst werden.
Die maximale Tricor-Dosis beträgt 150 mg einmal täglich.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Tricor in einer Dosis von 50 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis erhöht werden.
Die Anwendung von Tricor sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.
Geriatrische Patienten
Die Dosisauswahl für ältere Menschen sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen.
- Leberinsuffizienz (einschließlich biliärer Zirrhose)
- schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml / min / 1,73 m2)
- Kinder,
- Überempfindlichkeit gegen Tricor oder einen Bestandteil dieses Medikaments
- bekannte Fotoallergie oder phototoxische Reaktion während der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen
- Gallenblasenerkrankung.
Chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyceridämie
Tricor ist kontraindiziert in:
- Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten, die eine Dialyse erhalten.
- Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen.
- Patienten mit bereits bestehender Gallenblasenerkrankung.
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure.
- stillende Mütter.
Leberfunktion:
Wie bei anderen lipidsenkenden Mitteln wurde bei einigen Patienten über Erhöhungen der Transaminase-Spiegel berichtet. In den meisten Fällen waren diese Erhöhungen vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminase-Spiegel in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle 3 Monate zu überwachen. Patienten, die einen Anstieg der Transaminase-Spiegel entwickeln, sollten berücksichtigt werden. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die ASAT- und ALAT-Spiegel auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs oder 100 IE ansteigen
Pankreatitis:
Pankreatitis wurde bei Patienten berichtet, die Tricor einnahmen. Dieses Auftreten kann bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, direkter Arzneimittelwirkung oder einem sekundären Phänomen, das durch die Bildung von Bilary Tract Stone oder Schlamm vermittelt wird, ein Versagen der Wirksamkeit darstellen, was zur Behinderung des gemeinsamen Gallengangs führt.
Muskel:
Es wurde über Muskeltoxizität berichtet, einschließlich sehr seltener Fälle von Rhabdomyolyse, bei Verabreichung von Fibraten und anderen lipidsenkenden Mitteln. Die Inzidenz dieser Störung steigt bei Hypoalbuminämie und früherer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit diffuser Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfen und Schwäche und / oder deutlichem Anstieg der CPK (Spiegel, die das Fünffache des normalen Bereichs überschreiten) sollte eine Muskeltoxizität vermutet werden. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit Tricor abgebrochen werden.
Patienten mit Prädispositionsfaktoren für Myopathie und / oder Rhabdomyolyse, einschließlich Alter über 70 Jahre, persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von erblichen Muskelstörungen, Nierenfunktionsstörungen, Hypothyreose und hohem Alkoholkonsum, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse. Bei diesen Patienten sollten die mutmaßlichen Vorteile und Risiken der Tricor-Therapie sorgfältig abgewogen werden.
Das Risiko einer Muskeltoxizität kann erhöht sein, wenn das Arzneimittel mit einem anderen Fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor verabreicht wird, insbesondere bei bereits bestehenden Muskelerkrankungen. Folglich sollte die gleichzeitige Verschreibung von Tricor mit einem Statin Patienten mit schwerer kombinierter Dyslipidämie und hohem kardiovaskulären Risiko ohne Muskelerkrankungen in der Vorgeschichte vorbehalten sein.
Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Muskeltoxizität überwacht werden.
Bei hyperlipidämischen Patienten, die Östrogene oder oestrogenhaltige Verhütungsmittel einnehmen, sollte festgestellt werden, ob die Hyperlipidämie primärer oder sekundärer Natur ist (mögliche Erhöhung der durch orales Östrogen verursachten Lipidwerte).
Da Tricor 160 mg Tabletten Laktose enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Nierenfunktion:
Tricor ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.
Tricor sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte bei Patienten angepasst werden, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml / min / 1,73 m2 beträgt.
Bei Patienten, die eine Tricor-Monotherapie erhielten oder zusammen mit Statinen verabreicht wurden, wurde über reversible Erhöhungen des Serumkreatinins berichtet. Erhöhungen des Serumkreatinins waren im Allgemeinen über die Zeit stabil, ohne dass Anzeichen für einen anhaltenden Anstieg des Serumkreatinins bei langer Therapie vorlagen, und kehrten nach Absetzen der Behandlung tendenziell zum Ausgangswert zurück.
Während klinischer Studien hatten 10% der Patienten einen Kreatininanstieg gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 umol / l bei gleichzeitiger Anwendung von Tricor und Simvastatin gegenüber 4,4% bei Statin-Monotherapie. 0,3% der Patienten, die gleichzeitig verabreicht wurden, hatten klinisch relevante Kreatinin-Erhöhungen auf Werte> 200 umol / l
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatininspiegel 50% über der Obergrenze des Normalwerts liegt.
Es wird empfohlen, Kreatinin in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen zu messen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit
Die Wirkung von Tricor auf die Morbidität und Mortalität von koronaren Herzerkrankungen sowie die nicht kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht nachgewiesen.
Die Studie zur Bekämpfung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) war eine randomisierte placebokontrollierte Studie an 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter mit Fenofibrat behandelter Hintergrundstatintherapie. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 4,7 Jahre. Die Kombinationstherapie mit Fenofibrat plus Statin zeigte eine nicht signifikante relative Risikoreduktion von 8% im primären Ergebnis schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), die aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und Tod von Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht (Hazard Ratio [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,0,0,3 bis (im Vergleich zu Mon2) (p (p). In einer Gender-Untergruppenanalyse betrug die Hazard Ratio für MACE bei Männern, die eine Kombinationstherapie erhielten, gegenüber einer Statin-Monotherapie 0,82 (95% CI 0,69-0,99), und die Hazard Ratio für MACE bei Frauen, die eine Kombinationstherapie erhalten, betrug 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (Interaktion p = 001). Die klinische Bedeutung dieses Untergruppenfundes ist unklar.
Die FIELD-Studie (Fenofibrat Intervention and Event Lowering in Diabetes) war eine 5-jährige randomisierte, placebokontrollierte Studie an 9795 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Fenofibrat zeigte eine nicht signifikante relative Verringerung des primären Ergebnisses von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen um 11% (Hazard Ratio [HR] 0,89, 95% CI 0,75-1,05, p = 0,16) und eine signifikante Verringerung des sekundären Ergebnisses von 11% Gesamtereignisse bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HR 0,89,89 [0,80,80,80). Es gab einen nicht signifikanten Anstieg der Gesamt- bzw. Koronarherzkrankheitssterblichkeit um 11% (HR 1,11 [0,95, 1,29], p = 0,18) und 19% (HR 1,19 [0,90, 1,57], p = 0,22) mit Fenofibrat im Vergleich zu Placebo.1
Aufgrund chemischer, pharmakologischer und klinischer Ähnlichkeiten zwischen Fenofibrat, Clofibrat und Gemfibrozil können die nachteiligen Befunde in 4 großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit diesen anderen Fibratmedikamenten auch für Tricor gelten.
Im Coronary Drug Project, einer großen Studie an Patienten mit postmyokardialem Infarkt, die 5 Jahre lang mit Clofibrat behandelt wurden, wurde kein Unterschied in der Mortalität zwischen der Clofibrat-Gruppe und der Placebo-Gruppe festgestellt. Es gab jedoch einen Unterschied in der Rate der Cholelithiasis und Cholezystitis, die eine Operation zwischen den beiden Gruppen erforderten (3,0% vs. 1,8%).
In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführten Studie wurden 5000 Probanden ohne bekannte Erkrankung der Koronararterien 5 Jahre lang mit Placebo oder Clofibrat behandelt und weitere ein Jahr lang beobachtet. In der Clofibrat-Gruppe gab es eine statistisch signifikante, altersbereinigte Gesamtmortalität im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5,70% vs. 3,96%, p = <0,01). Eine übermäßige Mortalität war auf einen Anstieg der nicht kardiovaskulären Ursachen um 33% zurückzuführen, einschließlich Malignität, Komplikationen nach der Cholezystektomie und Pankreatitis. Dies schien das höhere Risiko einer Gallenblasenerkrankung bei mit Clofibrat behandelten Patienten zu bestätigen, die im Coronary Drug Project untersucht wurden.
Die Helsinki-Herzstudie war eine große (n = 4081) Studie an Männern mittleren Alters ohne koronare Arterienerkrankung in der Vorgeschichte. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang entweder Placebo oder Gemfibrozil mit einer offenen Verlängerung von 3,5 Jahren. Die Gesamtmortalität war in der Gemfibrozil-Randomisierungsgruppe zahlenmäßig höher, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,19, 95% -Konfidenzintervall für das relative Risiko G: P = 0,91-1,64). Obwohl die Krebstoten in der Gemfibrozil-Gruppe (p = 0,11) tendenziell höher waren, wurde bei Krebs (ohne Basalzellkarzinom) in beiden Studiengruppen die gleiche Häufigkeit diagnostiziert. Aufgrund der begrenzten Größe der Studie wurde nicht gezeigt, dass sich das relative Todesrisiko aus irgendeinem Grund von dem in den 9-Jahres-Follow-up-Daten der WHO-Studie (RR = 1,29) beobachteten unterscheidet.
Eine sekundäre Präventionskomponente der Helsinki-Herzstudie umfasste Männer mittleren Alters, die wegen bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit von der primären Präventionsstudie ausgeschlossen waren. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang Gemfibrozil oder Placebo. Obwohl die Herztodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher waren, war dies statistisch nicht signifikant (Hazard Ratio 2,2, 95% -Konfidenzintervall: 0,94-5,05).
Skelettmuskel
Fibrate erhöhen das Risiko für Myopathie und wurden mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Das Risiko für eine schwerwiegende Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Niereninsuffizienz oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Daten aus Beobachtungsstudien zeigen, dass das Risiko für Rhabdomyolyse erhöht ist, wenn Fibrate, insbesondere Gemfibrozil, zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Statin) verabreicht werden. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination.
Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und / oder deutlichen Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) -Spiegel in Betracht gezogen werden.
Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden. Kreatinphosphokinase (CPK) -Spiegel sollten bei Patienten bewertet werden, die über diese Symptome berichten, und die Tricor-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert wird.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Fenofibraten berichtet, die zusammen mit Colchicin verabreicht wurden, und bei der Verschreibung von Fenofibrat mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Leberfunktion
Fenofibrat in Dosen von 100 mg bis 150 mg Tricor pro Tag wurde mit einem Anstieg der Serumtransaminasen [AST (SGOT) oder ALT (SGPT)] in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien mit Fenofibrat trat bei 5,3% der Patienten, die Fenofibrat einnahmen, ein Anstieg auf> das Dreifache der Obergrenze des ALT-Normalwerts gegenüber 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die mit der Fenofibrat-Therapie beobachtete Inzidenz von Transaminasenerhöhungen kann dosisabhängig sein. Wenn Transaminase-Bestimmungen entweder nach Absetzen der Behandlung oder während der fortgesetzten Behandlung durchgeführt wurden, wurde normalerweise eine Rückkehr zu normalen Grenzen beobachtet.
Chronisch aktive hepatozelluläre und cholestatische Hepatitis im Zusammenhang mit der Fenofibrat-Therapie wurde nach wochen- bis mehrjähriger Exposition berichtet. In äußerst seltenen Fällen wurde über eine Zirrhose im Zusammenhang mit einer chronisch aktiven Hepatitis berichtet.
Die Basis- und regelmäßige Überwachung von Lebertests, einschließlich ALT, sollte für die Dauer der Therapie mit Tricor durchgeführt und die Therapie abgebrochen werden, wenn die Enzymwerte über dem Dreifachen der normalen Grenze bleiben.
Serum Kreatinin
Bei Patienten mit Fenofibrat wurde über Erhöhungen des Serumkreatinins berichtet. Diese Erhöhungen kehren nach Absetzen von Fenofibrat tendenziell zum Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Tricor einnehmen. Die Überwachung der Nieren sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Tricor einnehmen, und sie sind einem Risiko für Niereninsuffizienz ausgesetzt, z. B. bei älteren Menschen und Patienten mit Diabetes.
Cholelithiasis
Fenofibrat kann wie Clofibrat und Gemfibrozil die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Gallenblasstudien angezeigt. Die Tricor-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn Gallensteine gefunden werden.
Cumarin Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Tricor in Verbindung mit Cumarin-Antikoagulanzien verabreicht wird. Tricor kann die gerinnungshemmenden Wirkungen dieser Mittel potenzieren, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit / des International Normalized Ratio (PT / INR) führt. Um Blutungskomplikationen vorzubeugen, wird eine häufige Überwachung von PT / INR und eine Dosisanpassung des Antikoagulans empfohlen, bis sich PT / INR stabilisiert hat.
Pankreatitis
Bei Patienten, die Fenofibrat, Gemfibrozil und Clofibrat einnehmen, wurde über Pankreatitis berichtet. Dieses Auftreten kann bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, direkter Arzneimittelwirkung oder einem sekundären Phänomen, das durch die Bildung von Gallenwegen oder Schlamm mit Verstopfung des gemeinsamen Gallengangs vermittelt wird, ein Versagen der Wirksamkeit darstellen.
Hämatologische Veränderungen
Bei Patienten wurde nach Beginn der Fenofibrat-Therapie eine leichte bis mäßige Abnahme des Hämoglobins, des Hämatokrits und der Abnahme der weißen Blutkörperchen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch während der Langzeitverabreichung. Thrombozytopenie und Agranulozytose wurden bei mit Fenofibrat behandelten Personen berichtet. Während der ersten 12 Monate der Tricor-Verabreichung wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Hautausschläge wie Steven-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, die einen Krankenhausaufenthalt des Patienten und eine Behandlung mit Steroiden erfordern, wurden bei mit Fenofibrat behandelten Personen berichtet. Urtikaria wurde in 1.1 vs. gesehen. 0% und Hautausschlag in 1,4 vs. 0,8% der Fenofibrat- bzw. Placebo-Patienten in kontrollierten Studien.
Venothromboembolische Krankheit
In der FIELD-Studie wurden Lungenembolie (PE) und tiefe Venenthrombose (DVT) im Fenofibrat mit höheren Raten beobachtet als in der mit Placebo behandelten Gruppe. Von 9.795 Patienten, die an FIELD teilnahmen, 4.900 in der Placebogruppe und 4.895 in der Fenofibratgruppe. Für die TVT gab es 48 Ereignisse (1%) in der Placebogruppe und 67 (1%) in der Fenofibratgruppe (p = 0,074); und für PE gab es 32 (0,7%) Ereignisse in der Placebogruppe und 53 (1%) in der Fenofibratgruppe (p = 0,022).
Im Coronary Drug Project trat bei einem höheren Anteil der Clofibratgruppe eine bestimmte oder vermutete tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie oder Thrombophlebitis auf als in der Placebo-Gruppe (5,2% vs. 3,3% nach 5 Jahren; p <0,01).
Paradoxe Abnahmen des HDL-Cholesterinspiegels
Nach dem Inverkehrbringen und in klinischen Studien wurde über einen starken Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels (bis zu 2 mg / dl) bei Diabetikern und Nichtdiabetikern berichtet, die mit einer Fibrattherapie begonnen wurden. Die Abnahme von HDL-C spiegelt sich in einer Abnahme des Apolipoproteins A1 wider. Es wurde berichtet, dass diese Abnahme innerhalb von 2 Wochen bis Jahren nach Beginn der Fibrattherapie auftritt. Die HDL-C-Spiegel bleiben gedrückt, bis die Fibrattherapie zurückgezogen wurde. Das Ansprechen auf den Entzug der Fibrattherapie ist schnell und anhaltend. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme von HDL-C ist unbekannt. Es wird empfohlen, die HDL-C-Spiegel innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Fibrattherapie zu überprüfen. Wenn ein stark depressiver HDL-C-Spiegel festgestellt wird, sollte die Fibrattherapie zurückgezogen und der HDL-C-Spiegel überwacht werden, bis er wieder zu Studienbeginn zurückgekehrt ist, und die Fibrattherapie sollte nicht erneut eingeleitet werden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Fenofibrat bei schwangeren Frauen. Fenofibrat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei weiblichen Ratten, denen 15 Tage vor der Paarung durch Absetzen orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg / kg / Tag Fenofibrat verabreicht wurden, wurde die maternale Toxizität bei 0,3-facher der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) beobachtet, basierend auf der Körperoberfläche Vergleiche; mg / m².
Bei trächtigen Ratten, denen während des Zeitraums der Organogenese orale Nahrungsdosen von 14, 127 und 361 mg / kg / Tag ab dem Schwangerschaftstag 6-15 verabreicht wurden, wurden bei 14 mg / kg / Tag (weniger als das 1-fache der MRHD) keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse beobachtet basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche; mg / m²). Bei höheren Vielfachen menschlicher Dosen wurde ein Nachweis der maternalen Toxizität beobachtet.
Bei trächtigen Kaninchen, denen während des Zeitraums der Organogenese orale Sondendosen von 15, 150 und 300 mg / kg / Tag ab dem Trächtigkeitstag 6-18 verabreicht wurden und die abgegeben werden durften, wurden abgebrochene Würfe mit 150 mg / kg / Tag (10-fach) beobachtet die MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche: mg / m²). Bei 15 mg / kg / Tag (bei weniger als dem 1-fachen der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche; mg / m²) wurden keine Entwicklungsergebnisse beobachtet.
Bei trächtigen Ratten, denen vom 15. Schwangerschaftstag bis zum 21. Laktationstag (Absetzen) orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg / kg / Tag verabreicht wurden, wurde die maternale Toxizität bei weniger als dem 1-fachen der MRHD beobachtet, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. mg / m².
Stillende Mütter
Fenofibrat sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden. Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Fenofibrat wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen aufweisen, sollte die Dosisauswahl für ältere Menschen auf der Grundlage der Nierenfunktion getroffen werden. Die Exposition gegenüber Fenofibrat wird nicht vom Alter beeinflusst. Ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion sollten keine Dosisänderungen verlangen. Erwägen Sie die Überwachung der Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Tricor einnehmen.
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Tricor sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Tricor wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht bewertet.
Keine Wirkung festgestellt.
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wird wie folgt eingestuft: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000, <1/100), selten (> 1 / 1000, <1 / 1.000), sehr selten (0)
Gastrointestinal:
Häufig: Verdauungs-, Magen- oder Darmstörungen (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Blähungen) mit mäßiger Schwere
Gelegentlich: Pankreatitis *
Hepato-Gallenstörungen:
Häufig: Mäßig erhöhte Serumtransaminasenspiegel (Gebrauchsvorkehrungen siehe Besondere Vorsichtsmaßnahmen).
Gelegentlich: Entwicklung von Gallensteinen
Sehr selten: Hepatitis-Episoden. Wenn Symptome (z. Gelbsucht, Juckreiz), die auf Hepatitis hinweisen, treten auf, Labortests sind zur Überprüfung durchzuführen und Tricor gegebenenfalls abzusetzen (siehe Besondere Warnhinweise).
Herz-Kreislauf-System:
Gelegentlich: Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose *)
Haut- und Unterhautstörungen:
Gelegentlich: Hautausschläge, Juckreiz, Urtikaria oder Lichtempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: Alopezie
Sehr selten: Hautfotoempfindlichkeit mit Erythem, Vesikulation oder Nodulation an Teilen der Haut, die Sonnenlicht oder künstlichem Licht ausgesetzt sind (z. Sonnenlampe) im Einzelfall (auch nach vielen Monaten unkomplizierter Anwendung)
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens:
Selten: diffuse Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und Schwäche
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
Störungen des Blut- und Lymphsystems:
Selten: Abnahme von Hämoglobin und Leukozyten
Störung des Nervensystems:
Selten: sexuelle Asthenie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums.
Nicht bekannt: interstitielle Pneumopathien
Untersuchung
Gelegentlich: Anstieg von Serumkreatinin und Harnstoff
* In der FIELD-Studie, einer randomisierten placebokontrollierten Studie, die bei 9795 Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, wurde bei Patienten, die Tricor verses-Patienten erhielten, die Placebo erhielten, ein statistisch signifikanter Anstieg der Pankreatitis-Fälle beobachtet. (0,8% gegenüber 05% p = 0,031. In der gleichen Studie, Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Lungenembolien wurde berichtet (0,7% in der Placebogruppe gegenüber 1,1% in der Tricor-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Venenthrombosen (Placebo 1,0% [48/4900 Patienten] gegenüber Tricor 1,4% [67/4895 Patienten] p = 0,074)
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachtete Rate wider.
Nebenwirkungen, die von 2% oder mehr der mit Fenofibrat (und mehr als Placebo) behandelten Patienten während der doppelblinden, placebokontrollierten Studien unabhängig von ihrer Kausalität gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,0% der mit Fenofibrat behandelten Patienten und bei 3,0%, die mit Placebo behandelt wurden, zum Absetzen der Behandlung. Erhöhungen der Leberfunktionstests waren die häufigsten Ereignisse, die bei 1,6% der Patienten in Doppelblindstudien zum Absetzen der Fenofibrat-Behandlung führten.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von 2% oder mehr der mit Fenofibrat behandelten Patienten gemeldet wurden und während der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien größer als Placebo waren
BODY SYSTEM Unerwünschtes Ereignis | Fenofibrat * (N = 439) | Placebo (N = 365) |
KÖRPER ALS GANZ | ||
Bauchschmerzen | 4,6% | 4,4% |
Rückenschmerzen | 3,4% | 2,5% |
Kopfschmerzen | 3,2% | 2,7% |
DIGESTIVE | ||
Abnormale Leberfunktionstests | 7,5% ** | 1,4% |
Übelkeit | 2,3% | 1,9% |
Verstopfung | 2,1% | 1,4% |
METABOLISCH UND ERNÄHRUNGSWESEN | ||
Erhöhte ALT | 3,0% | 1,6% |
Kreatinphosphokinase erhöht | 3,0% | 1,4% |
Erhöhte AST | 3,4% ** | 0,5% |
VERLETZUNG | ||
Atemstörung | 6,2% | 5,5% |
Rhinitis | 2,3% | 1,1% |
* Dosierung entsprechend 150 mg Tricor ** Deutlich anders als Placebo |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Fenofibrat nach der Zulassung festgestellt: Myalgie, Rhabdomyolyse, Pankreatitis, akutes Nierenversagen, Muskelkrampf, Hepatitis, Zirrhose, Anämie, Arthralgie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Abnahme der weißen Blutkörperchen, Asthenie und stark depressive HDL-Cholesterinspiegel. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Es wurde kein Fall einer Überdosierung gemeldet. Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung symptomatisch behandeln und nach Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen ergreifen. Tricor kann durch Hämodialyse nicht beseitigt werden.
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Tricor. Eine allgemeine unterstützende Versorgung des Patienten ist angezeigt, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status, falls eine Überdosierung auftritt. Falls angezeigt, sollte die Elimination eines nicht absorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen sollten beachtet werden, um die Atemwege aufrechtzuerhalten. Da Fenofibrat stark an Plasmaproteine gebunden ist, sollte eine Hämodialyse nicht in Betracht gezogen werden.
Serumlipidreduzierungsmittel / Cholesterin- und Triglyceridreduzierer / Fibrate.
ATC-Code: C10 AB 05
Tricor ist ein Fibrinsäurederivat, dessen beim Menschen berichtete lipidmodifizierende Wirkungen durch Aktivierung des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptortyps Alpha (PPARÎ ±) vermittelt werden.
Durch Aktivierung von PPARÎ ± erhöht Tricor die Lipolyse und Elimination atherogener triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma, indem Lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von Apoprotein CIII verringert wird. Die Aktivierung von PPARÎ ± induziert auch eine Erhöhung der Synthese der Apoproteine AI und AII
Die oben genannten Wirkungen von Tricor auf Lipoproteine führen zu einer Verringerung der Fraktionen mit sehr geringer und niedriger Dichte (VLDL und LDL), die Apoprotein B enthalten, und zu einer Zunahme der Lipoproteinfraktion mit hoher Dichte (HDL), die Apoprotein AI und AII enthält
Darüber hinaus erhöht Tricor durch Modulation der Synthese und den Katabolismus von VLDL-Fraktionen die LDL-Clearance und reduziert kleine dichte LDL, deren Spiegel im atherogenen Lipoprotein-Phänotyp erhöht sind, eine häufige Störung bei Patienten, bei denen das Risiko einer koronaren Herzerkrankung besteht.
Während klinischer Studien mit Tricor wurde der Gesamtcholesterinspiegel um 20 bis 25%, die Triglyceride um 40 bis 55% und der HDL-Cholesterinspiegel um 10 bis 30% erhöht.
Bei hypercholesterinämischen Patienten, wobei der LDL-Cholesterinspiegel um 20 bis 35% gesenkt wird, Der Gesamteffekt auf Cholesterin führt zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin zu HDL-Cholesterin, oder Apo B zu Apo AI, All dies sind Marker für das atherogene Risiko.
Aufgrund seiner signifikanten Wirkung auf LDL-Cholesterin und Triglyceride sollte die Behandlung mit Tricor bei hypercholesterinämischen Patienten mit oder ohne Hypertriglyceridämie, einschließlich sekundärer Hyperlipoproteinämie wie Typ-2-Diabetes mellitus, von Vorteil sein.
Gegenwärtig liegen keine Ergebnisse langfristig kontrollierter klinischer Studien vor, um die Wirksamkeit von Tricor bei der primären oder sekundären Prävention atherosklerotischer Komplikationen zu demonstrieren.
Extravaskuläre Cholesterinablagerungen (tendinöses und tuberöses Xanthom) können während der Tricor-Therapie deutlich reduziert oder sogar vollständig eliminiert werden.
Patienten mit erhöhten Fibrinogenspiegeln, die mit Tricor behandelt wurden, haben eine signifikante Verringerung dieses Parameters gezeigt, ebenso wie Patienten mit erhöhten Lp-Spiegeln (a). Andere Entzündungsmarker wie C Reactive Protein werden mit Tricor-Behandlung reduziert.
Die urikosurische Wirkung von Tricor, die zu einer Verringerung des Harnsäurespiegels um ca. 25% führt, sollte bei Patienten mit dyslipidämischer Hyperurikämie von zusätzlichem Nutzen sein.
Es wurde gezeigt, dass Tricor eine antikaggregatorische Wirkung auf Blutplättchen bei Tieren und in einer klinischen Studie hat, die eine Verringerung der durch ADP, Arachidonsäure und Adrenalin induzierten Blutplättchenaggregation zeigte.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Fibraten das Auftreten von koronaren Herzerkrankungen verringern kann, aber es wurde nicht gezeigt, dass sie die Mortalität bei der primären oder sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern.
Die Studie zur Bekämpfung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetes (ACCORD) war eine randomisierte placebokontrollierte Studie an 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Tricor behandelt wurden. Die Tricor plus Simvastatin-Therapie zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie im zusammengesetzten Primärergebnis von nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (Hazard Ratio [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; absolute Risikoreduktion: 0. In der vorab festgelegten Untergruppe der dyslipidämischen Patienten, definiert als diejenigen im niedrigsten Tertil von HDL-C (34 mg / dl oder 0,88 mmol / l) und höchstes Tertil von TG (> 204 mg / dl oder 2,3 mmol / l) zu Studienbeginn, Die Tricor plus Simvastatin-Therapie zeigte eine relative Reduktion von 31% im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie für das zusammengesetzte Primärergebnis (Hazard Ratio [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03 ; absolute Risikominderung: 4,95%). Eine andere vorgefertigte Untergruppenanalyse identifizierte eine statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Geschlecht (p = 0,01), die auf einen möglichen Behandlungsvorteil einer Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p = 0,037), aber ein potenziell höheres Risiko für das primäre Ergebnis bei Frauen, die mit einer Kombinationstherapie behandelt wurden Simvastatin-Monotherapie (p = 0,069). Dies wurde in der oben genannten Untergruppe der Patienten mit Dyslipidämie nicht beobachtet, es gab jedoch auch keine eindeutigen Hinweise auf einen Nutzen bei mit Tricor plus Simvastatin behandelten dyslipidämischen Frauen, und eine mögliche schädliche Wirkung in dieser Untergruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.
Erhöhte Gesamtwerte von c, LDL-C und apo B sowie verringerte HDL-C-Spiegel und sein Transportkomplex Apo AI und Apo AII sind Risikofaktoren für Atherosklerose. Epidemiologische Untersuchungen haben ergeben, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gehalt an Gesamt-c, LDL-C und Triglyceriden und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Der unabhängige Effekt der Erhöhung von HDL-C oder der Senkung von Triglyceriden (TG) auf das Risiko einer kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Fenofibric Säure, der aktive Metabolit von Fenofibrat, führt bei behandelten Patienten zu einer Verringerung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, des Apolipoproteins B, der Gesamttriglyceride und des triglyceridreichen Lipoproteins (VLDL). Darüber hinaus führt die Behandlung mit Fenofibrat zu einem Anstieg des Lipoproteins (HDL) und der Apolipoproteine AI und AII mit hoher Dichte
Tricor 160 mg ist eine Tablette mit 160 mg mikronisiertem Tricor und ist im Vergleich zu den vorherigen Formulierungen suprabioverfügbar (größere Bioverfügbarkeit).
Absorption: Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung auftreten. Die Plasmakonzentrationen sind während der kontinuierlichen Behandlung bei jeder Person stabil.
Die Absorption von Tricor ist bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln erhöht.
Verteilung: Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (mehr als 99%).
Plasma-Halbwertszeit: Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fenofibric-Säure beträgt ungefähr 20 Stunden.
Stoffwechsel und Ausscheidung: Im Plasma, in dem der Hauptmetabolit Fenofibrinsäure ist, kann kein unveränderter Tricor nachgewiesen werden. Das Medikament wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Praktisch das gesamte Medikament wird innerhalb von 6 Tagen eliminiert. Tricor wird hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und seinem Glucuronidkonjugat ausgeschieden. Bei älteren Patienten wird die scheinbare Gesamtplasma-Clearance von Fenofibrinsäure nicht verändert.
Kinetische Studien nach Verabreichung einer Einzeldosis und kontinuierlicher Behandlung haben gezeigt, dass sich das Medikament nicht ansammelt. Fenofibrinsäure wird durch Hämodialyse nicht eliminiert.
Das Ausmaß und die Absorptionsrate von Fenofibric-Säure nach Verabreichung von 150 mg Tricor-Kapseln entsprechen unter fettarmen und fettreichen Fütterungsbedingungen 160 mg TriCor®-Tabletten.
Fenofibrat ist ein Pro-Arzneimittel der aktiven chemischen Einheit Fenofibric Säure. Fenofibrat wird durch Esterhydrolyse im Körper in Fenofibrinsäure umgewandelt, die der im Kreislauf messbare aktive Bestandteil ist. In einer Bioverfügbarkeitsstudie mit Tricor-Kapseln 200 mg betrug nach einmaliger Verabreichung die Plasmakonzentration (AUC) für die Ausgangsverbindung Fenofibrat ungefähr 40 μg / ml im Vergleich zu 204 μg / ml für den Metaboliten Fenofibrinsäure. In derselben Studie wurde eine Halbwertszeit von 0,91 Stunden für die Ausgangsverbindung gegenüber 16,76 Stunden für den Metaboliten beobachtet.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrat kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in wässrigen, zur Injektion geeigneten Medien praktisch unlöslich ist. Fenofibrat wird jedoch gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden traten ungefähr 60% einer Einzeldosis radioaktiv markiertes Fenofibrat im Urin auf, hauptsächlich als Fenofibrinsäure und ihr Glucuronatkonjugat, und 25% wurden in den Kot ausgeschieden. Spitzenplasmaspiegel von Fenofibrinsäure treten innerhalb von ungefähr 5 Stunden nach oraler Verabreichung auf.
Die Aufnahme von Fenofibrat ist bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln erhöht. Bei Tricor erhöht sich das Absorptionsgrad unter fettreichen und fettarmen Fütterungsbedingungen im Vergleich zu Fastenbedingungen um ungefähr 58% bzw. 25%.
In einer Bioverfügbarkeitsstudie mit Einzeldosis und Mehrfachdosis mit Tricor-Kapseln 200 mg war das Ausmaß der Absorption (AUC) von Fenofibric-Säure, dem Hauptmetaboliten von Fenofibrat, im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis-Verabreichung um 42% größer. Die Absorptionsrate (Cmax) von Fenofibrinsäure war nach Mehrfachdosis um 73% höher als nach Einzeldosis.
Das Ausmaß der Absorption von Tricor in Bezug auf den AUC-Wert von Fenofibric-Säure stieg weniger als proportional an, während die Absorptionsrate in Bezug auf den Cmax-Wert von Fenofibric-Säure proportional zur Dosis anstieg.
Verteilung
Bei Mehrfachdosierung von Fenofibrat wird nach 5 Tagen ein stabiler Zustand der Fenofibrinsäure erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure im Steady-State sind etwas mehr als doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis. Die Serumproteinbindung betrug bei normalen und hyperlipidämischen Probanden ungefähr 99%.
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung wird Fenofibrat durch Esterasen schnell zum aktiven Metaboliten Fenofibric Säure hydrolysiert; unverändertes Fenofibrat wird bei niedrigen Konzentrationen im Plasma im Vergleich zu Fenofibrinsäure über den größten Teil der Einzeldosis- und Mehrfachdosierungsperioden nachgewiesen.
Fenofibrinsäure wird hauptsächlich mit Glucuronsäure konjugiert und dann im Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge Fenofibrinsäure wird an der Carbonyleinheit zu einem Benzhydrol-Metaboliten reduziert, der wiederum mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden wird.
In vitro und in vivo Stoffwechseldaten zeigen, dass weder Fenofibrat noch Fenofibrinsäure einen oxidativen Metabolismus erfahren (z., Cytochrom P450) in erheblichem Maße.
Beseitigung
Nach der Absorption wird Fenofibrat hauptsächlich in Form von Metaboliten, hauptsächlich Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäureglucuronid, im Urin ausgeschieden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Fenofibrat traten ungefähr 60% der Dosis im Urin und 25% im Kot auf.
Fenofibrinsäure wird mit einer Halbwertszeit von ungefähr 20 Stunden eliminiert, wodurch einmal täglich eine Dosierung möglich wird.
Geriatrie
Bei älteren Freiwilligen im Alter von 77 bis 87 Jahren betrug die scheinbare orale Clearance von Fenofibric-Säure nach einer oralen Einzeldosis Fenofibrat 1,2 l / h, verglichen mit 1,1 l / h bei jungen Erwachsenen. Dies weist darauf hin, dass eine äquivalente Dosis von Tricor bei älteren Probanden mit normaler Nierenfunktion angewendet werden kann, ohne die Akkumulation des Arzneimittels oder der Metaboliten zu erhöhen.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Tricor wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Geschlecht
Bei Fenofibrat wurde kein pharmakokinetischer Unterschied zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Rennen
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde nicht untersucht, Fenofibrat wird jedoch nicht durch Enzyme metabolisiert, die für interethnische Variabilität bekannt sind.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Fenofibric-Säure wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR 60-89 ml / min / 1,73 m²) bis mittelschwerer (eGFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) Nierenfunktionsstörung hatten eine ähnliche Exposition, es wurde jedoch ein Anstieg der Halbwertszeit für Fenofibric-Säure beobachtet im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml / min / 1,73 m²) zeigten einen 2,7-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Fenofibrinsäure und eine erhöhte Anreicherung von Fenofibrinsäure während der chronischen Dosierung im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Tricor in einer Dosis von 50 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis erhöht werden. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollte die Anwendung von Tricor bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen
In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrat und Fenofibric-Säure keine Inhibitoren der Cytochrom P450 (CYP) -Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 sind. Sie sind schwache Inhibitoren von CYP2C8, CYP2C19 und CYP2A6 und milde bis mittelschwere Inhibitoren von CYP2C9 in therapeutischen Konzentrationen.
Tabelle 2 beschreibt die Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Fenofibric Säure. Tabelle 3 beschreibt die Auswirkungen von Fenofibrat auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel.
Tabelle 2: Auswirkungen von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Fenofibric Acid durch die Verabreichung von Fenofibrat
Co-Administrative Droge | Dosierungsschema für gemeinsam verabreichte Arzneimittel | Dosierungsschema von Fenofibrat | Veränderungen der Fenofibric Acid Exposition | |
AUC | Cmax | |||
Lipidsenkende Mittel | ||||
Atorvastatin | 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↓2% | ↓4% |
Pravastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | ↓ 1% | ↓2% |
Fluvastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 160 mg1als Einzeldosis | ↓2% | ↓ 10% |
Antidiabetika | ||||
Glimepirid | 1 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 145 mg1einmal täglich für 10 Tage | ↑ 1% | ↓ 1% |
Metformin | 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | ↓ 9% | 16% |
Rosiglitazon | 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | ↑ 10% | ↑ 3% |
1 TriCor (Fenofibrat) orale Tablette 2 TriCor (Fenofibrat) orale mikronisierte Kapsel |
Tabelle 3. Auswirkungen von Fenofibrat auf die systemische Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Dosierungsschema von Fenofibrat | Dosierungsschema für gemeinsam verabreichte Arzneimittel | Änderung der gleichzeitigen Exposition gegenüber Arzneimitteln | |
Analyt | AUC Cmax | ||
Lipidsenkende Mittel | |||
Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin, 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin | ↓ 17% 0% |
Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | Pravastatin, 40 mg als Einzeldosis | Pravastatin | ↑ 13% ↑ 13% |
3α-Hydroxyliso-Pravastatin | ↑ 26% ↑ 29% | ||
Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | Fluvastatin, 40 mg als Einzeldosis | (+) - 3R, 5S-Fluvastatin | ↑ 15% ↑ 16% |
Antidiabetika | |||
Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Glimepirid, 1 mg als Einzeldosis | Glimepirid | ↑ 35% ↑ 18% |
Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | Metformin, 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Metformin | ↑ 3% ↑ 6% |
Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | Rosiglitazon, 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Rosiglitazon | ↑ 6% ↓ 1% |
1 TriCor (Fenofibrat) orale Tablette 2 TriCor (Fenofibrat) orale mikronisierte Kapsel |
Studien zur chronischen Toxizität haben keine relevanten Informationen über die spezifische Toxizität von Tricor geliefert.
Studien zur Mutagenität von Tricor waren negativ.
Bei Ratten und Mäusen wurden Lebertumoren in hohen Dosierungen gefunden, die auf die Peroxisomproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nagetiere und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Dies ist für die therapeutische Anwendung beim Menschen nicht relevant.
Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogene Wirkung. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosen im Bereich der maternalen Toxizität beobachtet.
Bei hohen Dosen wurden eine Verlängerung der Tragzeit und Schwierigkeiten während der Entbindung beobachtet. Es wurden keine Anzeichen für eine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit festgestellt.
Nicht zutreffend
Keine besonderen Anforderungen.